華法林的相互作用

1、華法林的藥物相互作用創(chuàng)作：歐陽學時間：2021.03. 03華法林為香豆素類口服抗凝藥，是使用廣泛的一種抗 凝劑，主要用于血栓栓塞性疾病，多種外科、介入手術后 也須常規(guī)服用，還可以用于房顫病人的治療。本品迅速完 全從胃腸道吸收. 分布容積較小，與血漿蛋白大量結合， 通過抑制維生素 K 依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作 用。首次給藥后約7296小時達最大效應，平均生物半衰 期為 35小時，一周后達血漿穩(wěn)態(tài)，由肝代謝。許多因素 可影響病人對華法林的反應，如年齡、飲食，現(xiàn)有疾病和 合用藥物。這些相互作用可致抗凝作用減弱或致嚴童出 血，應避免與有相互作用的藥物合用，在必須合用時，應 在用藥開始、調整劑

2、量和治療結束時對病人進行監(jiān)測，以 保證安全應用。華法林與其他藥物. 食物相互作用的主耍機制1、華法林主要經(jīng)肝臟細胞色素 P450 (CYP)酶系代謝， 能抑制 CYP 活性的藥物均可使華法林的代謝減慢，半衰 期延長，抗凝作用增強；反之亦然。華法林含 2 種異構 體，S型經(jīng)肝臟CYP2C9酶代謝，R型由CYP3A4等酶代 謝。2、華法林與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合率高達 98%99%, 但只有游離華法林能發(fā)揮抗凝作用，因此， 與血漿蛋白結合率高的藥物和食物可競爭性抑制華法林與 血漿蛋白結合，使游離華法林濃度增加，抗凝作用増強。二. 與華法林合用能增強抗獗作用的藥物涼：1、與血漿蛋白的親和力比本

3、品強，競爭結果使游離的華 法林增多，如阿司匹林、保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、 氯貝 丁酯、磺胺類藥、丙磺舒等；2、抑制肝微粒體酶，使本品代謝降低而増效，如氯霉 素、別嗥醇、甲硝哩、西咪替丁、單胺氧化酶抑制藥等；3、減少維生素 K 的吸收和影響凝血酶原合成的藥物，如 各種廣譜抗生素、考來烯胺（消膽胺）等；4、能促使本品與受體結合的藥物，如奎尼丁、甲狀腺 素、同化激素、苯乙雙脈；5、干擾血小板功能，促使抗凝作用更明顯的藥物，如大 劑量阿司匹林、水楊酸類、前列腺素合成豳抑制劑、氯丙 嗪、苯海拉明等；6、“匕夕卜還有口月艮降糖藥、丙硫氧嗨吹、二氮嗪、丙口比 胺、磺口比酮、'腎上腺皮質激素、苯妥

4、英鈉、鏈激酶、尿激 酶等。需要說明的是，華法林應盡量避免與上述藥物合用， 以防抗凝作用增強而引起出血，如必須合用，應密切監(jiān)測 本品的血藥濃度，并調整劑量。三. 與華法林合用 能減関抗條作用 的藥物有：1、抑制其吸收的藥物，如制酸藥、止瀉藥；2、肝藥酶誘導劑，如卡馬西平、巴比妥類、灰黃霉素、 利福平等；3、能促進凝血因子合成的藥物，如維生素 K 族、口服避 孕藥、雌激素等。以上藥物與華法林合用時，應適當增加本品的劑量。四. 華法林與常見藥物的相互作用分述如下：()制酸藥：1、H2拮抗劑西味替丁可增加血清華法林水平致出血，雖 然并不是所有病人都會發(fā)生，但一旦發(fā)生、影響較大。該 藥可抑制代謝華法林的

5、肝藥酶。2、雷尼替丁，尼扎替丁和法莫替丁一般不與華法林發(fā)生 相互作用，但也有報道可增加抗凝作用、因此在起始治療 時應進行監(jiān)測。法莫替丁不與肝臟細胞色素P450酶作 用，故不影響華法林的代謝。3、質子泵抑劑奧奧美拉哇通過作用于CYP450酶系而延 緩華法林的清除，雖有必要進行監(jiān)測但臨床意義不大。蘭 索拉哩對 CYP450酶系有輕微的誘導作用，因此，合用時 應小心O4、碳酸氫鈉片、硫糖鋁與華法林合用，后者使吸收減少。 硫糖鋁偶可致華法林作用減少， 雖可合用但應監(jiān)測抗凝作 用，推薦間隔 2小時分開使用、因硫糖鋁可能吸附胃腸道 中的華法林而減少其吸收，（二）抗抑郁藥：選擇性5-HT瑩攝取抑制劑（SSR

6、I）與華法林的相互 作用程度不同。1、氟西汀則對華法林影響極少，但也有相互作用的報 道。2、川白羅西汀與華法林間有藥效學的相互作用，可增加出 血傾向但不影響INR值。3、有報道舍曲林可增加華法林的作用，可致血小板減 少、異常出血或紫瘢。應密切監(jiān)測凝血酶原時間。（三）降糖藥：苯乙雙脈片、二甲雙朧片可加強抗凝藥（如華法林 等）的抗凝血作用，可致出血傾向。（四）抗菌藥物除利福平外，多數(shù)抗菌素可增加華法林的抗凝作作 用，如氯霉素、大環(huán)內酯類藥物，甲硝哩、磺胺類藥物、 部分唾諾酮類藥物、部分頭刁包菌素類藥物，四環(huán)素類藥物 和復方磺胺甲噁哇、前 4種藥物可能降低代謝華法林的肝 藥酶而影響華法林的活性，致抗

7、凝作用増加。其余可能的 機制不明。1、青霉素類：阿莫西林/克拉維酸鉀、氨節(jié)西林/舒巴坦鈉、節(jié)星青霉素 可加強華法林的作用。2、大環(huán)內酯類：(1) 長期月艮用華法林的，鬼者應用紅毒素片時可導致凝血 酶原時間延長，從而增加出血的危險性，老年病人尤應注 意。兩者必須同時使用時，華法林的劑量宜適當調整，并 嚴密觀察凝血酶原時間。(2) 臨床上阿奇霉素與華法林合用可增強后者的抗凝作 用。(3) 克拉霉素片會增強華法林的作用。羅紅霉素對華法 林的代謝基本沒有影響。3、唾諾酮類藥物唾諾酮類藥物可提高抗凝藥華法林或其衍生物的作 用。這些藥物合用，應嚴密監(jiān)測凝血酶原時間或其它凝血 試驗。(1) 曾有報道患者同時

8、服用抗凝劑和包括莫西沙星在內 的抗生素抗凝活性升高。其危險因素包括感染(及其炎癥 過程)，年齡和患者的一般情況。盡管莫西沙星和華法林 的相互作用在臨床試驗中未經(jīng)證實，但應監(jiān)測INR, 如有 必要應調整口服抗凝劑的劑量。(2) 培氟沙星注射液、依諾沙星、諾氟沙星與抗凝藥華法林同用時可増強后者的抗凝作用，合用時應嚴密監(jiān)測患 者的凝血酶原時間，并調整劑量。左氧氟沙星影響較小。4、硝基味哩類藥物(1) 甲硝哩片能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝， 加強它們的作用，弓I起凝血酶原時間延長。(2) 替硝哩能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝，加強 他們的作用,引起凝血酶原時間延長。(3) 奧硝哩能抑制抗凝藥

9、華法林的代謝，使其半衰期延 長，增強抗凝藥的藥效，當與華法林同用時，應注意觀察 凝血豳原時間并調整給藥劑量。5、抗真菌藥：全身T吏用的抗真菌藥物如氟康。坐、伊曲康哩、酮康哇 和咪康哇可增加華法林的抗凝作用，部分因影響肝藥酶而 弓I起。(1) 在一項藥物相互作用的研究中，氟康哩可使服用華法 林的健康男性志愿者的凝血酶原時間延長(12%) o上市 后的臨床報道稱，同其他哇類抗真菌藥相仿,接受氟康哩治 療并同服華法林治療的患者隨著凝血酶原時間延長可發(fā)生 出血性不良事件(皮下淤血、貝妞、胃腸道出血、血尿和 黑便)。應嚴密監(jiān)查同時接受香豆素類抗凝血藥£臺療，鬼者 的凝血酶原日寸間。(2) 口服

10、華法林的患者應慎用硝酸咪康些，并監(jiān)測抗凝 效應。服用華法林的患者同時使用含咪康哩的陰道制劑， 可育邑會出現(xiàn)出血（齒齦、-M）和血腫。（3）伏立康。坐（毎日2次，每次300 mg）與華法林（單 劑30 mg）合用，凝血酶原時間最多可延長93%O因此當 二者合用時，建議嚴密監(jiān)測凝血酶原時間。（4）已報道伊曲康哩與華法林有相互作用。因此華法林 與伊曲康哩同服時，應減少劑量。（5）酮康哩膠囊與華法林同時應用可增強其作用，導致 凝血酶原時間延長，對患者應嚴密觀察，監(jiān)測凝血酶原時 間，調整抗凝藥的劑量。6、利福平利福平為肝酶誘導劑，可T吏華法林濃度減半。在合用 后一周內即可見抗凝作用的減弱，且作用在停用后

11、可持續(xù) 三周。（五）降脂藥：1、華法林與貝特類藥物合用時.劑量應減少1/31/2。因 貝特類藥物對纖維蛋白原和血小板聚集的影響可致抗凝作 用增強。2、吉非羅齊膠囊可明顯增強 口服抗凝藥的作用，與其同 用時應注怠降低口月艮抗凝藥的劑量，經(jīng)常監(jiān)測凝血酶原時 間以調整抗凝藥劑量。其作用機理尚不確定，可能是因為 本品能將華法林等從其蛋白結合位點上替換出來，從而使 其作用加強。2、HMG-CoA 還原酶抑制劑辛伐他汀可輕度增加香豆素抗 凝劑的INR值。3、氟伐他汀可作用于部分代謝華法林的酶如CYP2C酶。 與香豆素類合用時有藥物弓I起出血的報道或可見凝血酶原 時問增加。4、阿托伐他汀鈣與華法林合用，凝血

12、酶原時間在最初幾 天內輕度下降，15天后恢復正常。即便如此，服用華法林 的 患者加 服本品 時應嚴密監(jiān)測。5、考來烯胺合用華法林可降低其抗凝作用，因前者與胃 腸道中膽汁酸的結合而減少了華法林的吸收。因此，宜在 考來烯胺服用4一6小時后再使用華法林。（六）解熱鎮(zhèn)痛藥：解熱鎮(zhèn)痛藥包括卩可司匹林、保泰松、經(jīng)基保太松等，最好不與華法林合用。阿司匹林等水楊酸制劑一方面可宣 換與血漿蛋白結合的華法林，另一方面可抑制肝微粒酶活 性，T吏華法林在肝內代謝下降。這兩種機制均可T吏華法林 血藥濃度增高，半衰期延長，從而增強抗凝作用，導致出 血傾向或出血加童。而保泰松等抗炎藥對胃粘膜損害副作 用大，易誘發(fā)胃粘膜潰瘍

13、 出血，若華法林與其合用，無疑 會“雪上加霜"而加童潰瘍出血，甚至是大出血。1、無論高或低劑量阿司匹林都可對血h板環(huán)氧合酶嚴生 不可逆的抑制作用，由此可減少血小板聚集，導致出血時 間延長。2、洛索洛芬鈉與香豆素類抗凝血藥（華法林）合用時， 會增強該類藥的抗凝血作用，應密切觀察，必要時應減 量。因本品抑制前列腺素的生物合成作用，從而抑制血小 板聚集，降低血液凝固力，對該藥的抗凝血起相加作用。3、超過 2周給予較大劑量（大于一日2克）對乙酰氨基 酚，可丁吏華法林對部分病人的凝血酶降低作用增強，但本 品用于止痛時，因對胃腸道和血小板的作用較少，與卩寸司 匹林相比與華法林合用更為適宜。（七）

14、抗腫瘤藥：1、吉非替尼，雖然迄今尚未進行正規(guī)的藥物相互作用研 究，在一些服用華法林的患者中報告了 INR增高和/或出 血事件。服用華法林的患者應定期監(jiān)測其凝血酶原時間或 INR的改變。2、他莫昔芬可顯著增加華法林對部分病人的作用，因此 應降低華法林的劑量。機制可能為他莫昔芬可抑制華法林 代謝，其它可增加華法林作用的拮抗劑還有達那哩和氟他 胺，可能還包括比卡魯胺和托瑞米芬。（八）抗心律失常藥：、莫雷西嗪與華法林共用時可改變后者對凝血酶原時間 的作用。在華法林穩(wěn)定抗凝的病人開始用本品或停用本品 時應進行監(jiān)測。2、胺碘酮通過抑制細胞色素 P450 2C9而升高華法林的濃 度。胺碘酮和華法林的聯(lián)合丁吏

15、用可育2加劇口服抗凝藥物的 作用而增加出血的風險。在f吏用胺碘酮治療期間以及停止 使用胺碘酮治療后更加規(guī)律電監(jiān)測凝血酶原水平并調整口 服抗凝藥物的劑量是必要的。3、心得安（普蔡洛爾）可升高華法林等的血藥濃度。4、普羅帕酮可增加華法林的抗凝作用。5、奎尼丁本身具有減少凝血酶的作用，可抑制凝血因子 的合成。（九）抗雌激素藥物已知抗雌激素藥物托瑞米芬與華法林類抗凝藥合用后 可導致出血時間過度延長，因此本品應避免與上述藥物合 用o（十）抗癲癇藥：1、卡馬西平可顯著減少華法林的濃度，這是因為卡馬西 平使華法林在肝 中的代謝增強所致。2、丙戊酸鈉片與抗凝藥如華法林或肝素等、以及溶血栓 藥合用，出血的危險增

16、加。3、與巴比妥類藥物合用后，應使華法林劑量增加 80% 60%,因巴比妥類藥物為肝藥酶誘導劑，可増加口服抗凝 劑的代謝，而使后者活性減少。若巴比妥類藥物先于抗凝 劑停用，應調低后者劑量。但應注意，巴比妥類藥物在停 用后，作用仍可持續(xù)幾周。(-一)可與華法林發(fā)生相互作用的中藥中草藥成分復雜，藥物之間發(fā)生相互作用的概率更高， 一旦發(fā)生不良相互作用將大大增加患者出血或血栓栓塞的 危險。1、增強華法林抗凝作用(1) 丹參可通過抑制血小板聚集，增加凝血酶因子II和 纖維蛋白 溶解的活性，并可降低華法林的清除，使華法林 的抗凝作用增強。(2) 當歸中含有香豆素類衍生物，與華法林具有協(xié)同作 用，矣邑延長凝

17、血酶原時間，增加抗凝作用。(3) 銀杏制劑可抑制血小板激活因子，使血小板聚集減 少，與華法林合用能增加出血的危險性。(4) 黃連、黃柏等的有效成分為小篥堿，體外研究表明 小藥堿能競爭結合血漿蛋白，使游離的華法林增加，抗凝 作用増強。(5) 此外，大蒜和番木瓜蛋白酶，也可增強華法林的抗 凝作用。2、減弱華法林抗凝作用(1) 人參和西洋參的主要活性成分都是多種人參粵式， 可以誘導CYP酶系使華法林代謝增加，并使其血濃度和 國際標準化比值(INR)顯著下降，合用時應加大華法林 劑量。(2)圣約翰草用于緩解輕中度抑郁，其主要有效成分是 金絲桃素和貫葉金絲桃素，可增加CYP3A4或CYP2C9的 活性，使華法林的代謝清除增加。(十二)其他：1、異維 A 酸與華法林同時使用，可增強華法林的