抗腫瘤靶向治療研究概況

1、抗腫瘤靶向治療研究概況腫瘤具有發(fā)病率高、隱蔽性強及致死率高等特點，隨著全球人口不斷增長與老齡化的加 劇，癌癥已經(jīng)成為人類健康的第一殺手。腫瘤作為人類健康第一殺手，抗腫瘤藥物市場自然也是全球第一大藥物市場，據(jù)IM繳據(jù)顯示，2014年全球用于治療腫瘤的藥物開銷為1000億美元，遠遠高于其他疾病的用藥開銷，預(yù)計2020年將增長至1500億美元。2010-2014年，全球抗腫瘤藥物市場復(fù)合增長率為6.5%,其中以中國為首的新興市場復(fù)合增長率高達15.5%,美國依然是抗腫瘤藥物最大市場，占整個市場近40始額。2010-2014年中國抗腫瘤藥物市場高速增長，由430億元增長至850億元，復(fù)合增長率為14.

2、6%。2010年-2015年（截至2015年9月）FDA比準上市的抗腫瘤新藥總數(shù)為 73個，抗腫瘤新藥 的適應(yīng)癥主要集中在白血病、非小細胞肺癌和乳腺癌（見表1和表2）。圖1 2010-2015年（至2015年9月）FD順批上市抗腫瘤新藥圖2 2010-2015年（至2015年9月）FDA獲批上市抗腫瘤新藥適應(yīng)癥FDA比準上市的抗腫瘤新藥中以靶向治療藥物為主，但自 逐漸下降趨勢。2012年開始上市批準數(shù)量已呈圖3 2010-2015年（截至2015年9月）不同種類抗腫瘤藥物批準上市情況對比靶向治療1990年代開始研究，1997年首個經(jīng)美國FDA比準上市的腫瘤分子靶向藥物一利 妥昔單抗進入臨床，

3、使BCR-AB突變慢性白血病患者 存活率從30%-躍到了 89%這類藥物 的關(guān)鍵在于治療指數(shù)高，副作用小，臨床可以使用較高的藥物劑量控制腫瘤生長，從而達到更好的抗腫瘤效果。分子靶向藥物的出現(xiàn)為腫瘤個體化治療提供新思路，稱之為癌癥藥物的第二次革命。靶向治療是以過度表達的腫瘤細胞分子為靶點，從而抑制腫瘤細胞的過度增殖、浸潤和遠處轉(zhuǎn)移，對正常細胞損傷小而具有良好的特異性。當前腫瘤分子靶向藥物家族不斷發(fā)展壯大。按作用靶點，可將分子靶向藥物分為細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、抗血管生成劑、凋亡激動劑和細胞周期抑制劑等。按照藥物分子大小，可分為大分子和小分子化合物。依據(jù)作用靶點的多少，又可分為單靶點和多靶點藥物。（抗

4、腫瘤靶向藥物信息見表1）分子靶向藥物是針對影響腫瘤細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞周期的調(diào)控、細胞凋亡的誘導(dǎo)、一個核甘酸的片段，或者血管生成以及細胞與胞外基質(zhì)的相互作用的某一個蛋白質(zhì)的分子,一個基因產(chǎn)物而設(shè)計的。 這些物質(zhì)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展明確相關(guān)，在正常組織不表達或低表達。對腫瘤細胞有高度特異性，對正常組織無損傷或損傷較輕。已上市的分子靶向藥物主要針對腫瘤細胞表面的靶點（抗原或抗體），如細胞膜分化相關(guān)抗原（CD20 CD33 CD52 CD11殍），細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如表皮生長因子及其受體和血 管內(nèi)皮生長因子及其受體上的酪氨酸激酶，法尼基轉(zhuǎn)移酶以及基質(zhì)金屬蛋白酶等。（部分靶 向藥物的作用機制見表2） 1

5、.抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用一作用過程IgG抗體與靶細胞表面的抗原決定簇特異性地結(jié)合；IgG Fc段結(jié)之后自然殺傷細胞（NK細胞）借助其表面相應(yīng)的受體與結(jié)合于靶細胞上的 合； 活化的NK細胞釋放穿孔素、顆粒酶等細胞毒物質(zhì)殺傷靶細胞；靶細胞發(fā)生細胞凋亡，抗體被肝處理。法住的hKia處A皿3nM直莊抗苫淡定在已 異整書專N位也依身MFl R 四結(jié),于靶濯史上的年GFcW埴合.1 hK知腫演七力N&仙電"加F 兀耳，林母陌笥中四 寄h慶票寄北好器表1抗腫瘤靶向藥物信息分類藥物名稱1作用靶點治療領(lǐng)域備注原研公司大分子藥物單克隆抗體利妥昔單抗B淋巴細胞表面CD2帆原B細胞非霍奇金淋巴

6、瘤人-鼠嵌合型IgG1羅氏曲妥珠單抗表皮生長因子受體-2轉(zhuǎn)移性乳腺癌人源化IgG1羅氏吉妥珠單抗淋巴CD3筑原急性髓樣白血病人源化IgG4 （已退市）輝瑞阿倫珠單抗淋巴CD52抗原慢性B-細胞淋巴白血病人源化IgG4拜爾替伊莫單抗（腫 瘤單抗偶聯(lián)物）B淋巴細胞表面CD2帆原非霍奇金氏淋巴瘤鼠嵌合性IgG1,做為放射性 111錮和90鉆的載體（利妥 昔的替代）Biogen Idec泊特佐米單抗蛋白酶、B淋巴細胞表面CD2帆 原多發(fā)性骨髓瘤N/A拜爾托西莫單抗（腫 瘤單抗偶聯(lián)物）B淋巴細胞表面CD2帆原陽性濾泡非霍奇金氏淋巴瘤鼠嵌合性Ig2a，做為131碘的載體葛蘭素史克西妥昔單抗表皮生長因子受體

7、晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌人-鼠嵌合性IgG1百時美施貴寶貝伐珠單抗血管內(nèi)皮生長因子直、結(jié)腸癌或胰腺癌人源化IgG1羅氏帕尼單抗表皮生長因子受體結(jié)腸癌人源化IgG2安進伊匹單抗阻斷CTLA-4活性黑色素瘤N/A百時美施貴寶尼妥珠單抗表皮生長因子受體鼻咽癌人源化IgG1百泰生物奧法木單抗B淋巴細胞抗原CD2咖制劑B細胞淋巴瘤；慢性淋巴細胞 性白血病；彌漫性大B細胞淋 巴瘤；濾泡性淋巴瘤；套細胞 淋巴瘤；邊緣區(qū)B細胞淋巴 瘤；多發(fā)性硬化癥；視神經(jīng)脊 髓炎；非霍奇金淋巴瘤；天皰 瘡；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Genmab A/S小分子化合物細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制 劑伊馬替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制 劑慢性脊髓性白血病諾華吉非替

8、尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制 劑非小細胞肺癌阿斯利康埃羅替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制 劑非小細胞肺癌羅氏埃克替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制 劑非小細胞肺癌浙江貝達阿法替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制 劑適用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線?療及 HER2陽性的晚期乳腺癌患者Boehringer Ingelheim Corp（勃林格殷格翰公司）克跳替尼ALK抑制劑ALK陽性非小細胞肺癌輝瑞色瑞替尼ALK抑制劑ALK陽性非小細胞肺癌諾華VemurafenibRaf、MEK激酶抑制劑黑色素瘤羅氏DabrafenibRaf、MEK激酶抑制劑黑色素瘤諾華TrametinibRaf、MEK激酶抑制劑

9、黑色素瘤諾華依維莫司mTOR卬制劑神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？腎癌？a腺 癌等諾華坦羅莫司mTORffi制劑神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？腎癌？a腺 癌等惠氏VismodegibHedgehog信號通路抑制劑局部進展或轉(zhuǎn)移性基底細胞 癌基因泰克血管生成小分子藥 物血管抑素血管生成抑制劑骨髓增生異常綜合征卡西沙利度胺血管生成抑制劑骨髓增生異常綜合征Celgene來那度胺血管生成抑制劑骨髓增生異常綜合征Celgene多靶點藥物索拉非尼酪氨酸激酶和VEGF勺雙重抑制 劑晚期腎癌，原發(fā)性肝癌 確期 轉(zhuǎn)移性的分化型甲狀腺癌拜耳舒尼替尼VEGFR1-3干細胞因子受體Kit ?Fms樣酪氨酸激酶Flt3 ?CSF-1R以及膠質(zhì)細胞源

10、性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體RET晚期腎癌和伊馬替尼耐藥的 胃腸間質(zhì)腫瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療輝瑞尼洛替尼多靶點酪氨酸激酶抑制劑慢性脊髓性白血病針對格列衛(wèi)的耐藥性諾華達沙替尼多靶點酪氨酸激酶抑制劑慢性脊髓性白血病針對格列衛(wèi)的耐藥性百時美施貴寶帕哇帕尼多靶點酪氨酸激酶抑制劑晚期腎細胞癌葛蘭素史克阿西替尼多靶點酪氨酸激酶抑制劑晚期腎細胞癌輝瑞凡德他尼選擇性的 VEGFREGF服 RET激酶抑制劑成人無法手術(shù)切除的局部進 展或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌阿斯利康卡博替尼血管內(nèi)皮素生長因子 2VEGF2和MET轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌美國 Exelixis瑞戈非尼多激酶抑制劑轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌旭展期胃腸 間質(zhì)腫瘤拜耳拉帕替尼E

11、GFR/HER2勺雙靶點酪氨酸激酶抑制劑中晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，特別是 HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳 腺癌葛蘭素史克其他Bortezomib（硼替佐米）蛋白酶體抑制劑？組蛋白脫乙酰 酶抑制劑多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤等LeukoSite IncCarfilzomib蛋白酶體抑制劑？組蛋白脫乙酰 酶抑制劑多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤等耶魯大學(xué)表2部分靶向藥物的作用機制分類靶點代表藥物作用機制作用于細胞膜分化相關(guān)抗原的抗腫瘤單克隆抗體B#巴細胞抗原CD20利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗補體依賴性細胞毒性(CDC)在抗體依賴的細胞毒作用中，抗體的 Fc片段與效益細 胞(巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞)

12、上的受體結(jié)合，激活T細胞的細胞毒作 用?？贵w依賴性細胞毒性(ADCC)抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用是指表達IgGFc受體的NKffl胞、巨噬細胞和中性粒細胞等，通過與已結(jié)合在病毒感染細胞和腫瘤細胞等靶細胞表面的IgG抗體的FcS結(jié)合，而殺傷這些靶細胞的作用。E淋巴細胞抗原CD52阿來珠單抗作用于表皮生長因子 受體血管內(nèi)皮生長因 子的抗腫瘤單克隆抗 體EGFR西妥昔單抗兩者都與內(nèi)源性的配體競爭結(jié)合 EGFR的胞外區(qū)，抗原抗體結(jié)合后的復(fù)合物內(nèi)化，而并不活化內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，同時下調(diào)了細胞表面的受體。因此，EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被阻斷帕尼單抗HER2蛋白曲妥珠單抗靶向結(jié)合HER2蛋白的細胞外區(qū)

13、，通過減少PI3K、MAPK等信號通路的傳導(dǎo)，殺傷腫瘤細胞，誘導(dǎo)細胞凋亡VEGF貝伐珠單抗靶向結(jié)合VEGF阻斷VEGF與VEGFR1及VEGFR2勺結(jié)合，從而阻斷了血管生成的信號作用于細胞膜分化相關(guān)抗原的抗腫瘤單克隆抗體B#巴細胞抗原CD33吉妥珠單抗與CD33吉合后被細胞迅速內(nèi)化，在溶酶體的酸性 pH條件下釋放出活性藥物卡其霉素，使雙鏈DNA裂解，抑制腫瘤增殖酪氨酸激酶抑制劑C-KIT(CD117)伊馬替尼酪氨酸激酶能催化底物的磷酸化，在細胞內(nèi)傳遞信號，激發(fā)髓系細胞增殖，導(dǎo)致慢性髓性白血病(CML的發(fā)生；酪氨酸激酶的活性部位都有一個 ATP吉合口袋，而酪 氨酸激酶的活性即是通過催化 ATP專

14、移磷酸基團到底物的酪氨酸殘基上。即蛋白激酶 的磷酸化；伊馬替尼通過與 ATPS爭結(jié)合于BCR-AB融合蛋白，使之因無ATPW失去磷酸來源，無法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，達到切斷信號傳導(dǎo)的目的。表皮生長因子受體(EGFR酪氨酸基酶 阻斷劑吉非替尼、埃 羅替尼EGF嚓氨酸激酶抑制劑，可以通過與 EGFRATP吉合位點上的三磷酸腺昔競爭，阻斷 酪氨酸激酶活性，進而通過AKTMARK徑阻斷參與腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的 EGFR1號轉(zhuǎn)導(dǎo) 通路，并通過血管生成相關(guān)的信號途徑，抑制腫瘤新生血管生成。多靶點抑制劑Raf激酶、VEGFR血小板衍生生長因子0受體、Flt-3、C-KIT、RE侵體酪氨酸激酶索拉非尼一方面

15、通過上游抑制受體酪氨酸激酶 KIT和FLT3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK1徑中絲氨酸'涉、氨酸激酶，從而阻斷細胞信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤細胞增殖生長；另一方面通過上游抑制受體酪氨酸激酶 VEGFRPDGFR以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶，抑制新生血管的形成、切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達到遏制腫瘤生長的目的VEGFR-2 C-KIT、PDGFR-、FLT3舒尼替尼通過抑制VEGF PDGF FLT和KIT的功能，在抑制腫瘤細胞增殖的同時，有很強的抗血管生成作用。該藥一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌比傳統(tǒng)的干擾素治療能2倍延長病人的無進展生存時間HER-1 HER-2 EGFR拉帕替尼抗HER2 (ErbB2)和EGFR(ErbB1)的雙重酪氨酸激酶抑制劑。抗 ErbB2單抗與ErbB2受體胞外結(jié)合域進行特異結(jié)合，抑制 ErbB2同源二聚化，達到阻斷下游信號傳導(dǎo)的目的從全球抗腫瘤靶向治療藥物(包括在研、臨床及上市)的靶點來看，以B#巴細胞抗原CD201多，此外還包括腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、TNF-“受體、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)配體、Erbb2酪