通脈顆粒工藝方案

1、通脈顆粒工藝驗(yàn)證方案xxxx 藥業(yè)有限公司2016 年驗(yàn)證方案審批表項(xiàng)目名稱通脈顆粒工藝驗(yàn)證方案驗(yàn)證類別驗(yàn)證類型完成日期方案方案起草人起草日期起草部門驗(yàn)證組長驗(yàn)證參加人員驗(yàn)證范圍： 通脈顆粒工藝規(guī)程。驗(yàn)證范圍程度：確認(rèn)通脈顆粒工藝規(guī)程的重現(xiàn)性，證明按照通和 程 度脈顆粒提取、制劑工藝規(guī)程進(jìn)行操作，能夠生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)定用途的產(chǎn)品。會簽人員對驗(yàn)證方案的審查意見生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人日期（簽字）質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人日期（簽字）驗(yàn)證委員會主任日期（簽字）目錄一、概述二、驗(yàn)證目的三、驗(yàn)證小組成員職責(zé)四、工藝文件五、驗(yàn)證方法六、工藝驗(yàn)證七、產(chǎn)品的檢驗(yàn)八、偏差調(diào)查：九、再驗(yàn)證；十、結(jié)果評價(jià)與結(jié)論十一、驗(yàn)證委員會意

2、見十二、驗(yàn)證方案培訓(xùn)附件 1、批生產(chǎn)記錄附件 2、批檢驗(yàn)記錄一、概述隨著國家對通脈顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，為確保通脈顆粒能夠符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照驗(yàn)證管理文件規(guī)定對通脈顆粒生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行再驗(yàn)證。通過工藝驗(yàn)證證明通脈顆粒生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、具有重現(xiàn)性。按照該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品。本工藝驗(yàn)證是在廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗(yàn)證合格且在有效期的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。二、驗(yàn)證目的按通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程 、有關(guān) GMP 管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及驗(yàn)證文件要求，連續(xù)進(jìn)行三批生產(chǎn)，證實(shí)設(shè)計(jì)的工藝過程的實(shí)用性，設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝和設(shè)計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量能夠符

3、合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)本生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、操作規(guī)程合理、設(shè)備與生產(chǎn)能力相匹配、質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)合理，具有可靠性和重現(xiàn)性，保證生產(chǎn)處于受控狀態(tài)，確保能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。三、驗(yàn)證小組成員職責(zé)3.1 驗(yàn)證小組成員：成員姓名所在部門、職務(wù)組 長生產(chǎn)部長副組長質(zhì)量部長組員工藝員組員QC組員QA組 員設(shè)備部長組員主任組員操作工組 員物供部長3.2 生產(chǎn)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草、設(shè)計(jì)及實(shí)施.3.3 設(shè)備部：3.4 質(zhì)量部：3.5 車間四、工藝文件4.1 產(chǎn)品概述通用名：通脈顆粒漢語拼音：Tongmai Keli4.2 處方和依據(jù)品 名編碼基準(zhǔn)處方（ g ）處方（ kg ）丹 參Y-001350350葛 根Y-004350350

4、川 芎Y-003350350合 計(jì)/10501050本處方投料均為飲片，經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可投料。制劑處方： 7 萬袋 / 批名 稱編碼處方（ kg ）通脈清膏XXX280-310kg蔗 糖XXXX652-514kg制 成/7 萬袋4.2.2 處方依據(jù)：國家食品藥品監(jiān)督管理總局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS 3 -B-0824-91-2015）4.3 制劑工藝流程圖以上三味，加水煎煮二次，第一次 1.5 小時(shí)，第二次 1 小時(shí)合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為 1.08 （55 ），趁熱濾過，濾液濃縮至相對密度為 1.38 1.40 （55）的清膏，加入蔗糖粉適量，制成顆粒，低溫干燥制成 ,即得。規(guī)程 XX

5、XXXXXX4.4 工藝規(guī)程提取部分確認(rèn)所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求確認(rèn)丹參、川芎、葛根三味藥材加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間符合工藝要求。確認(rèn)煎煮液濃縮符合工藝要求。固體制劑工藝部分確認(rèn)所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求。確認(rèn)槽型混合機(jī)所混合物料色澤均勻，所制軟材適中。確認(rèn)搖擺顆粒機(jī)所制顆粒色澤一致，粒度均勻。確認(rèn)干燥所需溫度符合工藝要求，干燥時(shí)間符合規(guī)定。確認(rèn)振蕩篩 選粒粒度符合工藝要求確認(rèn)顆粒包裝機(jī)裝量，密封性符合工藝要求。確認(rèn)外包裝工序符合要求。5、驗(yàn)證要求：（提取工藝部分，固體制劑工藝部分）5.1. 取樣：本驗(yàn)證樣品的取樣在工序操作過程中進(jìn)行。5.2 每個(gè)部位的樣品必須單獨(dú)測試有關(guān)項(xiàng)目。5.3 主要參

6、數(shù)：4% 。五、驗(yàn)證方法以通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程XXXXXXXX為藍(lán)本，以符合GMP 車間為生產(chǎn)基本條件，嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)GMP 管理文件，按照各崗位 SOP 進(jìn)行操作，在正常生產(chǎn)狀態(tài)下連續(xù)生產(chǎn)三批通脈顆粒，提取批號為 、 、 ；制劑批號： 、 、 。按照相關(guān)的 GMP 管理文件取樣檢驗(yàn)。通過各工序的運(yùn)行驗(yàn)證產(chǎn)品的工藝是否合理、產(chǎn)品質(zhì)量是否可達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。六、工藝驗(yàn)證6.1 生產(chǎn)前準(zhǔn)備 :生產(chǎn)車間全面清場合格，有 清場合格證 ，并在有效期內(nèi)；環(huán)境監(jiān)測符合 D 級潔凈度要求， 生產(chǎn)前必須開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)； 生產(chǎn)人員經(jīng)崗位培訓(xùn)，考試合格后上崗。所有物料檢驗(yàn)合格，領(lǐng)用量準(zhǔn)確，并有領(lǐng)料人、復(fù)核人簽字。6

7、.2 提取部分：（一）將丹參、川芎、葛根投入到多功能提取罐。加水煎煮兩次，第一次加入藥材 10 倍量的飲用水，煎煮 1.5 小時(shí)，第二次加入藥材 8 倍量的飲用水，煎煮 1 小時(shí)。合并煎煮液，用 120 目篩網(wǎng)過濾，濾液存于儲液罐。（二）1.先用雙效濃縮器進(jìn)行濃縮。工藝技術(shù)參數(shù)；濃縮溫度：I 效溫度 70 80 ；效 溫度 60 70 ；真空度：I 效真空度 -0.04 -0.05MPa ；效 真空度 -0.06 -0.08MPa 。2.濃縮合并液濃縮至相對密度 1.08 左右（ 70 ）時(shí)停止加熱，趁熱用 120 目篩過濾，濾液打入真空濃縮器進(jìn)行再濃縮。主要工藝參數(shù)。溫度60 70 ；真空度

8、 -0.05 -0.06 MPa; 濃縮至相對密度 1.38 1.40 （55 熱測）時(shí)，打入收膏間。取樣時(shí)間：濃縮結(jié)束后。取樣量：取 xxml取樣用具：不銹鋼取樣器。檢查項(xiàng)目；相對密度用密度計(jì)測定，外觀用目測檢查。檢驗(yàn)結(jié)果：見附件項(xiàng)目批號工藝要求加水量10倍、8 倍蒸汽壓力0.20.02Mpa煎煮溫度98 -100 煎煮時(shí)間1.5h 、1h（表二）雙效濃縮項(xiàng)目批 號工藝要求蒸汽壓力0.2 0.05MPa真空度I效-0.04 -0.05MPa效-0.06 -0.08MPa濃 縮I效70 80 溫 度效60 70 浸膏相對密度1.08 1.10（60 ）（表三）真空減壓濃縮項(xiàng)目批 號工藝要求蒸汽

9、壓力0.20 0.05MPa真空度-0.055 0.005MPa濃縮溫度60 5浸膏相對密度1.38 1.40 （ 55 ）出膏量280kg-310kg出膏率約 28%川芎應(yīng)檢出川芎鑒別葛根應(yīng)檢出葛根丹參應(yīng)檢出丹參含量丹酚酸 B不低于 0.75%葛根素不低于 1.25%驗(yàn)證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA ：日期：6.3 固體制劑部分： 3cm ，放入推車， 50 60 熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥約 4 小時(shí)，每 2 小時(shí)翻盤一次，干燥至顆粒水分小于 4% 。取樣位置：在熱風(fēng)循環(huán)烘箱上中下不同位置取樣，共取3 個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢測。取樣時(shí)間：制粒干燥結(jié)束后。取樣量：每個(gè)取樣點(diǎn)各取xxg取樣用具：不銹鋼取樣器。檢查項(xiàng)目

10、：1、目測檢查2、水分檢查檢驗(yàn)結(jié)果：見附件項(xiàng) 目 批工藝要求號14 目篩制 粒干燥溫度5060 顆粒性狀大小均勻、色澤一致顆粒上中下上中下上中下4%水分驗(yàn)證結(jié)論：檢查人：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA ：日期：取樣時(shí)間：在選粒的開始（B）、中間 (M) 、結(jié)束 (E)各取樣一次，共取3 個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢測。取樣量：每個(gè)點(diǎn)各取 xxg檢查項(xiàng)目：粒度溶化性檢驗(yàn)結(jié)果：見附件6.3.2.2驗(yàn)證總結(jié)： 對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中選粒工序進(jìn)行驗(yàn)證，總結(jié)如下：批號工藝要求項(xiàng)目BMEBMEBME不能通過一號篩與粒度能通過四號篩的總和，不能超過 10%溶化性應(yīng)符合規(guī)定驗(yàn)證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA ：日期：二維混合機(jī)取樣位

11、置圖：取樣時(shí)間：總混完畢取樣用具：不銹鋼取樣器。取樣位置 :在設(shè)備內(nèi)前、中、后部分別取樣，各取三個(gè)點(diǎn)，編號分別為 1，2，3，4，5，6，7，8，9，分別檢測丹酚酸 B 和葛根素含量并進(jìn)行葛根、丹皮、川芎鑒別。取樣量：每個(gè)取樣點(diǎn)取 xxg二維混合機(jī)示意圖EYH-3000二維運(yùn)動混合機(jī)檢查項(xiàng)目：性狀、含量測定：檢驗(yàn)結(jié)果見附件通脈顆粒總混工序數(shù)據(jù)檢測表項(xiàng)目批號混合時(shí)間 / 轉(zhuǎn)速性狀物料平衡薄層鑒別含量葛根素測定丹酚酸 B工藝參數(shù)和可接受標(biāo)準(zhǔn)工藝要求30min/6.8rpm應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色的顆粒；氣微，味甜，微苦。99.5-99.9%應(yīng)檢出丹參、葛根、川芎取樣點(diǎn)123456789123

12、456789123456789含量 0.5%RSD 3.0含量 0.3%RSD 3.0工藝參數(shù)： 1.混合時(shí)間： 30 分鐘2.轉(zhuǎn)數(shù)： 6.8rpm可接受標(biāo)準(zhǔn)： 1.性狀：目視應(yīng)應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色的顆粒；氣微，味甜，微苦。2.物料平衡： 99.5-99.9%3.薄層鑒別：應(yīng)檢出葛根、丹參和川芎。4.含量：葛根素:0.5% ，丹酚酸B：0.3%RSD3.0%驗(yàn)證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA ：日期：顆粒分裝：操作過程：依據(jù)控制參數(shù)設(shè)定橫封、縱封溫度，預(yù)熱。達(dá)到設(shè)定參數(shù)后，開機(jī)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為 60-100 袋/min ，根據(jù)熱封情況，調(diào)整各工藝參數(shù)，使批號清晰，熱封平整，密封，裝量準(zhǔn)確，置

13、周轉(zhuǎn)筐，裝量差異在 4% ，每 15 分鐘稱量一次裝量。取樣時(shí)間：隨機(jī)取樣取樣量： xx 袋檢查項(xiàng)目：外觀、密封性檢查檢驗(yàn)結(jié)果：見附件驗(yàn)證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中顆粒分裝工序進(jìn)行考察，總結(jié)如下：項(xiàng)目批號工藝要求外觀應(yīng)裁切整齊、 美觀三期打印應(yīng)正確 清晰密 封 性應(yīng)密封嚴(yán)密裝量差異4%物料平衡99.0 99.9%驗(yàn)證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA ：日期：檢查項(xiàng)目：全檢檢驗(yàn)結(jié)果：見附件批號工藝要求項(xiàng)目成品率93%紙盒物料平衡100%紙盒耗率1%說明書物料平衡100%說明書耗率1%外觀* 應(yīng)符合規(guī)定* 說明書數(shù)量、折疊符合要求；批號、生產(chǎn)日期、有效期準(zhǔn)確、清晰、端正；紙箱裝量準(zhǔn)確、封口嚴(yán)實(shí)

14、牢固。驗(yàn)證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA ：日期：七、產(chǎn)品的檢驗(yàn)7.1 按產(chǎn)品的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。7.2 驗(yàn)證中生產(chǎn)通脈顆粒，按質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)進(jìn)行取樣，按檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行中間產(chǎn)品、待包裝品、成品檢驗(yàn)。檢驗(yàn)記錄見質(zhì)量部存檔原始記錄。檢驗(yàn)合格報(bào)告書見通脈顆粒批生產(chǎn)記錄。7.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)：中間產(chǎn)品、成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。八、偏差調(diào)查：對驗(yàn)證過程中發(fā)生的偏差結(jié)果進(jìn)行說明，內(nèi)容包括可接受標(biāo)準(zhǔn)的正當(dāng)性和對操作的影響 ,如果沒有偏差，則不用填寫。偏差描述：偏差處理并證明其可接受：對操作、功能和工藝的影響：評價(jià)者：日期：復(fù)核者：日期：九、再驗(yàn)證；如果存在下列情形之一時(shí)，需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。生產(chǎn)工藝做了重要修改，需再驗(yàn)證。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程發(fā)生重大變化，需再驗(yàn)證。生產(chǎn)設(shè)施、主要設(shè)備有重大變更，需再驗(yàn)證。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，需再驗(yàn)證。到達(dá)規(guī)定的再驗(yàn)證周期，需再驗(yàn)證。十、結(jié)果評價(jià)與結(jié)論驗(yàn)證小組對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗(yàn)證結(jié)論。對檢驗(yàn)結(jié)果的評審應(yīng)包括：1.驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？2. 驗(yàn)證實(shí)施過程中驗(yàn)證有無修改？修改原因、依據(jù)及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？3.驗(yàn)證