肝昏迷的診斷及治療

1、肝昏迷的診斷及治療 肝性腦病(hepatic encepHalopathy , HEE 過(guò)去稱肝性昏迷(hepatic comaj),是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能 失調(diào)的綜合病征。是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是最常見(jiàn)的死亡原因， 其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。門(mén)體分流性腦病(porto-systemic encepHabpathy , PSE 強(qiáng)調(diào)門(mén)靜脈高壓，門(mén)靜脈 與腔靜脈間有側(cè)枝循環(huán)存在，從而使大量門(mén)靜脈血繞過(guò)肝臟流入體循 環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)理。亞臨床或隱性肝性腦病(subclinicalorlatentHE )指無(wú)明顯臨床表現(xiàn)和生化異常， 僅能用精細(xì)

2、的智力試驗(yàn)和(或)電生理檢測(cè)才可作出診斷的肝性腦病。誘因：引起肝性腦病的誘因可歸納為三方面：增加氨等含氮物質(zhì)及其他毒物的來(lái)源，如進(jìn)過(guò)量的 蛋白質(zhì)、消化道大出血、氮質(zhì)血癥、口服俊鹽、尿素、 蛋氨酸等。便秘也是不利的因素，使有毒物質(zhì)排出減慢。低鉀堿中毒時(shí)，nh4+容易變成nh3,導(dǎo)致氨中毒，常由于大量利尿或放腹水引起。加重對(duì)肝細(xì)胞的損害，使肝功能進(jìn)一步減退。例如手術(shù)、麻醉、 鎮(zhèn)靜劑、某些抗瘠藥物、感染和缺氧等。在慢性肝病時(shí)，大約半 數(shù)病例可發(fā)現(xiàn)肝性腦病的誘因。肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。 急性肝性腦病常見(jiàn)于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰竭，誘

3、因不 明顯，患者在起病數(shù)周內(nèi)即進(jìn)入昏迷直至死亡，昏迷前可無(wú)前驅(qū) 癥狀。慢性肝性腦病多是門(mén)體分流性腦病，由于大量門(mén)體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見(jiàn)于肝硬化患者和（ 或）門(mén)腔分流手術(shù)后，以慢性反復(fù)發(fā)作性木值與昏迷為突出表現(xiàn)，常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見(jiàn)的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。 根據(jù)意識(shí)障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期。一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常，如欣快激動(dòng)或淡漠少言， 衣冠不整或隨地便溺。應(yīng)答準(zhǔn)確，但吐詞不清且較緩慢?？捎袚湟恚?擊） 樣震顫 （flappin

4、g tremor或 asterix- is）,亦稱肝震顫，即囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開(kāi)時(shí)，可見(jiàn) 到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)不規(guī)則地?fù)鋼?樣抖動(dòng)。囑患者手緊握醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動(dòng)。腦電圖 多數(shù)正常。此期歷時(shí)數(shù)日或數(shù)周，有時(shí)癥狀不明顯，易被忽視。1二期（昏迷前期）以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重。定向力和理解力均較差，對(duì)時(shí)、地、人的概念混亂，不能完成簡(jiǎn)單的計(jì)算和智力構(gòu)圖（如搭積術(shù)、用火柴桿擺五角星等），言語(yǔ)不清、書(shū)寫(xiě)障礙、舉止反常也很常見(jiàn)。多有睡眠時(shí)間倒錯(cuò)，晝睡夜醒，甚至有幻覺(jué)、恐懼、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者

5、有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣孚及 babinski征陽(yáng)性等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常?；颊呖沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。三期（昏睡期） 以昏睡和精神錯(cuò)亂為主，各種神經(jīng)體征持 續(xù)或加重，大部分時(shí)間患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時(shí)尚可 應(yīng)答問(wèn)話，但常有神志不清和幻覺(jué)。撲翼樣震顫仍可引出。肌張 力增強(qiáng)，四肢被動(dòng)運(yùn)動(dòng)常有抵抗力。錐體束征常呈陽(yáng)性，腦電圖 有異常波形。四期（昏迷期） 神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時(shí)，對(duì) 痛剌激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力仍亢進(jìn)；由于患者 不能合作，撲翼樣震顫無(wú)法引出。深昏迷時(shí)，各種反射消失。肌 張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、

6、踝陣字和換氣過(guò)度。 腦電圖明顯異常。各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重 疊，病情發(fā)展或經(jīng)治療好轉(zhuǎn)時(shí)，程度可進(jìn)級(jí)或退級(jí)。少數(shù)慢性肝 性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減 退、共濟(jì)失調(diào)、錐體束征陽(yáng)性或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時(shí)存在， 也有成為永久性的診斷肝性腦病的臨床表現(xiàn)主要診斷依據(jù)為： 嚴(yán)重肝?。ɑ颍V泛門(mén)體側(cè)支循環(huán)；精神紊亂、昏睡或昏迷; 肝性腦病的誘因；明顯肝功能損害或血氨增高。撲翼（擊） 樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價(jià)值。對(duì)肝硬化患者進(jìn)行 數(shù)字連接試驗(yàn)和心理智能測(cè)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病。鑒別診斷肝性腦病應(yīng)與精神病及可引起昏迷的其他疾病，如 腦血管意外、糖尿病、低血糖

7、、尿毒癥、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過(guò)量等相鑒別。進(jìn)一步追問(wèn)肝病病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、 腦電圖等將有助于診斷與鑒別診斷。一、一般治療去除肝性腦病發(fā)作的誘因是其一般治療的基本原則，亦是其 他藥物治療的基礎(chǔ)，包括以下措施。（一）調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)肝硬化患者常有負(fù)氮平衡，因此應(yīng)補(bǔ)充 足夠蛋白質(zhì)。但高蛋白飲食可誘發(fā)肝性腦病，因此對(duì)有肝性腦病 患者應(yīng)該限制蛋白質(zhì)攝入，并保證熱能供給。田IV期患 者應(yīng)禁止從胃腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可鼻飼或靜脈注射25%的葡萄糖溶液。III期患者日應(yīng)限制蛋白質(zhì)在2Og/d之內(nèi)，如病情好轉(zhuǎn)，每35天可增加10g蛋白質(zhì)，以逐漸增加患者對(duì)蛋白質(zhì)的耐受性。 待患者完全恢復(fù)后每天每千克體重可攝

8、入0.81.0蛋白質(zhì)，以維基本的氮平衡。由于植物蛋白質(zhì)（如豆制品）富含支鏈氨基酸和 非吸收纖維，后者可促進(jìn)腸蠕動(dòng)， 被細(xì)菌分解后還可降低結(jié)腸的pH值，可 以加速毒物排出和減少氨吸收。因此，肝性腦病患者應(yīng)首選 植物蛋白。乳制品營(yíng)養(yǎng)豐富，如病情穩(wěn)定可適量攝入。（二） 慎用鎮(zhèn) 靜藥巴比妥類、 苯二氮 卓類鎮(zhèn)靜 藥可激 活 GABA/BZ復(fù)合受體， 此外肝硬化患者由于肝功能減退，藥物藥物半衰期延長(zhǎng)，因此，使用這些藥物會(huì)誘發(fā)或加重肝性腦病。如患者出現(xiàn)躁狂時(shí) ，應(yīng)禁用這些藥物，試用異丙嗪、氯苯那敏（撲 爾敏）等抗組胺藥。（三）糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂肝硬化患者由于進(jìn)食量少，利尿過(guò)度，大量排放腹 等造成低鉀

9、性堿中毒，誘發(fā)或加重肝性腦病。因此利尿藥的劑量不宜過(guò)大，大量排放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸人足 量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂。肝性腦病患者 應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)血清電解質(zhì)、血?dú)夥治龅龋缬械脱浕驂A中毒應(yīng)及 時(shí)糾正。（四）止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要 誘因。因此，食管靜脈曲張破裂出血者應(yīng)采取各項(xiàng)緊急措施進(jìn)行 止血，并輸入血制品以補(bǔ)充血容量。清除腸道積血可采取以下措 施：口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇溶液或 25% 硫酸鎂，用生理鹽水或弱酸液（如醋酸）進(jìn)行灌腸，將乳果糖稀釋至33.3%進(jìn)行灌腸。（五）其他如患者有缺氧應(yīng)予吸氧，低血糖者可靜脈注射高滲葡萄糖，如有感染應(yīng)及時(shí)控制。二、藥物治療由于

10、氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此減少氨的吸收和加 強(qiáng)氨的排出是藥物治療的主要手段。（一） 減少腸道氨的生成和吸收1 .乳果糖（lactulose,伊半乳糖果糖）是一種合成的雙糖， 口服后在小腸不會(huì)被分解，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的 pH值。腸道酸化后對(duì)產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌生長(zhǎng)不利，但有利于不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌的生長(zhǎng)，使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少；此外，酸性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收，并促進(jìn)血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切，可用于各期肝性腦病及較輕微肝性腦病 的治療。具劑量為每日 30 6Og,分3次口服，調(diào)整至患者每天 排出2 3次軟便。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹

11、痛、惡心、嘔吐等， 此外，其口感甜膩，使少數(shù)患者不能接受。2 .乳梨醇(lactitol,伊半乳糖山梨醇)是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不 良反應(yīng)亦較少。中山醫(yī)院的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示， 口服乳梨醇后可顯著降低輕微肝性腦病患者的血氨，使心理智能測(cè)驗(yàn) 和體表感覺(jué)誘發(fā)電位的結(jié)果得到改善。其劑量為每日30 40g,分3次口服。3 .對(duì)于乳糖酶缺乏者亦可試用乳糖，由于有的人小腸內(nèi)缺 乏乳糖酶，口服乳糖后在小腸不被分解和吸收，進(jìn)入結(jié)腸后被細(xì) 菌分解而酸化腸道，并產(chǎn)生氣體，使腸蠕動(dòng)增加而促進(jìn)排便。其 劑量為每日100g

12、. 4. 口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝嚏、利福昔明(rifaxmin )等。新霉素的劑量為 2 8g/d,分4次口服?？诜?新霉素很少吸收。但長(zhǎng)期使用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過(guò)1個(gè)月。每日口服 0.8g甲硝噪的療效與新霉素相似，但其胃腸 道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同，每日劑量為 1.2g. 5. 口服某些不產(chǎn)尿素酶的 有益菌可抑制有害菌的生長(zhǎng)，減少氨的生成。嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭(zhēng)議，但近年來(lái)使用的糞腸球菌SF68的療效比較確切。SF68的服用方法為服用 4周后 停用2周，可反復(fù)使用，口服有 益菌

13、無(wú)毒副反應(yīng)。（二）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝4 .L-鳥(niǎo)氨酸-L-門(mén)冬氨酸（ornithine-aspartate , OA）是一種鳥(niǎo)氨酸和門(mén)冬氨酸的混合制劑，能促進(jìn)體內(nèi)的尿素循 環(huán)（鳥(niǎo)氨酸循環(huán)）而降低血氨。每日靜脈注射20g的?？山档脱保纳瓢Y狀，不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。5 .鳥(niǎo)氨酸-%-酮 戊二酸的降氨機(jī)制與 OA相同，但其療效 不如OA. 3.苯甲酸納可與氮源性物質(zhì)結(jié)合形成與馬尿酸從腎排 出而降低血氨，其用法為每日10g,分2次口服，不良反應(yīng)以消化不良癥狀為主。苯乙酸鈉可與谷氨酰胺結(jié)合形成苯乙酰谷氨酰 胺經(jīng)腎排泄。兩者目前臨床上已基本上不用。6 .谷氨酸與氨結(jié)合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸鉀

14、和谷氨酸鈉兩種， 可根據(jù)血鉀和血鈉調(diào)整兩者的使用比例。 谷氨酸鹽為堿性，使用前可先注射35g維生素C,堿血癥者不宜使用。使用方法為每日 34支，加入葡萄糖液中靜脈滴注。7 .精氨酸可促進(jìn)尿素循環(huán)而降低血氨，每日劑量為 1020g.該藥呈酸性，適用于堿中毒者。需指出，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為谷氨酸和精氨酸均無(wú)效，故不用于臨床。（三）GABA/BZ 復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼（flumazenil）,可以拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。對(duì)于 田IV期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快，往往在數(shù)分鐘之內(nèi)，但維持時(shí)間很短，通常在 4小時(shí)之內(nèi)。其用量為0.51mg靜脈注射；或1mg/h持續(xù)靜脈滴注。有關(guān)氟馬西尼

15、治療肝性腦病的療效，雖然尚有爭(zhēng)議，但對(duì)選擇性病例用后可明顯改PSE的級(jí)別及NCT積分。（四）減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸（ BCAA）制劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、緞安酸等BCAA為主的復(fù)合氨基酸。其機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性 BCAA為主的復(fù)合氨基酸。 其機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性抑制芳香族氨基酸進(jìn)入大腦，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，其療效尚有爭(zhēng)議，但對(duì)于不能耐受蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)不良者，補(bǔ)充BCAA有助于改善其氮平衡。（五）其他藥物1.肝性腦病患者大腦基底神經(jīng)節(jié)有鎰的沉積，驅(qū)鎰 藥是否有效尚需進(jìn)一步研究。2. L-肉堿可以加強(qiáng)能量代謝，而氨中毒假說(shuō)的重要機(jī)制是氨干擾能量代謝。L-肉堿的療效有待于證實(shí)。三、其他治療（一）減少門(mén)體

16、分流對(duì)于門(mén)體分流性難治性肝性腦病，可采取介入方法用鋼圈或塞有關(guān)的門(mén)靜脈系統(tǒng)減少分流。減少門(mén)體分 流對(duì)于門(mén)體分流性難治性肝性腦病，可采取介入方法用鋼圈或氣 囊栓塞有關(guān)的門(mén)靜脈系統(tǒng)減少分流。（二）人工肝用分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng) （molecular adsorbent recycling s ystem, MARS ）, 血液灌流、血液透析等方法可清除 血氨和其他毒性物質(zhì)，對(duì)于急、慢性肝性腦病均有一定療效。（三）肝細(xì)胞肝移植是治療各種終末期肝病的一種有效手段，嚴(yán)重和頑固性的肝性腦病的指征。（四）肝細(xì)胞移植是用人的肝細(xì)胞通過(guò)門(mén)靜脈或肝內(nèi)移植，也可作脾內(nèi)移植，移植的肝 細(xì)胞可存活，并具有合成功能，但也需

17、要大量肝細(xì)胞，故目前尚不能廣泛用于臨床。四、其他對(duì)癥治療1 .糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)每日人液總量以不超過(guò) 2500ml為宜。肝硬化腹水 患者的入液量應(yīng)加控制（一般約為尿 量加1000ml）,以免血液稀釋、血鈉過(guò)低而加重昏迷。及時(shí)糾正 缺鉀和堿中毒，缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜 脈滴注。2 .保護(hù)腦細(xì)胞功能 用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)細(xì)胞功能。3 .保護(hù)呼吸道通暢深昏迷者，應(yīng)作氣管切開(kāi)排痰給氧。4 .預(yù)防腦水腫靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫我國(guó)每年死于乙肝后肝硬化的患者近 100萬(wàn)，肝硬化患者中的10% 左右會(huì)最終發(fā)展為肝癌。近年，肝硬化患者逐漸

18、年輕化，并呈上升趨勢(shì)。肝硬化導(dǎo)致死亡往往是由并發(fā)癥起因的。并發(fā)癥有：第一、上消化道 大出血是最常見(jiàn)、最危重的并發(fā)癥，特別是食管靜脈曲張破裂出血， 常常使搶救不及時(shí)而導(dǎo)致死亡，約有半數(shù)晚期肝硬化患者死于這種并 發(fā)癥。第二、最易發(fā)生肺炎、膽道感染、敗血癥和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝 腎綜合征。第三、肝昏迷又稱為肝性腦病，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊 亂，出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)不清、昏迷 。第四、肝硬化時(shí)易并發(fā)肝癌，尤 以肝炎后肝硬化時(shí)多見(jiàn)。約 2/3的肝癌是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的。免疫介入療法是治療肝硬化的新方法， 是世界上最前沿、最熱門(mén)的 醫(yī)療技術(shù)之一，它的臨床應(yīng)用是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破。 其原理是抽取 患者健康的骨髓，提取分離多能前體細(xì)胞，在體外培養(yǎng)成肝細(xì)胞，并用介入的方式將肝細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈輸入到病肝內(nèi)，這些肝細(xì)胞在肝內(nèi)“落戶”。在肝臟微環(huán)境和細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑的作用下使其生長(zhǎng)為正常的肝臟細(xì)胞，而代替已經(jīng)衰老壞死的肝細(xì)胞， 重新發(fā)揮正常的肝細(xì)胞 功能，達(dá)到逆轉(zhuǎn)肝硬化、治療肝硬化的目的。1自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎SBP:是指在無(wú)臨近組織炎癥的情況下發(fā)生的 腹膜或腹水的細(xì)菌性感染。是肝硬化常見(jiàn)的一種并發(fā)證，發(fā)病率高。病原菌一般為來(lái)自于腸道的革蘭氏陰性菌， 臨床表現(xiàn)為發(fā)