離子通道藥理學(xué)20132

1、 K+ channel1ms/10msong-lastingransienteuronalukinje11255810251020高高,低低,高高, 高高, 慢快中中-慢各種可興各種可興奮細(xì)胞奮細(xì)胞 多種可興多種可興奮細(xì)胞奮細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞突觸突觸 小腦EC/SS偶聯(lián)偶聯(lián)AP 起搏起搏,偶聯(lián)偶聯(lián)細(xì)胞生長細(xì)胞生長 神經(jīng)介質(zhì)神經(jīng)介質(zhì)釋放釋放 神經(jīng)介質(zhì)神經(jīng)介質(zhì)釋放釋放 verapamil DHPs等等 mibefridil flunarizine-conotoxin （-CTX）FTX ICa-L ：心?。盒募C、血管平滑肌收縮、竇房結(jié)自律性、房室結(jié)傳導(dǎo)、血管平滑肌收縮、竇房結(jié)自律性、房室結(jié)

2、傳導(dǎo)ICa-T ：竇房結(jié)自律性、：竇房結(jié)自律性、AP 0相、血管平滑肌增殖、鈣釋鈣相、血管平滑肌增殖、鈣釋鈣 通通 道道 分分 型型亞亞 型型電流電流 激激 活活 機(jī)機(jī) 制制 電壓敏感電壓敏感 IK 去極化至去極化至-50mv以上以上 Ito 去極化去極化(-6540mv) 鈣敏感鈣敏感高電導(dǎo)型高電導(dǎo)型BKCaIBK(Ca) Ca2+i 0.110mol/L, 去極化去極化 中電導(dǎo)型中電導(dǎo)型IKCaIIK(Ca) 低電導(dǎo)型低電導(dǎo)型SKCaISK(Ca) Ca2+ i 50nmol/L 內(nèi)向整流內(nèi)向整流受體偶聯(lián)受體偶聯(lián) IK1 超極化內(nèi)向，去極化外向超極化內(nèi)向，去極化外向ACh敏感鉀通道敏感鉀通

3、道KAChIK(ACh)ACh, 腺苷，超極化腺苷，超極化 ATP敏感鉀通道敏感鉀通道KATP IK(ATP)ATPi減少減少鈉激活鉀通道鈉激活鉀通道KNaIK(Na)Nai20mmol/L Hodgkin-Huxley理論理論 滑行螺旋（滑行螺旋（sliding helix）模型模型 伸展螺旋伸展螺旋 (propagating helix) 模型模型 Na+K+鉸鏈蓋學(xué)說鉸鏈蓋學(xué)說 Hinged Lids 球與鏈學(xué)說球與鏈學(xué)說Ball and Chain 電壓門控、配體門控電壓門控、配體門控 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控：通過受體和第二信神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控：通過受體和第二信使實現(xiàn)使實現(xiàn) 病理狀態(tài)：通道基因突變

4、引起心血管病理狀態(tài)：通道基因突變引起心血管功能改變；病變引起通道表達(dá)和活性功能改變；病變引起通道表達(dá)和活性的改變的改變 藥物的作用藥物的作用其他病理狀態(tài)其他病理狀態(tài)離子通道病離子通道病 鈉通道缺陷，氯通道缺陷鈉通道缺陷，氯通道缺陷 AChR離子通道缺陷，離子通道缺陷，AChR抗抗體陰性體陰性 其他病理狀態(tài)其他病理狀態(tài)疾病中的離子通道疾病中的離子通道 （MG） AChR抗體引起補(bǔ)體介導(dǎo)抗體引起補(bǔ)體介導(dǎo)的骨骼肌終板水解，導(dǎo)致鈉通道丟失，神經(jīng)肌的骨骼肌終板水解，導(dǎo)致鈉通道丟失，神經(jīng)肌肉傳遞障礙肉傳遞障礙（AD） 淀粉樣前體蛋白及其代淀粉樣前體蛋白及其代謝碎片作用于離子通道或影響通道的形成過程，謝碎片

5、作用于離子通道或影響通道的形成過程，其毒性在于能在神經(jīng)原引起有害的內(nèi)向鈣離子其毒性在于能在神經(jīng)原引起有害的內(nèi)向鈣離子流。流。1. 形成細(xì)胞生物電現(xiàn)象的基礎(chǔ)形成細(xì)胞生物電現(xiàn)象的基礎(chǔ) 靜息膜電位（鉀通靜息膜電位（鉀通道）；決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性（鈉、道）；決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性（鈉、鈣、鉀通道）鈣、鉀通道）2. 介導(dǎo)興奮介導(dǎo)興奮-收縮、刺激收縮、刺激-分泌耦聯(lián)等分泌耦聯(lián)等 提高胞內(nèi)鈣提高胞內(nèi)鈣 肌肉收縮、細(xì)胞興奮、腺體分泌、鈣依賴性離子通肌肉收縮、細(xì)胞興奮、腺體分泌、鈣依賴性離子通道或酶活化（鈣通道）；道或酶活化（鈣通道）； 血管平滑肌的舒縮活動：血管平滑肌張力與膜電位血管平滑

6、肌的舒縮活動：血管平滑肌張力與膜電位調(diào)節(jié)（調(diào)節(jié)（L L、T T、R R型鈣通道，型鈣通道，）3. 參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程 突觸傳遞（電壓門控突觸傳遞（電壓門控鈉、鈣、鉀通道，鈉、鈣、鉀通道，N N2 2耦聯(lián)、耦聯(lián)、GLUGLU受體陽離子通道等）受體陽離子通道等）4. 維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性 2 2型氯通道、體積型氯通道、體積調(diào)節(jié)的陰離子通道（調(diào)節(jié)的陰離子通道（VRACVRAC）等。）等。5. 其他其他 內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子的合成與釋放（內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子的合成與釋放（；神經(jīng)調(diào)控、血小板聚集、血管平滑肌增生與；神經(jīng)調(diào)控、血小板聚集、血管平滑肌

7、增生與離子通道（嘌呤受體陽離子通道）。離子通道（嘌呤受體陽離子通道）。狀態(tài)依賴性阻斷（狀態(tài)依賴性阻斷（state-dependent block） 通道阻滯劑對通道阻滯劑對O/I態(tài)通道的親和力高，對態(tài)通道的親和力高，對R態(tài)的親和力極低。態(tài)的親和力極低。 使用依賴性阻斷（使用依賴性阻斷（use-dependent block）和頻）和頻率依賴性阻斷（率依賴性阻斷（rate-dependent block） 電壓依賴性阻斷（電壓依賴性阻斷（voltage-dependent block）和選擇性阻斷（和選擇性阻斷（selective block） 膜反應(yīng)曲線偏移膜反應(yīng)曲線偏移常用藥：常用藥：局麻藥

8、局麻藥 抗癲癇藥抗癲癇藥 類抗心律失常藥類抗心律失常藥工具藥：工具藥：烏頭堿烏頭堿 TTX TTX、STXSTX受點(diǎn)受點(diǎn)毒素或藥物毒素或藥物影響影響通道通道作用和應(yīng)用作用和應(yīng)用神經(jīng)毒素神經(jīng)毒素 受點(diǎn)受點(diǎn)1 TTX、STX、CTX阻滯阻滯 工具藥工具藥神經(jīng)毒素神經(jīng)毒素 受點(diǎn)受點(diǎn)2 烏頭堿、烏頭堿、BTX、GTX激活激活工具藥工具藥PDI 201-106激活激活正性肌力正性肌力,延長延長APD利多卡因利多卡因奎尼丁奎尼丁阻滯阻滯局麻藥局麻藥類抗心律失常藥類抗心律失常藥二價陽離子二價陽離子阻滯阻滯 IK，Ito ，IK1，IK(ACh)，IK(ATP)，IK(Na) IK，IK1，IK(ATP)，

9、IK(Ca) (K+ channel blockers) 工具藥：工具藥：TEA (IK, IK(ATP) , IK(Ca) ), 4-AP (Ito, IK ), charybdotoxin/apamin (IK(Ca)， dendrotoxin (Ito1 ) 阻滯阻滯IK ：類抗心律失常藥，類抗心律失常藥， 某些某些類抗心律失常藥類抗心律失常藥 阻滯阻滯IK(ATP) ：磺酰脲類降糖藥：磺酰脲類降糖藥glibenclamide 等等開放開放IK(ATP) (potassium channel openers，PCOs)KATP 分布與功能分布與功能 與與SUR結(jié)合，阻滯結(jié)合，阻滯KATP

10、 ，膜電位降低，膜電位降低，激活電壓依賴性鈣通道，激活電壓依賴性鈣通道，Ca激活激活PKA、PKC，促進(jìn)胰島素分泌。適用于，促進(jìn)胰島素分泌。適用于NIDDM。 對心臟和血管的效應(yīng)。對心臟和血管的效應(yīng)。 第第1代代 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 第第2代代 格列苯脲、格列吡嗪格列苯脲、格列吡嗪 第第3代代 格列齊特格列齊特鉀通道開放藥分類鉀通道開放藥分類1. 苯并吡喃類苯并吡喃類: 克羅卡林克羅卡林 (cromakalim)2. 硫脲衍生物硫脲衍生物: 吡那地爾吡那地爾 (pinacidil)3. 吡啶衍生物吡啶衍生物: 尼可地爾尼可地爾 (nicorandil)4. 嘧啶類嘧啶類: 米諾地爾米諾地爾

11、(minoxidil)5. 苯并噻二嗪苯并噻二嗪: 二氮嗪二氮嗪 (diazoxide) 6. 硫甲酰胺類硫甲酰胺類: RP49365、RP528917. 1,4-二氫吡啶類二氫吡啶類: (+)-niguldipine 開放開放 IK(ATP) 加快復(fù)極，膜超極化加快復(fù)極，膜超極化可對抗可對抗NE、Ang、5-HT、PGF2所致去極化所致去極化抑制鈣池的充盈和釋放抑制鈣池的充盈和釋放超極化促進(jìn)超極化促進(jìn)Na+-Ca 2 +交換交換細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca 2 +心?。盒募。篈PD縮短，自律性降低，心房肌縮短，自律性降低，心房肌收縮力減弱。可降低能耗，減輕心肌損收縮力減弱?？山档湍芎模瑴p輕心肌損傷，減少

12、某些心律失常，大劑量、低血傷，減少某些心律失常，大劑量、低血鉀時可致心律失常。鉀時可致心律失常。血管平滑肌松弛。血管平滑肌松弛。比心肌敏感；作用可比心肌敏感；作用可被被K+o 60 mmol 或格列本脲取消。或格列本脲取消。非血管平滑肌：非血管平滑?。阂种瓢螂?、子宮、支氣抑制膀胱、子宮、支氣管平滑肌的自發(fā)收縮或痙攣。管平滑肌的自發(fā)收縮或痙攣。其它：其它：胰島素分泌胰島素分泌；腦神經(jīng)原遞質(zhì)釋；腦神經(jīng)原遞質(zhì)釋放放，興奮性，興奮性。與噻嗪類利尿藥、與噻嗪類利尿藥、-B合用可增合用可增強(qiáng)降壓效果，減少不良反應(yīng)強(qiáng)降壓效果，減少不良反應(yīng)。 增加冠脈血供，減少心增加冠脈血供，減少心肌氧耗，減輕心肌細(xì)胞鈣超負(fù)

13、荷。肌氧耗，減輕心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷。 充血性心衰充血性心衰哮喘、哮喘、心律失常、腦動脈痙攣心律失常、腦動脈痙攣 擴(kuò)血管反應(yīng)擴(kuò)血管反應(yīng) 疲勞、鼻充血、體位性低血壓疲勞、鼻充血、體位性低血壓 劑量過大可致心電圖改變劑量過大可致心電圖改變 多毛癥多毛癥 皮膚血流增多或促進(jìn)毛發(fā)桿的生長和成熟 血糖升高血糖升高吡那地爾吡那地爾(pinacidil) 可降低鈣敏感性，降低血脂，逆轉(zhuǎn)可降低鈣敏感性，降低血脂，逆轉(zhuǎn)LVH(左室肥厚左室肥厚)。 主要用于高血壓，也用于心絞痛等。主要用于高血壓，也用于心絞痛等?？肆_卡林克羅卡林(cromakalim) 降壓效果大于吡那地爾、硝苯地平。降壓效果大于吡那地爾、硝苯地平。

14、 不易引起水腫。不易引起水腫。尼可地爾尼可地爾 (nicorandil) 雙重作用：開放雙重作用：開放IK(ATP)和激活和激活GC。 擴(kuò)冠、抗氧自由基損傷，心肌保護(hù)作用突出。擴(kuò)冠、抗氧自由基損傷，心肌保護(hù)作用突出。 用于心絞痛、高血壓用于心絞痛、高血壓(尤冠心病者尤冠心病者)、CHF、AMI（急性心（急性心肌梗死）肌梗死）二氮嗪二氮嗪 (diazoxide)、米諾地爾、米諾地爾 (minoxidil) 膜結(jié)合鈣釋放 膜結(jié)合位攝取鈣 跨膜滲漏1987年年,WHO 1. 苯烷胺類苯烷胺類: 維拉帕米維拉帕米(verapamil), 加洛帕米加洛帕米(gallopamil) 2. 二氫吡啶類二氫吡

15、啶類: 硝苯地平硝苯地平(nifedipine), 尼卡地平尼卡地平(nicardipine), 尼群地平尼群地平(nitrendipine), 尼莫地平尼莫地平(nimodipine), 尼索地平尼索地平 (nisoldipine), 非洛地平非洛地平(felodipine), 伊拉地平伊拉地平 (isradipine), 氨氯地平氨氯地平(amlodipine), 拉西地平拉西地平 (lacidipine), 尼魯?shù)仄侥狒數(shù)仄?niludipine) 3. 苯硫卓類苯硫卓類: 地爾硫卓地爾硫卓(diltiazem) ,克侖硫卓克侖硫卓(clentiazem) 非選擇性鈣拮抗藥非選擇性鈣拮抗

16、藥 4. 二苯哌嗪類二苯哌嗪類: 氟桂嗪氟桂嗪 (flunarizine), 桂利嗪桂利嗪(cinnarizine) 5. 普尼拉明類普尼拉明類: 普尼拉明普尼拉明(prenylamine) 6. 其它類其它類: 芐普地爾芐普地爾(bepridil), 卡羅維林卡羅維林(caroverime) 哌克昔林哌克昔林(perhexiline) IUPHAR, 1992 氟桂嗪類，氟桂嗪類， 卡馬西平，乙琥胺，粉防己堿，小檗堿，尼伐地平卡馬西平，乙琥胺，粉防己堿，小檗堿，尼伐地平藥物結(jié)合位點(diǎn)藥物結(jié)合位點(diǎn) 苯烷胺類頻率依賴性最強(qiáng)，苯苯烷胺類頻率依賴性最強(qiáng)，苯 硫卓類也較明顯。硫卓類也較明顯。 二氫吡啶類

17、無明顯頻率依賴性，二氫吡啶類無明顯頻率依賴性， 而電壓依賴性較強(qiáng)。而電壓依賴性較強(qiáng)。1.1.心臟心臟 負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。 保護(hù)缺血心?。恨卓谷毖募♀}過荷（保護(hù)缺血心?。恨卓谷毖募♀}過荷（calcium overload），增加血供，減少氧耗等。），增加血供，減少氧耗等。 反射性興奮心臟。反射性興奮心臟。2.2.血管血管 舒張血管舒張血管 冠脈，腦、外周；動脈靜脈；降低外冠脈，腦、外周；動脈靜脈；降低外周阻力，高阻力者敏感。周阻力，高阻力者敏感。 保護(hù)血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能?？赡軝C(jī)制：抑制內(nèi)保護(hù)血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能?？赡軝C(jī)制：抑制內(nèi)皮素的合成和

18、縮血管作用；加強(qiáng)內(nèi)皮依賴性舒張皮素的合成和縮血管作用；加強(qiáng)內(nèi)皮依賴性舒張（DHPDHPS S促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NONO，血管選擇性高）；，血管選擇性高）；降低血管內(nèi)阻力；抗氧化作用。降低血管內(nèi)阻力；抗氧化作用。3.3.抑制心血管重構(gòu)作用抑制心血管重構(gòu)作用 Ang、內(nèi)皮素、內(nèi)皮素、血小板生長因子等參與心血管重構(gòu)的病理過血小板生長因子等參與心血管重構(gòu)的病理過程，鈣拮抗劑阻止程，鈣拮抗劑阻止Ca2+參與或中介的作用。參與或中介的作用。4.4.抗動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化: : 減輕鈣超載所致動脈減輕鈣超載所致動脈壁損害；抑制壁損害；抑制VSMC增生和基質(zhì)蛋白合成，增生和基質(zhì)蛋白合成，增

19、加順應(yīng)性；抑制脂質(zhì)過氧化等，保護(hù)內(nèi)增加順應(yīng)性；抑制脂質(zhì)過氧化等，保護(hù)內(nèi)皮；加速細(xì)胞內(nèi)膽固醇水解，減少膽固醇皮；加速細(xì)胞內(nèi)膽固醇水解，減少膽固醇在病變部位沉積；抑制血小板聚集在病變部位沉積；抑制血小板聚集5.5.抑制血小板聚集抑制血小板聚集, ,保護(hù)紅細(xì)胞保護(hù)紅細(xì)胞, ,改善組織改善組織血流血流。6.對腎臟的作用對腎臟的作用 改善腎血流動力學(xué)：當(dāng)腎血管阻力增加時，維拉改善腎血流動力學(xué)：當(dāng)腎血管阻力增加時，維拉帕米、地爾硫卓可擴(kuò)張入球小動脈和出球小動脈，帕米、地爾硫卓可擴(kuò)張入球小動脈和出球小動脈，DHPs主要擴(kuò)張入球小動脈；抑制腎小球系膜增生，主要擴(kuò)張入球小動脈；抑制腎小球系膜增生，改善腎小球和腎

20、系膜的微循環(huán)。改善腎小球和腎系膜的微循環(huán)。 保護(hù)腎功能，減輕氨基苷類、保護(hù)腎功能，減輕氨基苷類、CsA、放射性顯影劑、放射性顯影劑等對腎臟的損害。等對腎臟的損害。 排鈉利尿作用排鈉利尿作用7.其他其他 松弛支氣管平滑肌，較大量可松弛胃腸道、子宮松弛支氣管平滑肌，較大量可松弛胃腸道、子宮和輸尿管平滑肌。和輸尿管平滑肌。 較大量可抑制垂體激素分泌和交感遞質(zhì)釋放。較大量可抑制垂體激素分泌和交感遞質(zhì)釋放。：吸收率：吸收率90%。 生物利用度：氨氯地平生物利用度：氨氯地平63%，硝苯地平、，硝苯地平、 地爾硫卓、尼群地平約地爾硫卓、尼群地平約50%, 尼索地平、尼索地平、 尼莫地平約尼莫地平約8%，其它

21、約，其它約15%20%。：地爾硫卓約：地爾硫卓約80%，其它均高于，其它均高于90%。：拉西地平、地爾硫卓：拉西地平、地爾硫卓 3h，氨氯地平，氨氯地平610h，硝苯地平、尼卡地平，硝苯地平、尼卡地平 0.51h，其，其它約它約12h 。 ： 短短 尼莫地平，尼卡地平，尼莫地平，尼卡地平， 維拉帕米，硝苯地平，維拉帕米，硝苯地平， 地爾硫卓地爾硫卓 中中 伊拉地平，非洛地平，伊拉地平，非洛地平， 尼索地平，尼群地平尼索地平，尼群地平 長長 拉西地平，氨氯地平拉西地平，氨氯地平 長效制劑長效制劑 緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑：肝代謝后經(jīng)腎排泄，原形腎排泄：肝代謝后經(jīng)腎排泄，原形腎排泄 極少。極少

22、。維拉帕米、地爾硫卓、尼維拉帕米、地爾硫卓、尼 莫地平等藥的代謝產(chǎn)物有活性。莫地平等藥的代謝產(chǎn)物有活性。 尼莫地平、氟桂嗪、尼卡地平等。尼莫地平、氟桂嗪、尼卡地平等。 雷諾氏綜合征；雷諾氏綜合征； 支氣管哮喘；支氣管哮喘； 肥厚性心肌??；肥厚性心肌?。?慢性心功能不全慢性心功能不全 食道痙攣、賁門失弛緩癥；食道痙攣、賁門失弛緩癥； 擴(kuò)血管反應(yīng)，主要由擴(kuò)血管反應(yīng)，主要由DHPs引起。引起。 負(fù)性肌力作用、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻負(fù)性肌力作用、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等，主要由非滯等，主要由非DHPs引起。引起。 踝部水腫踝部水腫 主要是由于毛細(xì)血管前小動脈主要是由于毛細(xì)血管前小動脈擴(kuò)張，組織毛

23、細(xì)血管壓力增高而易于滲出。擴(kuò)張，組織毛細(xì)血管壓力增高而易于滲出。多見于靜坐工作者，硝苯地平等較易導(dǎo)致。多見于靜坐工作者，硝苯地平等較易導(dǎo)致。 便秘、過度降壓等。便秘、過度降壓等。 其它其它: : 錐體外系癥狀（氟桂嗪等）錐體外系癥狀（氟桂嗪等） 牙齦增生（硝苯地平等）牙齦增生（硝苯地平等） 1. 維拉帕米維拉帕米（verapamil） 2.地爾硫卓（地爾硫卓（diltiazem） 3.硝苯地平（硝苯地平（nifedipine）. (nimodipine)(amlodipine)N nitrendipine，felodipine，lacidipine manidipine， lercanidip

24、ine 西尼地平西尼地平Cilnidipine：第三代：第三代DHPs，除了，除了L型通道外，型通道外，還作用于交感神經(jīng)末梢的還作用于交感神經(jīng)末梢的N通道通道5. （flunarizine） 6. （bepridil） 為一線抗高血壓藥。為一線抗高血壓藥。 短效藥與長效藥的選擇。短效藥與長效藥的選擇。 上海老年高血壓硝苯地平試驗上海老年高血壓硝苯地平試驗(STONE)、歐、歐洲老年收縮期高血壓試驗洲老年收縮期高血壓試驗(Syst-Euro)和國際和國際硝苯地平控釋片治療高血壓研究硝苯地平控釋片治療高血壓研究(INSIGHT)等多項臨床試驗已經(jīng)證實了等多項臨床試驗已經(jīng)證實了CCB治療高血壓治療高血壓患者的效益和安全性?；颊叩男б婧桶踩?。 1990年代中期，短效硝苯地平的一些觀察性研年代中期，短效硝苯地平的一些觀察性研究結(jié)果顯示其增加冠心病患者的心肌梗死發(fā)生究結(jié)果顯示其增加冠心病患者的心肌梗死發(fā)生率和死亡率，導(dǎo)致許多醫(yī)師不敢使用率和死亡率，導(dǎo)致許多醫(yī)師不敢使用CCBs來治來治療心絞痛，許多心絞痛無法得到控制。直到療心絞痛，許多心絞痛無法得到控制。直到2004年硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試年硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試驗驗(ACTION試驗試驗)結(jié)果發(fā)表，肯定了長效結(jié)果發(fā)表，肯定了長效CCBs治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的安全性問題。治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的安全性問題。