腦梗死的病理生理

1、 神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科 蘇彥果蘇彥果l 腦梗死由于血管狹窄、閉塞或供血不足而使相應(yīng)部位的腦組織缺血壞死。白色梗死即缺血性梗死紅色梗死即出血性梗死l 腦梗死按不同病因和發(fā)病機(jī)制臨床上分為腦血栓形成，腦栓塞和腦腔隙性梗死，統(tǒng)稱為缺血性卒中。l 腦耗氧量最大：腦重量占體重2%，腦耗氧量占總耗氧量23%，腦血流占全身血流量15%。l 腦組織能量?jī)?chǔ)存匱乏：如腦供血完全停止腦組織中的氧在812秒耗盡，ATP、磷酸肌酸在2分鐘內(nèi)耗盡。l 缺血腦組織極易受損：完全中斷腦供血6秒鐘出現(xiàn)意識(shí)喪失，10秒鐘自發(fā)腦電活動(dòng)消失，5分鐘開始產(chǎn)生永久腦細(xì)胞損害。l 腦梗死發(fā)病后數(shù)小時(shí)（36小時(shí)），梗死區(qū)中心部分腦細(xì)胞缺血性壞死

2、，難以逆轉(zhuǎn)。但周圍的邊緣地帶為缺血性半暗帶或水腫帶，如治療合理，則可能恢復(fù)或緩解，使腦梗死區(qū)不再擴(kuò)大，有利于神經(jīng)功能的代償與康復(fù)。l Astrup等（1981）提出缺血閾和缺血半暗帶概念。l 正常人腦血流量55ml/（100gmin）l 當(dāng)腦血流量降至20ml左右，腦誘發(fā)電位就有異常，降至15ml左右，腦電活動(dòng)即 消 失 。 因 此 ， 腦 血 流 量 2 0 m l（100gmin）時(shí)腦電活動(dòng)衰竭，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。l 當(dāng)腦流量降至1012ml/（100gmin）時(shí)腦細(xì)胞即發(fā)生離子失衡，即產(chǎn)生能量衰竭。l 腦缺血中心區(qū)局部腦血流量常低于10ml/（100gmin）。腦細(xì)胞電活動(dòng)喪失且發(fā)生離子失衡

3、而發(fā)生不可逆性損害。l 圍繞缺血中心的腦組織，其腦血流處于電衰竭1518ml/（100gmin）與能量衰竭1012ml/（100gmin）閾值間，稱為缺血半暗帶，其腦功能失活，但仍保持正常的離子平衡和結(jié)構(gòu)完整，恢復(fù)再灌注后有可能恢復(fù)。防止“缺血半暗帶”的組織進(jìn)一步梗死的措施能挽救殘存的神經(jīng)功能?！叭毖氚祹А钡陌l(fā)現(xiàn)為腦缺血的溶栓和細(xì)胞保護(hù)治療提供了理論依據(jù)。 10-18ml 10mll 腦缺血時(shí)會(huì)觸發(fā)神經(jīng)元水平的生化和代謝改變?nèi)毖圆±砩?jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。l 1.1 缺血早期，產(chǎn)生無(wú)氧糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸、導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外酸中毒。l 1.2 由于酸中毒，抑制細(xì)胞線粒體電子呼吸鏈，使A

4、TP合成受阻，能量衰竭，Na+K+ATPase活性受抑制，細(xì)胞離子失衡，大量K+到細(xì)胞膜外，Na+、Cl及Ca+大量進(jìn)入胞內(nèi)。l 1.3 ATP合成障礙加劇，誘導(dǎo)形成更多的自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化物，自由基可損傷線粒體膜，導(dǎo)致能量合成障礙，損害細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞的完整性，損害溶酶膜，引起溶酶體的釋放，水解的胞內(nèi)物質(zhì)。l 1.4 由于細(xì)胞離子失衡，大量Na+、Cl內(nèi)流，帶動(dòng)水分內(nèi)流增加，細(xì)胞毒性水腫形成，酸中毒加劇，細(xì)胞水腫。l 1.5 Ca+內(nèi)流促發(fā)興奮性氨基酸遞質(zhì)（谷氨酸、天門冬氨酸），單胺遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺、5HT）等大量釋放，導(dǎo)致突觸傳遞失常。大量Ca+內(nèi)流可激活Ca依賴的蛋白酶、磷脂酶、

5、核酸內(nèi)切酶，加速細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的降解，導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞膜的破壞。大量Ca+內(nèi)流激活一氧化氮合成酶（nNOS及iNOS）產(chǎn)生大量的NO，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。l 1.6 由于磷酯酶被激活，使細(xì)胞膜磷酯降解，細(xì)胞內(nèi)大量積聚游離脂肪酸（FFA）其代謝物包括在生四烯酸（AA），AA的代謝產(chǎn)物前列腺素（PGs）及白三烯（LTs）同時(shí)大量形成自由基損傷，是重要的細(xì)胞毒理之一。l 1.7 由于腦血流量降低，蛋白質(zhì)合成障礙，部位選擇性的缺血后神經(jīng)元損傷與蛋白質(zhì)合成障礙未能及時(shí)恢復(fù)有關(guān)，蛋白質(zhì)合成對(duì)腦血流量降低特別敏感。l 1.8 炎癥反應(yīng)：缺血/再灌注時(shí)，最早的反應(yīng)是缺血區(qū)的白細(xì)胞積聚和炎癥細(xì)胞因子的釋放如I

6、L1、TNF和血小板活化因子（PAF）。細(xì)胞因子、粘附因子刺激引起局部炎癥反應(yīng)，并加劇微循環(huán)障礙。腦缺血時(shí)白細(xì)胞表面的CD18受體受到刺激后與微血管壁上的細(xì)胞粘附分子結(jié)合，加之PAF的激活，使細(xì)胞更易聚集、凝集，造成微循環(huán)障礙，甚至造成再灌注后的“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象。隨后白細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腦組織內(nèi)，釋放出多種分解酶，導(dǎo)致組織破壞。l 1.9 最后由于激活細(xì)胞凋亡基因，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞程序性死亡（凋亡），使半暗帶區(qū)與壞死區(qū)融合。l 再灌注損傷實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，只有在腦缺血早期恢復(fù)其腦血流，才能防止腦損傷，延遲再灌注反而會(huì)加重腦損傷，這種再灌注損傷在腦缺血損傷中起重要作用。因再灌注時(shí)血氧供應(yīng)恢復(fù)，產(chǎn)生了大量

7、的自由基，破壞細(xì)胞膜，加重腦細(xì)胞損傷，或由于炎癥因子促使白細(xì)胞、血小板粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞壁，繼之侵入血管周圍，引起組織腫脹，壓迫血管，導(dǎo)致再灌注后的“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象或繼發(fā)性毛細(xì)血管循環(huán)關(guān)閉所致。經(jīng)廣泛的研究，目前認(rèn)為再灌注時(shí)間窗為缺血后36小時(shí)。l l 缺血性腦血管病急性期的治療根據(jù)病理生理、組織病理所見存在時(shí)間窗（可為36小時(shí)），因此合理治療分為三個(gè)不同時(shí)間采取相應(yīng)的不同治療措施。l 2.1.1 36小時(shí)內(nèi)（超早期）溶血栓治療：要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、禁忌癥。溶栓治療目的在6小時(shí)的時(shí)間窗內(nèi)使血管再通，重建血供，使半暗帶的腦細(xì)胞從壞死邊緣挽救過(guò)來(lái)?？捎媚蚣っ福║K）150萬(wàn)IU200萬(wàn)IU，我國(guó)“九五

8、”攻關(guān)的經(jīng)驗(yàn)，靜脈溶栓有效溶劑量為100萬(wàn)IU，150萬(wàn)IU比較安全，200萬(wàn)IU對(duì)較多患者安全，250萬(wàn)IU繼發(fā)腦出血可能性大。動(dòng)脈溶栓為50萬(wàn)75萬(wàn)IU。我國(guó)UK靜脈溶栓血管再通率為48%，動(dòng)脈溶栓血管再通率為84%。l 組 織 型 纖 溶 酶 激 活 物 （ t - PA ）0.85mg/kg（總量90mg）l 重組組織型纖溶酶激活物（rt-PA）0.9mg/kg（總量90mg）l 靜脈給藥，其10%劑量一次性注入，其余劑量持續(xù)60分鐘滴入。l 超選擇性動(dòng)脈溶栓比靜脈溶栓具有更高的再通率（動(dòng)脈為40%100%，而靜脈為34%59%）和更低的腦出血率，但動(dòng)脈溶栓價(jià)格貴及不能盡早給予，可能耽

9、誤病情。近來(lái)有主張聯(lián)合應(yīng)用靜脈和動(dòng)脈溶栓方案即先給予一定劑量的溶栓劑靜脈注射，同時(shí)積極進(jìn)行超選擇性動(dòng)脈溶栓。溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥為腦出血。急性腦梗死不經(jīng)溶栓治療時(shí)癥狀性腦出血發(fā)生率5%10%，溶栓治療時(shí)癥狀性腦出血為20%28%。l 不適合溶栓治療，根據(jù)病情和病因，可酌情應(yīng)用降纖治療各種蛇毒酶制劑，目前常用的蛇毒制劑有：Ancrod（含類凝血酶）：25Au/kg溶于250500ml生理鹽水中，68小時(shí)滴完。維持量12Au/kg溶于生理鹽水100200ml靜滴，以后根據(jù)纖維蛋白原濃度決定用藥或停藥。根據(jù)美國(guó)Stroke雜志發(fā)表Ancrod多中心試驗(yàn)認(rèn)為發(fā)病6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用，治療缺血性腦血管有效，其

10、療效與其用量正相關(guān)。是一種安全有效的治療方法，國(guó)內(nèi)尚未見應(yīng)用Ancrod治療的報(bào)道。東菱迪芙（巴曲酶、為類凝酶，是單鏈的糖蛋白）：首日10u以后隔日5u，5u，靜滴。降纖酶（含高純度的類凝血酶）與東菱迪芙、Ancrod是的一類產(chǎn)品。首日10u，以后隔日10u，5u，靜滴。l 2.1.2發(fā)病后1224小時(shí)內(nèi)或48小時(shí)內(nèi)禁用葡萄糖液，可用林格氏液或生理鹽水，加ATP、輔酶A、維生素C等。避免葡萄糖不利因素加重半暗帶的損害。l 確診為急性腦梗死后可立即用抗血小板聚集治療。阿斯匹林100300mg/d，抵克利得250mg/d氯比格雷75mg/d，阿斯匹林100300mg/d加潘生丁200mg，3/日。

11、銀杏葉制劑（金納多、舒血寧、杏?。?，三七通舒膠囊。l 其作用機(jī)制在于通過(guò)阻斷由缺血所致各種有害病理過(guò)程的發(fā)生，從而防止或局限缺血所引起的腦損害，減少腦細(xì)胞死亡和促進(jìn)功能恢復(fù)：l 一種理想的神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)具備或盡可能具備以下特點(diǎn)：l（1）降低各類缺血性卒中病人的死亡率，改善病人的功能和神經(jīng)病學(xué)預(yù)后。l（2）具有良好的利/弊比，尤其避免心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的副作用。l（3）應(yīng)避免對(duì)腦血管擴(kuò)張、促進(jìn)腦代謝和對(duì)腦功能有害的作用。l（4）不應(yīng)有抗凝作用。l（5）使用方便、口服生物利用度高，符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的要求。l 目前處于臨床研究的神經(jīng)保護(hù)劑包括鈣通道阻滯劑、谷氨酸釋放抑制劑、興奮性氨基

12、酸受體拮抗劑、GABA受體激動(dòng)劑、自由基清除劑、抗細(xì)胞間粘附分子抗體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明神經(jīng)保護(hù)有效，但已進(jìn)行近50種神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果大多無(wú)效或因藥物不良反應(yīng)而被提前終止。僅少數(shù)藥物如胞二磷膽堿（膜穩(wěn)定劑）、氯甲噻唑（GABA受體激動(dòng)劑）等對(duì)某些腦卒中亞型可能有一定療效并受時(shí)間窗限制。l 雖然目前的神經(jīng)保護(hù)劑臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，但這并不排除神經(jīng)保護(hù)劑的可能作用。目前國(guó)內(nèi)用的比較多保護(hù)劑是胞二磷膽堿是細(xì)胞膜組成部分之一磷脂酰膽堿合成的原料，也能促進(jìn)大腦乙酰膽堿合成，具有能清除自由基，又能穩(wěn)定細(xì)胞膜，且具有雙重保護(hù)作用。可恢復(fù)缺血時(shí)膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1

13、、A2活性，減少花生四烯酸聚集，增加血流，減少乳酸合成，恢復(fù)Na+、K+ATP酶活性。日本和歐洲已使用，美國(guó)已通過(guò)期臨床試驗(yàn)。l 納絡(luò)酮通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗內(nèi)源性阿片肽受體、抑制花生四烯酸代謝，促進(jìn)過(guò)氧化物歧化酶生成，阻止脂過(guò)氧化，提高Na+、K+ATP酶活性，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷病理?yè)p害的通路。新型自由基清除劑依達(dá)拉奉（Edaravone，MCI-186）由日本三菱東京制藥株式會(huì)社近年開發(fā)并于2001年4月在日本上市，我國(guó)正在期臨床試驗(yàn)。l 中藥復(fù)方丹參、醒腦靜、葛根素、川芎等注射液使用還需進(jìn)一步經(jīng)循證醫(yī)學(xué)認(rèn)可。l 慎用降血壓藥，禁用或慎用血管擴(kuò)張劑。急性腦梗死，為了保證腦的灌注壓，原則上不用降

14、血壓治療，在發(fā)病后第一個(gè)24小時(shí)，維持血壓相對(duì)較高水平尤為重要。既往有高血壓患者維持在160180/100105mmHg水平；無(wú)高血壓者，血壓維持在100180/100mmHg水平。血壓高于200/100mmHg，可給降壓藥，以ACEI和受體阻滯劑為主，血壓高于220/120mmHg時(shí)，可選用卡托普利6.2512.5mg或拉貝洛爾520mgiV，舒張壓高于140mmHg也可慎重靜滴硝普鈉。l 減輕腦細(xì)胞水腫可用甘露醇、速尿、甘油果糖、七葉皂甙鈉、白蛋白等。大面積腦梗死伴有腦疝危象者可行外科減壓手術(shù)。l 2.2.1 23天后主要是抗腦水腫、降顱壓是腦保護(hù)的重要措施，繼續(xù)使用上述降顱壓的措施。l 2.2.2繼續(xù)使用第一階段的神經(jīng)保護(hù)劑治療包括清除自由基、鈣離子拮抗劑，興奮性氨基酸受體拮抗劑、抗細(xì)胞的粘附分子抗體等。