第七章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病-盧建

1、總字?jǐn)?shù)：19,361 圖：5 表：0第七章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述一、受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)靶蛋白活性的主要方式第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制一、 細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常二、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常第三節(jié) 與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)的疾病舉例一、胰島素抵抗性糖尿病二、腫瘤三、心肌肥厚和心衰第七章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(signal transduction system或 cell signaling system)由能接收信號(hào)的特定受體、受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及其作用的靶蛋白所組成。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代

2、謝、適應(yīng)、防御和凋亡等作用，它們的異常與疾病，如腫瘤、心血管病、糖尿病、某些神經(jīng)精神性疾病以及多種遺傳病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。受體和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常既可以作為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可在疾病的過程中發(fā)揮作用，促進(jìn)疾病的發(fā)展。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？梢跃窒抻趩我怀煞郑ㄈ缣囟ㄊ荏w）或某一環(huán)節(jié)，亦可同時(shí)或先后累及多個(gè)環(huán)節(jié)甚至多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，造成調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)失衡。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病關(guān)系的研究不僅有助于闡明疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，還能為新藥設(shè)計(jì)和發(fā)展新的治療方法提供思路和作用靶點(diǎn)。第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程包括細(xì)胞對(duì)信號(hào)的接受，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活和信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞。

3、激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)其靶蛋白的表達(dá)或活性/功能的調(diào)節(jié)，如導(dǎo)致如離子通道的開閉、蛋白質(zhì)可逆磷酸化反應(yīng)以及基因表達(dá)改變等，導(dǎo)致一系列生物效應(yīng)。一、受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞的信號(hào)包括化學(xué)信號(hào)和物理信號(hào)，物理信號(hào)包括射線、紫外線、光信號(hào)、電信號(hào)、機(jī)械信號(hào)(摩擦力、壓力、牽張力以及血液在血管中流動(dòng)所產(chǎn)生的切應(yīng)力等)以及細(xì)胞的冷熱刺激等。已證明物理信號(hào)能激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，但是與化學(xué)信號(hào)相比，目前多數(shù)物理信號(hào)是如何被細(xì)胞接受和啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的尚不清楚?；瘜W(xué)信號(hào)又被稱為配體(ligand)，它們包括：可溶性的化學(xué)分子 如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞生長因子和細(xì)胞因子、局部化學(xué)介質(zhì)如前列腺素、

4、細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如ATP、活性氧、進(jìn)入體內(nèi)病原體產(chǎn)物、以及藥物和毒物等；氣味分子；細(xì)胞外基質(zhì)成分和與質(zhì)膜結(jié)合的分子（如細(xì)胞粘附分子等）。能接受化學(xué)信號(hào)的細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)蛋白稱為受體。受體為膜受體和細(xì)胞內(nèi)受體。膜受體占受體的大多數(shù)，細(xì)胞內(nèi)受體主要是核受體。圖71顯示了真核細(xì)胞中細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。圖7-1 真核細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的模式圖(6版圖71)(一)膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例膜受體一般為跨膜的糖蛋白，具有能與配體結(jié)合的膜外區(qū)，跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)，根據(jù)它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上的同源性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式上的類似性，可將它們分為不同的受體類型或家族。如G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族、酪氨酸蛋白激酶（PTK）

5、型受體或受體酪氨酸激酶（RTK）家族、細(xì)胞因子受體超家族、絲/蘇氨酸蛋白激酶 (PSTK) 型受體家族(如TGFbR等)、死亡受體家族(如TNFR，F(xiàn)as等)、離子通道型受體以及粘附分子（如鈣粘素，整合素）等。以下介紹主要膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。1 G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein coupled receptor, GPCR) 又稱七次跨膜受體，其配體包括多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、趨化因子、前列腺素以及光、氣味等，在細(xì)胞代謝和組織器官的功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用。此外，GPCR還介導(dǎo)多種藥物，如b腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、 阿片制劑等的作用。G蛋白是信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中

6、的“分子開關(guān)”。由a、b、g三個(gè)亞基組成， Ga又分為Gs、 Gi、 Gq、G12 四個(gè)亞家族。G蛋白偶聯(lián)受體與激動(dòng)劑結(jié)合后，能使能Ga由與GDP結(jié)合的非活性形式轉(zhuǎn)為與GTP結(jié)合的活性形式，并與G bg解離，活化的G蛋白能激活以下多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：（1）通過刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，并引發(fā)cAMP- PKA通路。蛋白激酶A（PKA）能使多種蛋白磷酸化，并調(diào)節(jié)其功能。（2）通過抑制型G蛋白（Gi），抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致與Gs相反的效應(yīng)。（3）通過Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLCb），產(chǎn)生脂質(zhì)雙信使DAG和IP3。DAG可激活蛋白激酶C (PKC)，后者可通

7、過多種機(jī)制促進(jìn)基因表達(dá)和細(xì)胞增殖。如在血管平滑肌細(xì)胞中的PKC能使Ca2+通道磷酸化，激活電壓依賴性的Ca2+通道，造成細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流。 而IP3能激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上作為Ca2+通道的IP3受體，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，從而增加平滑肌和心肌的收縮力。Ca2+還能激活Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性的蛋白激酶(CaM-K)。 （4）G蛋白-其他磷脂酶途徑 除激活PLC外，GPCR還能激活其他磷脂酶，如激活磷脂酶A2（PLA2），促進(jìn)花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成；激活磷脂酶D（PLD），產(chǎn)生磷脂酸等，它們也是細(xì)胞內(nèi)重要的脂質(zhì)第二信使。（5）

8、PI-3KPKB通路 磷脂酰肌醇-3激酶( phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K) 能被包括激活G蛋白和小G蛋白在內(nèi)的多種細(xì)胞外信號(hào)所激活。活化PI-3K能使磷脂酰肌醇分子中的3位羥基磷酸化, 其產(chǎn)物PI(3, 4)P2 和PI(3, 4, 5)P3能激活被稱為PDK的蛋白激酶，后者再激活蛋白激酶B(PKB)/Akt。 PI-3K- Akt /PKB通路能促進(jìn)細(xì)胞存活和抗凋亡，并參與包括調(diào)節(jié)細(xì)胞的變形和運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的多種功能。 （6）離子通道途徑，已證明多種G蛋白偶聯(lián)受體與配體結(jié)合后，還能直接或間接地調(diào)節(jié)離子通道的活性，從而參與對(duì)神經(jīng)和心血管組織的功能調(diào)節(jié)。 2酪

9、氨酸蛋白激酶型受體 (receptor tyrosine kinase, RTK) 和與酪氨酸蛋白激酶連接的受體 RTK包括近20種不同的受體家族，其中有胰島素受體、多種生長因子受體以及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物。它們?cè)诩?xì)胞的生長、分化、代謝及有機(jī)體的生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用。受體的胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）區(qū)。配體與受體結(jié)合可以誘導(dǎo)受體發(fā)生二聚化，并導(dǎo)致受體的PTK激活。激活的受體可以結(jié)合多種含有SH2區(qū)、磷酸化酪氨酸結(jié)合區(qū)(phosphotyrosine binding domain, PTB) 和SH3區(qū)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，并激活多種

10、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如PLCg-DAG-PKC與IP3-Ca2+通路， PI-3K-PKB/AKT通路，以及通過激活小G蛋白R(shí)as， 進(jìn)而激活Raf ®MEK ®ERK通路。與PTK連接的受體包括細(xì)胞因子受體超家族(cytokine receptor superfamily)、淋巴細(xì)胞抗原受體和部分細(xì)胞粘附分子。它們中的大多數(shù)參與調(diào)節(jié)造血、免疫和炎癥反應(yīng)。這類受體的細(xì)胞內(nèi)區(qū)無PTK活性，但它們與配體結(jié)合后，能通過受體的異源或同源寡聚化激活與它們連接的細(xì)胞內(nèi)非受體型PTK，如JAK家族、Src家族和FAK家族的成員，啟動(dòng)不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如一些細(xì)胞因子受體可通過JAK家族的

11、PTK，激活被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)的下游蛋白，后者能直接進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。此即JAK-STAT信號(hào)通路。此外，該家族受體也能激活由RTK激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。3絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）受體超家族是具有絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受體。該受體超家族有近20個(gè)成員，每種受體又分為型和型兩種類型。它們的共同特征是細(xì)胞內(nèi)區(qū)都有PSTK區(qū)。該家族的配體包括TGF家族、活化素（activin）家族和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）家族。受體與配體結(jié)合后，能磷酸化下游的Smad蛋白家族，后者以二聚體的形式轉(zhuǎn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的形成，抑制

12、免疫功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化及激活細(xì)胞凋亡等作用。如如通過抑制細(xì)胞周期素依賴性激酶4（CDK4）的表達(dá)，誘導(dǎo)p21wafl、p27kip1和P15ink4b等CDK抑制因子的產(chǎn)生，將細(xì)胞阻滯于G1期。4腫瘤壞死因子(TNF)受體家族 TNF受體家族迄今發(fā)現(xiàn)有十幾個(gè)成員，迄今了解較多的是作為死亡受體(death receptor，DR)的該家族成員，如腫瘤壞死因子受體（TNFR1）、Fas和死亡受體3(DR3)等。這類受體的胞內(nèi)區(qū)具有死亡區(qū)(death domain，DD)。當(dāng)這類受體與其配體，如TNFRa、FasL和TNF受體相關(guān)蛋白（TNFrp）等結(jié)合后，能通過與胞內(nèi)的多種接頭蛋白結(jié)合，激活

13、作為細(xì)胞凋亡執(zhí)行器的caspase家族的酶，引發(fā)細(xì)胞凋亡。此外，TNF與其受體結(jié)合后，還能激活多種磷脂酶(如PLC、PLD，PLA2和SMase)和應(yīng)激激活的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，觸發(fā)使細(xì)胞免于凋亡的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)。它們介導(dǎo)其配體對(duì)細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞保護(hù)、細(xì)胞毒、抗病毒及誘導(dǎo)凋亡等作用。5 離子通道型受體 離子通道型受體(ionotropic receptor)分為質(zhì)膜的和胞內(nèi)的，前者主要存在于突觸后膜和運(yùn)動(dòng)終板上，它們的配體通常是神經(jīng)遞質(zhì)，亦稱配體或遞質(zhì)門控離子通道，其作用是介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)的快速轉(zhuǎn)導(dǎo)。后者分布于質(zhì)膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，與配體(多為第二信使)結(jié)合部位在胞漿側(cè)。由

14、于這類受體既是受體又是離子通道，當(dāng)它們與配體結(jié)合后，可直接導(dǎo)致通道的開放，通過離子的跨膜流動(dòng)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。（二）核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和效應(yīng)核受體nuclear receptor)本質(zhì)上為一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它們均為單亞基，具有N端區(qū)(A/B區(qū))、居中高度保守的DNA結(jié)合區(qū)(C區(qū))和C端的激素結(jié)合區(qū)(E區(qū))。其配體為脂溶性分子，包括甾體激素、甲狀腺激素、維甲酸、1，25(OH)2D3等。核受體與配體結(jié)合后被激活，以同源或異源二聚體的形式與靶基因中的激素反應(yīng)元件(hormone response elements, HREs)結(jié)合，之后募集共激活因子，一些共激活因子具有組蛋白乙?；?hi

15、stone acetyltransferase, HAT)活性，能使組蛋白乙酰化，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的打開及DNA模板的裸露，使轉(zhuǎn)錄因子容易與DNA結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。一些核受體，如糖皮質(zhì)激素受體(GR)等還能通過與負(fù)性HRE（nHRE）結(jié)合，或通過與其他轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1或NF-B的交互抑制或拮抗作用抑制靶基因的表達(dá)，從而發(fā)揮免疫抑制和抗炎作用。二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)靶蛋白活性的主要方式（一）通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白的活性 多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中被激活的蛋白激酶（如PKA、PKB、PKC、MAPK等）和磷酸酶能通過對(duì)各種效應(yīng)蛋白(如酶、離子通道、離子泵、運(yùn)輸?shù)鞍住⒐羌艿鞍?/p>

16、、轉(zhuǎn)錄因子等)進(jìn)行可逆的磷酸化修飾，快速調(diào)節(jié)它們的活性和功能，導(dǎo)致諸如神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等生物效應(yīng)。磷酸化修飾還可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子活化，如促進(jìn)原存在于胞漿的轉(zhuǎn)錄因子STAT，NF-kB核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力，或者提高轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。以激活的PKA為例：PKA能使心肌細(xì)胞膜上的L型Ca2+通道磷酸化，促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，提高心肌收縮力；通過磷酸化而激活糖原磷酸化酶激酶，促進(jìn)糖原分解；進(jìn)入核內(nèi)的PKA還能磷酸化作為轉(zhuǎn)錄因子的cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element bindi

17、ng protein，CREB），促進(jìn)該蛋白與靶基因中的cAMP 反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合，激活靶基因轉(zhuǎn)錄。磷酸化在細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中也發(fā)揮重要作用。典型例子是促分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族的酶是通過磷酸化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活的。該家族的酶包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白激酶(extracellular-signal regulated kinase, ERK)、 c-jun N端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK) /應(yīng)激激活的蛋白激酶(stress activated protein kinase，SA

18、PK)和 p38MAPK。它們的激活都通過磷酸化的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)(MAPKKK® MAPKK ® MAPK)。能激活ERK的有分裂原（如生長因子等），而激活JNK/SAPK和p38MAPK的主要是多種應(yīng)激原和促炎細(xì)胞因子等（圖72）。因此可以說，蛋白質(zhì)的可逆磷酸化構(gòu)成了不同胞外信號(hào)所啟動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的共同通路，是細(xì)胞代謝、生長、發(fā)育、凋亡、癌變的調(diào)控中心。（二）通過調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng) 如上所述，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過可逆磷酸化修飾快速調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)表達(dá)的基因產(chǎn)物中有一些也是轉(zhuǎn)錄因子，它們可進(jìn)一步調(diào)節(jié)基因表達(dá)。而核受體本身就是配體依賴性的

19、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它們與配體結(jié)合后能直接進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。此外，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還能在翻譯水平促進(jìn)基因表達(dá)。受調(diào)節(jié)的產(chǎn)物使細(xì)胞發(fā)生分裂、分化、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的變化和應(yīng)激反應(yīng)等。圖72 激活MAPK家族成員的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 以上舉例說明了細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)的組成以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般模式。由上述可知，特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由特定的受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成，這是構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路特異性的基礎(chǔ)。但不同的信號(hào)通路間不是相互獨(dú)立的，而是存在相互聯(lián)系和作用（cross-talk），形成高度有序的復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。一種刺激往往可同時(shí)激活細(xì)胞內(nèi)的數(shù)條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它們相互調(diào)節(jié)、相互協(xié)同或制約，如Ca2+可以激活PKC信號(hào)通路，激活的

20、PKC又可以激活ERK上游的Raf, 從而激活ERK信號(hào)通路，這是信號(hào)通路之間協(xié)同的例子。而細(xì)胞應(yīng)激常可同時(shí)啟動(dòng)激活NF-kB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和激活caspases通路，前者產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)，后者導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，這是相互拮抗的例子。此外，某些膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和核受體信號(hào)通路之間也存在交互通話。因此，細(xì)胞的最終命運(yùn)是多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間綜合作用的結(jié)果。第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制 由于從信號(hào)的發(fā)放、接受、信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞直至作用靶蛋白出現(xiàn)效應(yīng)是一整個(gè)過程，因此無論是信號(hào)、受體或受體后信號(hào)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終的效應(yīng)，進(jìn)而造成與這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的細(xì)胞代謝和功能障礙，并

21、由此引起疾病。已證明理化和生物學(xué)因素、以及遺傳因素等都可以導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的基因突變或多態(tài)性雖然并不能導(dǎo)致疾病，但它們?cè)跊Q定疾病的嚴(yán)重程度以及疾病對(duì)藥物的敏感性等方面起重要作用。一、 細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常（一）體內(nèi)神經(jīng)和體液因子發(fā)放的異常增多或減少 體內(nèi)某種配體產(chǎn)生減少或配體的拮抗因素過多，不能充分激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可影響細(xì)胞的功能。如胰島素分泌不足或體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素抗體會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)致糖尿病。而生長激素過少可致侏儒癥。配體產(chǎn)生過多使受體和信號(hào)通路過度激活也能導(dǎo)致細(xì)胞功能和代謝的紊亂。如甲狀腺素分泌過多可導(dǎo)致甲亢。另一個(gè)例子是腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸/天冬氨酸釋放增多造成神經(jīng)

22、興奮性毒性作用。當(dāng)腦缺血、缺氧或創(chuàng)傷時(shí)谷氨酸釋放增加，重?cái)z取減少，因而造成谷氨酸在腦內(nèi)大量聚集。如有人觀察到兔全腦缺血30分鐘，谷氨酸可增高160倍，其結(jié)果導(dǎo)致谷氨酸/天冬氨酸受體（NMDA受體）的過度激活。NMDA受體對(duì)鈣Ca2+具有高通透性， 受體過度激活使Ca2+大量內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)增多的Ca2+可激活脂酶和蛋白酶等，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由谷氨酸增多對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的興奮性毒性作用在腦的缺血性損傷，癲癇形成以及神經(jīng)退行性變等多種病理生理過程中發(fā)揮重要作用。除了某一種信號(hào)發(fā)放異常外，在一些病理情況下（如缺血、缺氧、炎癥、創(chuàng)傷等）體內(nèi)可出現(xiàn)多種神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，并進(jìn)而造成細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變。如已知心臟正

23、常的功能離不開神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控，當(dāng)心臟泵血功能損害，心輸出量不能滿足組織代謝需要時(shí)，可激活神經(jīng)-內(nèi)分泌、體液系統(tǒng)，使交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，導(dǎo)致兒茶酚胺、血管緊張素、醛固酮，內(nèi)皮素、血管升壓素以及一些多肽生長因子和細(xì)胞因子等分泌增多。它們能通過各自的受體激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致心收縮力增強(qiáng)，回心血流增多等效應(yīng)，在維持心泵功能和維持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)態(tài)及重要臟器的灌流方面發(fā)揮重要作用。但這些神經(jīng)-體液因子對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的過度激活也會(huì)產(chǎn)生有害作用，如導(dǎo)致心臟的收縮或舒張功能降低，甚至對(duì)心肌細(xì)胞還有毒性作用，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展（詳細(xì)見第三節(jié)）。

24、配體產(chǎn)生異常不僅可直接導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，還能繼發(fā)性地導(dǎo)致受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中蛋白數(shù)量或功能的變化，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)配體的反應(yīng)性過度增高或者降低，使得細(xì)胞的代謝或者功能異常。（二）病理性或者損傷性信號(hào)一些信號(hào)對(duì)細(xì)胞具有損傷作用，它們又被稱為應(yīng)激原，可導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。這些信號(hào)包括：1病原體及其產(chǎn)物的刺激；某些病原體及其產(chǎn)物感染人體后，可通過宿主細(xì)胞表面的病原體受體或相關(guān)的膜表面分子激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在病原體感染引起的免疫和炎癥反應(yīng)中其重要作用。如已證實(shí)Toll樣受體 (Toll like receptor，TLR) 是一類病原體識(shí)別相關(guān)的受體，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已鑒定了至少10個(gè)同源物

25、。多種病原體及其產(chǎn)物感染人體后，可通過該受體家族成員激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在病原體感染引起的免疫和炎癥反應(yīng)中其重要作用。目前了解較多的是脂多糖（LPS）通過其受體啟動(dòng)激活炎細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。LPS的的受體是TLR4、CD14和MD-2組成的復(fù)合物。LPS與單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，通過與TLR4胞內(nèi)區(qū)的連接蛋白（如MyD88），激活I(lǐng)L-1受體連接的蛋白激酶（IL-1 receptor associated kinase, IRAK）, 啟動(dòng)炎細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括：（1）激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB NF-kB是參與免疫與炎癥反應(yīng)的重要的轉(zhuǎn)錄因子。靜息時(shí)NF-k

26、B的二聚體與其抑制性蛋白IkB結(jié)合，以無活性的形式存在于胞漿中。LPS、促炎細(xì)胞因子（IL1，TNFa等）等能通過各自的受體激活I(lǐng)kB激酶(IKK或IkK)，后者可使IkB磷酸化，導(dǎo)致IkB與NF-kB解離并被降解, NF-kB得以進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)多種基因，包括多種細(xì)胞因子(IL-2、 6、8, TNFa、GM-CSF, IFN-b等)、趨化因子、某些粘附分子以及誘導(dǎo)性NO合酶等的表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)（圖7-3）。（2）激活多種磷脂酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如PLCPKC信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路。還能激活磷脂酶A2(PLA2)，產(chǎn)生花生四烯酸及其衍生物脂質(zhì)炎癥介質(zhì)。（3）激活MAPK家族成員 LPS和促炎細(xì)胞因子

27、與受體結(jié)合后，還能激活MAPK家族的JNK和P38MAPK，它們又可磷酸化并激活一系列轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步調(diào)節(jié)能對(duì)LPS反應(yīng)的細(xì)胞因子的表達(dá)。總之，LPS能通過激活多條細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活巨噬細(xì)胞等，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。激活的炎細(xì)胞能釋放促炎細(xì)胞因子（如IL-1b 和 TNF-a等）、趨化因子、脂質(zhì)炎癥介質(zhì)和活性氧等，它們與與炎癥反應(yīng)細(xì)胞膜上各自的受體結(jié)合后，可導(dǎo)致炎細(xì)胞的進(jìn)一步激活和炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)(inflammatory cascade)。圖7- 3 LPS受體、IL-1R1以及TNFR1 激活NF-kB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路IL-1RAcP ：IL-1R輔助蛋白 ； IRAK ：I

28、L-1R連接蛋白激酶；RIP：受體相互作用蛋白；TRAF2，TRAF6，MyD88：均為接頭蛋白； NIK： NF-kB誘導(dǎo)激酶 2. 導(dǎo)致細(xì)胞損傷的理化刺激 如紫外線、離子射線、過多的活性氧以及化學(xué)致畸和致癌物等可以損傷DNA；一些DNA非損傷性的刺激，如切應(yīng)力、創(chuàng)傷、營養(yǎng)剝奪、滲透壓改變和缺氧等也能損傷細(xì)胞。細(xì)胞能通過不同方式識(shí)別或感受上述刺激信號(hào)，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如已證實(shí)多種應(yīng)激原能激活MAPK家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的JNK和p38MAPK通路（圖72），并導(dǎo)致基因表達(dá)改變和特定蛋白質(zhì)數(shù)量或功能改變，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生特異或非特異性保護(hù)作用。但如果應(yīng)激原作用過強(qiáng)或作用時(shí)間過長時(shí)，可損傷細(xì)胞，誘導(dǎo)

29、細(xì)胞凋亡或造成細(xì)胞壞死。 二、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常受體異常是最早發(fā)現(xiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常。上世紀(jì)70年代初Brown和Goldstein首先報(bào)道低密度脂蛋白（LDL）受體缺陷，可以使細(xì)胞對(duì)外源性的膽固醇攝取障礙，結(jié)果可致家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia， FH)。二人因在受體病理學(xué)研究方面開創(chuàng)性的工作，而雙雙榮獲1985年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。自此隨著研究的進(jìn)展，越來越多的受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常與疾病的關(guān)系得到闡明。（一）受體異常受體的異常可由編碼受體的基因突變、免疫學(xué)因素和繼發(fā)性改變所致。基因突變可使受體數(shù)量改變或功能（如受體與配體結(jié)合功能、受

30、體激酶的活性、核受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能等）異常，后者又分為失活性突變和激活性突變。還有一種情況是受體本身沒有異常，但受體功能所需的相關(guān)因子或輔助因子缺陷，也可導(dǎo)致受體功能異常?；蛲蛔儼l(fā)生在生殖細(xì)胞可導(dǎo)致遺傳性受體病，而發(fā)生在體細(xì)胞的突變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。1.遺傳性受體病(1) 受體缺陷導(dǎo)致的疾病 受體數(shù)量減少或功能喪失可導(dǎo)致靶細(xì)胞對(duì)相關(guān)配體不敏感。在臨床上了解最多的是激素抵抗征。這類疾病的特點(diǎn)是患者體內(nèi)的相應(yīng)激素水平并無明顯降低，但由于細(xì)胞受體缺陷，使患者表現(xiàn)出該激素減少的癥狀和體征。如已證明中樞性尿崩癥病因是由于抗利尿激素（ADH）分泌減少，而家族型腎性尿崩癥(nephrogenic di

31、abetes insipidus，NDI)患者血中ADH水平正?；蚋哂谡?，患者發(fā)生尿崩癥是由于其腎遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞對(duì)ADH的反應(yīng)性降低所致。已發(fā)現(xiàn)部分腎性尿崩癥患者腎小管上皮細(xì)胞膜上的2型ADH受體（V2R）減少或者有功能缺陷，使得抗利尿激素不能通過受體發(fā)揮作用。此外，屬于這類疾病還有雄激素抵抗征/雄激素不敏感綜合征（androgen insensitivity syndrome, AIS）。雄激素具有促進(jìn)男性性分化發(fā)育的作用，這些作用通過雄激素受體（AR）介導(dǎo)。當(dāng)AR減少或者因基因突變等原因?qū)е缕涔δ艿拖聲r(shí)，患者可出現(xiàn)不同程度的性分化發(fā)育障礙，表現(xiàn)為男性假兩性畸形或特發(fā)性無精癥和少

32、精癥。(2)受體過度激活導(dǎo)致的疾病 由于某些受體蛋白的過度表達(dá)，或受體功能獲得性突變，即基因突變使受體成為異常的不受控制的激活狀態(tài)，又稱組成型激活（constitutive activation）狀態(tài)，或者受體的抑制性成分缺陷，都能使細(xì)胞內(nèi)特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活。最典型的例子是促甲狀腺激素受體（TSHR）激活型突變導(dǎo)致的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。TSHR存在于甲狀腺濾泡上皮的細(xì)胞膜上，屬G蛋白偶聯(lián)受體。與TSH結(jié)合后，能激活GsACcAMPPKA通路、 GqPLCDAGPKC通路及ERK通路等，導(dǎo)致甲狀腺素分泌和促進(jìn)甲狀腺增殖效應(yīng)。已證實(shí)TSHR具有失活性突變和功能獲得性突變，前者使甲狀腺細(xì)胞對(duì)TSH

33、不敏感，造成TSH抵抗征，患者表現(xiàn)為甲狀腺機(jī)能減退，而后者導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。如已在Plummer病、常染色體顯性遺傳的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、先天性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者的甲狀腺細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)TSHR的激活型突變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP增高，甲狀腺激素分泌過高而使患者出現(xiàn)甲亢癥狀。2自身免疫性受體病 自身免疫性受體病是體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)自身受體的抗體所致。抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制至今尚未闡明?，F(xiàn)認(rèn)為與遺傳和環(huán)境因素共同作用有關(guān)。如由于基因突變導(dǎo)致受體一級(jí)結(jié)構(gòu)改變使受體具有抗原性，或受體原來隱蔽的抗原決定簇暴露，或某一受體蛋白與外來抗原（如感染的病原體）有共同的抗原決定簇，使細(xì)胞在對(duì)外來抗原產(chǎn)生抗體和致敏淋巴細(xì)胞的同時(shí)

34、，也對(duì)相應(yīng)受體產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)。此外，由于遺傳因素和環(huán)境因素導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂時(shí)，將自我當(dāng)成非我，都有可能導(dǎo)致抗自身受體抗體的產(chǎn)生?？故荏w抗體分為阻斷型和刺激型。前者與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。后者可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如已證明自身免疫性甲狀腺病分為Graves病(又稱Basedow病或毒性甲狀腺腫)和橋本病(慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎)兩種。前者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)，后者表現(xiàn)為甲狀腺功能低下。這類患者體內(nèi)至少有3種抗體：甲狀腺刺激型抗體（TSAb）或甲狀腺刺激型免疫球蛋白（TSI），

35、該抗體能模擬TSH的作用，結(jié)果使甲狀腺素持續(xù)升高引起甲亢；甲狀腺抑制型抗體；與TSHR結(jié)合后可阻斷 TSH與受體結(jié)合，并抑制甲狀腺的功能；促甲狀腺生長免疫球蛋白（TGI），主要刺激甲狀腺腺體的生長，與患者的甲狀腺腫發(fā)生有關(guān)。 Graves病患者甲亢的發(fā)生與體內(nèi)存在TSAb有關(guān)；伴有甲狀腺腫大時(shí)，可同時(shí)存在TGI；而橋本病患者體內(nèi)則以抑制型抗體為主。此外，在重癥肌無力患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有抗N型乙酰膽堿受體(nAChR)的抗體，該抗體能阻斷運(yùn)動(dòng)終板上的nAChR與乙酰膽堿結(jié)合，導(dǎo)致肌肉收縮障礙。3繼發(fā)性受體異常 當(dāng)體內(nèi)配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)變化時(shí)，可以改變自身受體或其他受體的數(shù)量和親和力。使受體數(shù)量減少

36、的，稱向下調(diào)節(jié)（down regulation），反之則稱為向上調(diào)節(jié)（up regulation）。這種配體對(duì)受體的自身調(diào)節(jié)（autoregulation）具有配體濃度和時(shí)間依賴性以及可逆性。已知多種與配體結(jié)合的膜受體會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化（internalization）或內(nèi)吞。如腎上腺素b2受體與配體結(jié)合后， 細(xì)胞內(nèi)激活的蛋白激酶A（PKA）和G蛋白偶聯(lián)受體激酶(G-protein-coupled receptor kinases, GRK)能依次磷酸化該受體，結(jié)果使受體與G蛋白解偶聯(lián)，并與抑制蛋白(arrestin )結(jié)合，促進(jìn)受體被內(nèi)吞。內(nèi)吞后部分受體被降解，剩余的受體通過再循環(huán)重新回到細(xì)胞膜被

37、利用(圖7-4)。在高濃度激動(dòng)劑長時(shí)間作用下，由于膜受體內(nèi)化降解增多可導(dǎo)致其數(shù)量減少，使靶組織細(xì)胞對(duì)激動(dòng)劑的敏感性降低。圖7-4 b2腎上腺素受體的磷酸化、內(nèi)吞和再循環(huán)(引自Lefkowitz RJ，J Biol Chem, 1998，略修改)6版圖73靶細(xì)胞對(duì)配體反應(yīng)性的改變會(huì)影響細(xì)胞的代謝和功能，并可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展。已有實(shí)驗(yàn)表明心衰時(shí)血中去甲腎上腺素濃度過高可使受體下調(diào)以及受體與G蛋白解偶聯(lián)，使細(xì)胞內(nèi)cAMP生成減少，導(dǎo)致去甲腎上腺素的正性肌力作用減弱，從而促進(jìn)心衰的發(fā)展。 受體調(diào)節(jié)性變化還與機(jī)體對(duì)藥物的敏感性有關(guān)。長時(shí)間使用某些藥物可致相應(yīng)受體下調(diào)，使組織細(xì)胞對(duì)藥物不敏感

38、。如給哮喘患者長時(shí)間用異丙腎上腺素?？墒怪夤芷交∩系腷受體減少或與G蛋白解偶聯(lián)，造成支氣管平滑肌對(duì)藥物的反應(yīng)性降低。（二）受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成分異常受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成分異?？梢杂苫蛲蛔兯拢饕娪谶z傳病或者腫瘤（詳見第三節(jié)）。也可以由于配體異?；蛘卟±硇源碳に?，如霍亂弧菌分泌的霍亂腸毒素能選擇性催化小腸粘膜上皮細(xì)胞中的Gs亞基精氨酸201核糖基化，導(dǎo)致Gs的GTP酶活性喪失，不能將結(jié)合的GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆性激活狀態(tài)，持續(xù)刺激腺苷酸環(huán)化酶(AC)，大量生成cAMP，并激活PKA，后者通過使蛋白質(zhì)磷酸化，促進(jìn)腸細(xì)胞對(duì)Cl-、 K+的分泌，使水分不斷進(jìn)入腸腔，引

39、起嚴(yán)重的腹瀉和脫水，患者可因循環(huán)衰竭而死亡。第三節(jié) 與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)的疾病舉例 受體和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常既可以作為疾病的直接原因，亦可在疾病的過程中發(fā)揮作用，促進(jìn)疾病的發(fā)展。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可以局限于單個(gè)信號(hào)或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分，如上述的遺傳性疾病和自身免疫性疾病，亦可同時(shí)或先后累及多個(gè)環(huán)節(jié)甚至多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，造成調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)失衡，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能調(diào)控失常，并導(dǎo)致疾病。已有較多研究表明腫瘤、炎癥和心血管病等通常具有多環(huán)節(jié)的復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變和異常。一、胰島素抵抗性糖尿病由于受體數(shù)量減少、親和力降低、受體阻斷型抗體的作用、受體功能缺陷及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷（如失活性

40、突變等），可使特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷，造成靶細(xì)胞對(duì)該信號(hào)的敏感性降低或喪失，進(jìn)而造成與這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的細(xì)胞代謝和功能障礙，并由此引起疾病。如上述的腎性尿崩癥和雄激素抵抗征。糖尿病分為I型和II型， I型主要是胰島素水平降低所致。II型的發(fā)病率明顯高于I型，主要表現(xiàn)為靶細(xì)胞對(duì)胰島素的不敏感或者抵抗，故又稱為胰島素抵抗性糖尿病。目前該病發(fā)病的原因還不清楚，胰島素受體、受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和其效應(yīng)蛋白的改變是當(dāng)前該病研究中關(guān)注的熱點(diǎn)。 胰島素受體(insulin receptor, IR)為酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受體（圖72）。胰島素與IR結(jié)合導(dǎo)致受體的PTK激活，該酶通過胰島素受體底物（

41、IRS）激活PI-3K及RasRafMEKERK等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)轉(zhuǎn)位到膜上，從而增加外周組織攝取葡萄糖的能力；使無活性的糖原合酶轉(zhuǎn)為激活的形式，增加糖原的合成；使基因表達(dá)增強(qiáng)，蛋白質(zhì)合成增加、促進(jìn)細(xì)胞的增殖等。1. 遺傳性胰島素抵抗性糖尿病 遺傳性的胰島素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism綜合征、Rabson-Mendenhall 綜合征和A型胰島素抵抗癥?；颊咭话阌屑易迨?，除有嚴(yán)重高血糖和高胰島素血癥外，多數(shù)患者還伴有黑色棘皮及多毛癥，面容丑陋。迄今全世界已報(bào)道了發(fā)生在該病患者中約50多種胰島素受體的基因突變，突變呈明顯的異質(zhì)性，以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎?/p>

42、布于受體的胞外區(qū)和PTK區(qū)。突變可導(dǎo)致受體合成障礙、受體往細(xì)胞膜運(yùn)輸受阻、受體與胰島素親和力下降、PTK活性降低及受體降解加快等，使得靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)喪失。2. 自身免疫性胰島素抵抗性糖尿病 患者多為女性，亦有黑皮及多毛癥，除糖尿病外，還合并其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等?；颊哐锌蓽y(cè)到抗胰島素受體的抗體，以阻斷型為主，與受體結(jié)合后可阻斷胰島素與受體的結(jié)合及效應(yīng)。3. 繼發(fā)性胰島素抵抗 已證明體內(nèi)胰島素水平持續(xù)性增高可以下調(diào)IR，導(dǎo)致靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)性下降。如發(fā)現(xiàn)部分肥胖者有高胰島素血癥及糖耐量的異常，并伴細(xì)胞表面的IR減少。其原因是肥胖患者通常攝入過多，使餐后血糖濃度明顯增高，

43、進(jìn)而引起血中胰島素濃度升高，長時(shí)間增高的胰島素可通過下調(diào)作用使IR減少，導(dǎo)致靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，從而出現(xiàn)糖尿病的癥狀。節(jié)制飲食可阻斷這一惡性循環(huán)，使胰島素及受體水平趨向正常。除肥胖外，高血糖和運(yùn)動(dòng)不足等也可引起胰島素抵抗性糖尿病。有報(bào)道高葡萄糖的毒性作用可使IR的PTK活性降低，但其機(jī)制尚不清楚。除了受體的異常外，已證明在嚴(yán)重的創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染時(shí)，大量產(chǎn)生的應(yīng)激激素（如糖皮質(zhì)激素）和細(xì)胞因子（如TNF-）等可通過干擾胰島素受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及細(xì)胞內(nèi)的代謝，導(dǎo)致組織細(xì)胞對(duì)胰島素的抵抗并造成糖代謝的紊亂。二、腫瘤惡性腫瘤的特征是高增殖、低分化，并具有轉(zhuǎn)移能力。多種致瘤因素，如病毒感染可以

44、導(dǎo)致基因突變，使得原癌基因激活或者抑癌基因失活。而它們的產(chǎn)物中有相當(dāng)部分是生長因子、受體，或者細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，因此腫瘤的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變是多成分、多環(huán)節(jié)的。腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因改變，造成調(diào)控細(xì)胞生長、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控、分化受阻和/或凋亡障礙。而晚期則是控制細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)移性。這里只討論導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過度增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（一）促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)1生長因子產(chǎn)生增多 自分泌機(jī)制在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。已證明多種腫瘤組織能分泌生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子a（TGFa）、血小板衍生性生長因子（PDGF）、

45、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等。而腫瘤細(xì)胞通常具有上述生長因子的受體。因此腫瘤細(xì)胞可通過自分泌機(jī)制導(dǎo)致自身的增殖。2 受體的改變 （1） 某些生長因子受體表達(dá)異常增多 大量實(shí)驗(yàn)表明惡性腫瘤常伴有某些生長因子受體表達(dá)的異常增多，且其表達(dá)量與腫瘤的生長速度密切相關(guān)。酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）是多種生長因子受體以及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物。它們與生長因子結(jié)合后，可啟動(dòng)Ras-Raf-MEK-ERK通路、PLCg-DAG-PKC通路、PI-3K-PKB通路等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)基因表達(dá)和細(xì)胞周期的運(yùn)行，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。如已在多種人的腫瘤細(xì)胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、卵巢癌中發(fā)現(xiàn)有編碼表皮生長

46、因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）的原癌基因c-erb-B的擴(kuò)增及EGFR的過度表達(dá)。EGFR既是表皮生長因子（EGF）的受體，也是TGFa的受體。EGFR增多使腫瘤細(xì)胞對(duì)TGFa和EGF的反應(yīng)性增強(qiáng)，促增殖效應(yīng)更為明顯。還有報(bào)道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中神經(jīng)生長因子受體（NGFR）明顯增多，人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞及成人T細(xì)胞白血病(ATL)細(xì)胞膜上的IL-2受體及IL-6受體表達(dá)異常增高，且增高值與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，已在腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤組織中證實(shí)有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 (VEGF) 受體、FGF受體以及PDGF受體

47、的高表達(dá)。這些生長因子受體能介導(dǎo)相應(yīng)生長因子促進(jìn)血管生成的作用，在腫瘤的進(jìn)展過程中也起著重要作用。（2） 突變使受體組成型激活 已在多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活突變。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中發(fā)現(xiàn)一種缺失了 N端配體結(jié)合區(qū)的頭部截短的EGFR，這種受體處于配體非依賴性的持續(xù)激活狀態(tài)，能持續(xù)刺激細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化。3 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 已發(fā)現(xiàn)腫瘤中有多種促進(jìn)增殖的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白改變，在人類腫瘤中發(fā)生頻率最高的突變是小G蛋白R(shí)as的激活型突變。Ras由單亞基組成，與GTP結(jié)合（RasGTP）是其活性形式，而RasGDP是其非活性形式。生長因子與其受體結(jié)合后，能通過接頭蛋白(a

48、dapter, 如GRB2, Shc)與作為鳥苷酸交換因子（GEF）的SOS形成復(fù)合物，SOS促使Ras與GDP解離，而結(jié)合GTP，激活的RasGTP進(jìn)一步激活RafMEKMAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（圖75），促進(jìn)細(xì)胞增殖。之后Ras通過其內(nèi)在GTP酶分解GTP，轉(zhuǎn)變?yōu)镽asGDP，從而終止活性。在腫瘤中最常發(fā)現(xiàn)的Ras突變是第12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺為其他氨基酸殘基所取代。導(dǎo)致Ras自身GTP酶活性下降，使RasGTP不能轉(zhuǎn)變成RasGDP而始終處于GTP結(jié)合的活性態(tài)，造成RasRafMEKERK通路的過度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。此外，已在一些腫瘤細(xì)胞中

49、發(fā)現(xiàn)src癌基因的表達(dá)增加，src的產(chǎn)物是一種細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶（PTK），可催化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，如磷酸化作為Ras正調(diào)控因子的鳥苷酸交換因子(GEF)，使Ras轉(zhuǎn)為與GTP結(jié)合的激活的形式，RasGTP通過激活RasRafMEKERK通路，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖和腫瘤的發(fā)生。圖7-5 酪氨酸蛋白激酶型受體激活Ras-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖(二） 抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 細(xì)胞癌變過程不僅可由促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過強(qiáng)所致，還可能由生長抑制因子受體的減少、喪失以及受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，使細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失。轉(zhuǎn)化生長因子（transforming gro

50、wth factor, TGF）對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGF受體（TbR）是具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性的受體，受體與配體結(jié)合后，能磷酸化下游的Smad蛋白家族，后者以二聚體的形式轉(zhuǎn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄（圖71），通過抑制細(xì)胞周期素依賴性激酶4（CDK4）的表達(dá)，誘導(dǎo)p21wafl、p27kip1和P15ink4b等CDK抑制因子的產(chǎn)生，將細(xì)胞阻滯于G1期。已發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，如胃腸癌、肝癌及淋巴瘤中有TGF型受體（TbR）的突變，并在多種腫瘤中證實(shí)有Smad4的失活、突變或缺失。受體和Smad的突變可使TGFb的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，使細(xì)胞逃脫TGFb的增殖負(fù)調(diào)控從而發(fā)生腫瘤

51、。此外，還表明TGFb可通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的生成和刺激腫瘤組織血管的增生，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。三、心肌肥厚和心衰當(dāng)高血壓和瓣膜病時(shí)，心肌細(xì)胞受到的機(jī)械和化學(xué)刺激增多。機(jī)械刺激主要表現(xiàn)為心肌負(fù)荷過重時(shí)，心肌細(xì)胞受到的牽拉刺激增多；這種牽拉刺激以及由于心泵功能損害，心輸出量減少又可以導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌和體液系統(tǒng)激活，使得化學(xué)刺激/信號(hào)，如兒茶酚胺、血管緊張素II、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素以及心肌細(xì)胞內(nèi)一些細(xì)胞因子和生長因子等發(fā)放增多。它們能通過各自的受體激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致心收縮力增強(qiáng)，回心血流增多。牽拉刺激以及化學(xué)信號(hào)的長時(shí)間作用還與心肌肥厚和心肌重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)。此外，上述機(jī)械的和化學(xué)

52、信號(hào)的過度增多或者長時(shí)間作用對(duì)機(jī)體也有有害的作用，表現(xiàn)在可以減弱心肌收縮力，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡，從而參與心衰的發(fā)生和發(fā)展。（一）參與心肌肥厚發(fā)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致心肌肥厚發(fā)生的既有上述的化學(xué)信號(hào)(激素、生長因子等)，又有機(jī)械信號(hào)，它們通過引發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞 RNA和蛋白質(zhì)的合成，并最終導(dǎo)致心肌肥大和心室重構(gòu)的發(fā)生。下面舉例說明激活的一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 1激活PLC-PKC通路 去甲腎上腺素、血管緊張素II以及在心血管疾病中體內(nèi)增多的神經(jīng)體液因子和生長因子/細(xì)胞因子等可以激活磷脂酶C（PLC），產(chǎn)生脂質(zhì)雙信使DAG和IP3。DAG可激

53、活蛋白激酶C (PKC)。此外，牽拉刺激也激活PKC。如將自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腹主動(dòng)脈縮窄8小時(shí)后，心肌的PKC 活性及IP3明顯增高。將心肌細(xì)胞培養(yǎng)在硅膠膜上，牽拉膜使心肌細(xì)胞伸展，早期即出現(xiàn)磷脂酶C（PLC）的活性增高和PKC的激活。激活的PKC可通過多種機(jī)制促進(jìn)基因表達(dá)，刺激細(xì)胞的增殖，故在高血壓心肌肥厚的形成中發(fā)揮重要作用。2激活cAMP- PKA通路 去甲腎上腺素等配體與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合后，可以通過刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，并引發(fā)cAMP- PKA通路。蛋白激酶A（PKA）能使多種蛋白磷酸化，并調(diào)節(jié)其功能。3激活MAPK家族的信號(hào)通路 生長因子、腎上腺素

54、和血管緊張素等化學(xué)信號(hào)以及牽拉刺激等力學(xué)信號(hào)還能激活MAPK家族的ERK、 JNK和p38。激活的MAPK家族成員能轉(zhuǎn)入核中，通過使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖，參與心肌肥大的形成。4其他一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 牽拉刺激和化學(xué)信號(hào)（如心肌組織中生長因子和細(xì)胞因子等）還能激活心肌細(xì)胞中PI-3KAKT通路和JAKSTAT通路（圖71），促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖和基質(zhì)成分(如膠原纖維)的增多和沉積。此外牽拉刺激和多種化學(xué)信號(hào)不僅能改變心肌細(xì)胞離子通道的開放狀態(tài)，使細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+ 等陽離子濃度增高，心肌細(xì)胞上的鈣受體密度升高，其增加幅度與心肌細(xì)胞的肥厚程度呈正相關(guān)；心肌肥大能增加心肌的收縮力，有代償作用。但如心肌過度肥大，可使心肌組織發(fā)生不同程度的缺血缺氧，能量生成障礙；而心肌基質(zhì)成分（如膠原纖維）的增多和沉積則可造成心室重構(gòu)，降低心肌的收縮性和順應(yīng)性。（二） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在心力衰竭發(fā)生中的作用由于持續(xù)的心肌負(fù)荷過重、心肌梗死、感染、瓣膜疾病等使心肌收縮性降低，導(dǎo)致組織長期灌注不足，會(huì)造成循環(huán)中諸如去甲腎上腺素、血管緊張素等