軟性接觸鏡上前臨床試驗指導原則

1、軟性接觸鏡上市前臨床試驗指導原則（征求意見稿）一、目的隨著科學技術的不斷發(fā)展，軟性接觸鏡產品日益增多。為了進一 步規(guī)范該類產品上市前的臨床試驗，并指導該類產品申請者 /生產企 業(yè)在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。本指導原則雖然為該類產品的臨床試驗及申請者 /生產企業(yè)在申 請產品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議， 但是不會 限制醫(yī)療器械相關管理部門對該類產品的技術審評、 行政審批以及申 請者/生產企業(yè)對該類產品臨床試驗資料的準備工作。隨著軟性接觸鏡材料的進步以及眼科相關診治技術的發(fā)展、相關法規(guī)政策和標準的更新，本指導原則還會不斷地完善和修訂。二、適用范圍按照醫(yī)療器

2、械注冊管理辦法規(guī)定需在國內進行上市前臨床試 驗的日或軟性接觸鏡注冊申報項目，可參考本指導原則制定臨床試驗 方案并實施。本指導原則適用于采用光學成像原理、矯正屈光不正的日或軟性 接觸鏡。特殊功能設計的軟性接觸鏡產品須結合申報產品自身特點另 行制定其上市前臨床試驗方案 ，原則上不應低于本項指導原則的要 求。三、基本原則軟性接觸鏡的臨床試驗應符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范及其他相關法律、法規(guī)的規(guī)定。臨床試驗單位要進行臨床試驗的設計、實施、監(jiān)查、記錄、總結臨床 試驗結果，并保證臨床試驗過程規(guī)范，結果真實、科學、可靠和可追 溯。進行上市前臨床試驗的軟性接觸鏡應已經過相對科學

3、的實驗室 研究和動物實驗驗證，且研究結果可基本證明產品安全、有效。四、臨床試驗方案（一）臨床試驗目的及注意事項軟性接觸鏡產品的臨床試驗目的是評價申報產品是否具有預期的臨床安全性和有效性。在臨床試驗中推薦使用LogMAR視力表（也 稱為EDTRS視力表），同時涉及屈光度檢查時，均應以受試者主覺 驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準，客觀驗光數值（包括球鏡度及 柱鏡度）應記錄并作為參考。因臨床方案是闡明試驗的總體設計、 試驗目的、試驗方法和步驟 等內容的文件，應當最大限度地保障受試者的安全和健康，應當由負 責臨床試驗的醫(yī)療機構和實施者按規(guī)定的格式共同設計制定， 報倫理 委員會認可后實施，若有修改，必須

4、經倫理委員會同意。（二）臨床試驗設計以申請軟性接觸鏡上市為目的的臨床試驗應是前瞻性、多中心、 隨機對照臨床試驗。對照用醫(yī)療器械應選擇境內已經批準上市的同類 產品，其主要功能原理必須與受試產品一致，配戴方式必須一致，配 或周期相同，鏡片材料相似，不建議采用歷史對照或非平行對照。（三）臨床試驗樣本量主要評價指標：戴鏡有效率。有效定義：戴鏡當天分別檢查兩眼 矯正視力均大于等于5.0 （標準對數視力表）為“有效”。根據對照用軟性接觸鏡的相應指標的循證醫(yī)學相關資料做出檢 驗假設并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優(yōu) 效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值 （療 效

5、差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失訪的病例數。臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學要求， 并且完成所有訪視的受試者不應少于本指導原則中規(guī)定的最低樣本 量。目前，軟性接觸鏡產品的有效性、安全性的評估均應采用臨床上 通用的評價標準，每個評價病例應該是完整的雙眼數據， 臨床試驗最 終完成總樣本量不少于120例，按1:1設置對照，試驗組不少于60 例。（四）臨床試驗隨訪時間不同產品的臨床試驗隨訪時間不完全一致， 隨訪時間的確定應該 具有醫(yī)學文獻資料支持，要有醫(yī)學共識。目前，軟性接觸鏡的臨床試驗至少應分別于戴鏡當天和戴鏡1周、1個月、3個月進行隨訪觀察。（可結合試驗產品的臨床觀察具 體

6、情況設定更為頻繁的觀察時間）（五）入選標準試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，要求受試者 分別檢查兩眼，框架鏡最佳矯正視力均能達到 5.0。其他入選標準和 排除標準的具體內容由臨床試驗負責單位具體討論決定。（六）評價項目1 .有效性評價項目（1）視力：裸眼視力、框架鏡最佳矯正視力、接觸鏡矯正視力可使用我國標準對數視力表檢查受試者的裸眼 （遠用、近用）視 力、框架鏡最佳矯正視力和接觸鏡矯正視力（遠用、近用）并記錄。（2）屈光狀態(tài)：屈光度和角膜曲率，應提供受試者戴鏡前、后的屈 光度變化（球鏡度及柱鏡度）和角膜曲率變化。2 .安全性評價項目（1）眼部情況：在臨床試驗期間要求定期隨訪觀察眼部

7、的變化， 包 括：眼瞼、瞼緣、淚液膜、結膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、 眼底、眼壓等，在臨床觀察期間需嚴密監(jiān)控并記錄臨床并發(fā)癥的發(fā)生， 隨訪次數由試驗負責單位設計確定，原則上不能少于三次（2）鏡片配適狀態(tài)：初次配戴及定期隨訪中需觀察鏡片在眼表的位 置（中心定位）、覆蓋度、松緊度、活動度，并評價和記錄其等級。（3）鏡片狀態(tài):在定期隨訪中觀察鏡片的污損情況如：沉淀、變形、 變色、銹斑、劃痕、破損等。目前軟性接觸鏡的臨床常規(guī)療效評價指標可參見附錄I和附錄n（七）確定護理系統(tǒng)根據受試產品的特性選擇適合的并已經在我國批準上市的護理 產品。要求試驗組與對照組使用同品牌、同批次護理用品。在定期隨訪中同

8、時觀察護理液有無混濁、 雜質、沉淀及對眼睛的 刺激癥狀等。（八）臨床隨訪觀察內容在隨訪中對軟性接觸鏡產品的有效性、 安全性、舒適性等方面進 行評估。（隨訪評估內容可參見附錄出）五、臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告（一）臨床試驗報告由臨床試驗牽頭單位根據基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計分析 報告，出具臨床試驗報告。各臨床試驗單位出具臨床試驗小結。各臨 床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。臨床試驗報告內容包 括：試驗目的、試驗假設、主要評價指標、評價方法、對照品、入選/排除標準、樣本量及計算依據、受試者資料、試驗質量控制措施、數據管理及質控措施、試驗結果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其 處理、試驗結論、

9、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意 見等。止匕外，需注意以下問題：（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保 持一致。（2）明確所有病例是否全部完成隨訪， 所有接受了器械治療 的病例是否均納入最終的統(tǒng)計分析，失訪病例需明確失訪原因。（3）提交療效評價與安全性評價統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據。（4）報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關系，對 于所采取的處理措施需予以明確。（二）統(tǒng)計分析報告應將所有中心的數據合并在一起進行統(tǒng)計分析， 并出具總的統(tǒng)計 分析報告。應對隨機對照部分和單組部分數據分別進行統(tǒng)計分析，并 出具相應的統(tǒng)計分析報告。為了保證受試者的安全性和數據的完整 性，

10、建議采用中央注冊或中央隨機系統(tǒng)分配治療。應對所有入選的受試者進行數據管理和質量控制，遇有不清楚的問題時，應通過臨床試 驗的監(jiān)查員與原始記錄核對。統(tǒng)計分析報告應至少包括如下四部分內 容：1 .臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數、入組 人數、完成試驗人數、失訪/退出/剔除人數等）；2 .基線描述：應對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng) 計學指標、生命體征及其他相關病史指標等進行描述；3 .療效/效果評價：應對全分析集和符合方案集分別進行統(tǒng)計分析；4 .安全性評價時，應對所有入組的受試者進行分析，不能遺漏所 有發(fā)生的任何不良事件。同時，詳細描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事 件的具體

11、表現(xiàn)、程度、預后及其與研究產品的關系。附錄I:接觸鏡臨床試驗眼部觀察指標一.結膜觀察（一）睫狀充血可按下列分級0級 正常無充血1級輕度輕度睫狀充血（角膜周邊輕度整體充血）2級 中度明顯睫狀充血（明顯的局限性充血）3級 重度嚴重的睫狀充血（角膜周邊嚴重充血）（二）球結膜充血可按下列分級0級正常無充血1級輕度輕度彌漫性充血2級中度明顯的局限性或彌漫性充血3級重度彌漫性的鞏膜淺層充血（三）球結膜鏡片壓跡/凹陷：0為無,1為有。（四）瞼結膜觀察結膜最大反應位置可按下述分級記錄：0級 正常 結膜面均勻光澤1級 輕度 直徑小于1mm的輕微或散在的乳頭或濾泡2級 中度 a）直徑小于1mm的明顯乳頭或濾泡,b

12、） 1個乳頭頂端染色3級 重度 a）直徑1mm或以上局限性或彌漫性的乳頭或濾泡b）1個以上乳頭頂端染色另外，結膜反應按六個眼瞼區(qū)域分別記錄：上眼瞼：1 =上瞼結膜2 =中瞼結膜3 =下（框緣區(qū)域）瞼結膜4 、5 =內、外眥瞼結膜下眼瞼：1 .=下眼瞼的瞼結膜上瞼結腹下映結腴瞼結膜分區(qū).角膜觀察（一）角膜水月中1.上皮水月中0級正常無水月中，角膜清晰透明1級輕度上皮輕度霧狀混濁2級中度明顯的局部或整體上皮霧狀混濁3級重度廣泛的上皮云霧狀混濁，可能出現(xiàn)大泡大泡的存在與否必須說明，同時說明它們的數量。出現(xiàn)大泡必須看作可報 告的4級嚴重上皮水月中。2 .基質水月中基質水月中可按下列分級：0級 正常 無

13、水月中1級 輕度 輕度角膜中心混濁，瞳孔邊緣清晰可見2級中度 角膜混濁，瞳孔邊界模糊可見或有后彈力層皺折。3級 重度 角膜中心混濁，瞳孔邊界不可見出現(xiàn)明顯后彈力層皺褶（二）角膜上皮微囊0級 無裂隙燈后部反光照射下未發(fā)現(xiàn)微囊泡。1級 輕度 中心或旁中心區(qū)角膜少量微囊，少于于 30個，表面無染色和其他異常2級 中度 多量微囊出現(xiàn)，多于30個，并有融合，可伴有明顯染色或 干燥斑。3級 重度 大量微囊出現(xiàn)，大于50個，并融合成片，伴有明顯染色或 上皮糜爛。（三）角膜內皮多形性變化（圖1）0級無 年齡段正常值（40歲以下） 細胞密度高（通常高于 2500/mm2）,大小均勻，規(guī)則六角形內皮鑲嵌，CV值（

14、形 態(tài)變異系數） 25,六角形細胞比率65%。1級 微度 偶有個別內皮細胞增大，CV值2528六角形細胞比率 65% o2級 輕度 個別內皮細胞增大，形態(tài)仍較規(guī)則，CV值30 ,六角形細胞比率 60%。3級 中度 內皮細胞增大，密度有所降低，細胞大小分布不均勻，形態(tài)不 規(guī)則,CV值35,六角形細胞比例下降 55% o4級 重度 內皮細胞明顯增大，密度明顯降低（低于 2000/mm2）,大小顯著不同，形態(tài)極不規(guī)則，CV值40,六角形細胞比例明顯降低50%個級1級2級3級4級。27B338496 角形 60565146圖1角膜內皮細胞多形性改變分級（四）角膜新生血管形成角膜新生血管按血管伸入角膜透

15、明區(qū)的范圍分級：0 =無無血管延伸1 =微度<1mm血管延伸2 =輕度*mm至01.5mm血管延伸3 =中度 >1.5 mm 至 Vmm血管延伸4 =重度血管延伸>2mm另外，血管延伸的深度和位置可做如下述報告深度：a）表層b）基質層位置：N鼻側 T潁側I下方 S上方C全周 X其他的（需具體描述）（五）角膜浸潤角膜點狀浸潤可按下列分級：0級正常無浸潤1級微度少于5個點狀浸潤2級輕度大于5個少于8個點狀浸潤3級中度> 8個點狀浸潤4級重度出現(xiàn)片狀浸潤或深基質浸潤（六）角膜的其他損害1 .角膜糜爛局部全層角膜上皮細胞缺損。2 .周邊角膜潰瘍呈圓形，在炎癥浸潤的基礎上全層上皮

16、缺損，位于角膜周邊區(qū)。3 .感染性角膜潰瘍明顯充血，全層角膜上皮缺失，基質炎癥和壞死，位于角膜的中央區(qū)或旁中央附錄R視覺、屈光和接觸鏡性能以及主觀可接受程度的評價程序一、概述臨床方案如包括這些程序，應考慮下述分類。二、視覺性能為評價視覺性能，應測量視力。另外，在有眩光光源時，也應測試低對比的視力、對比敏感度和視覺性能三、屈光性能應提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）。四、角膜散光測量應記錄受試者角膜強弱主徑線曲率及角膜散光度和散光軸位的結果。五、接觸鏡的配戴特性（一）概述可使用下述分類評價接觸鏡眼內配戴特性（二）鏡片中心定位鏡片在角膜上的穩(wěn)定位置，應按如下 3分值記錄：0 =最佳

17、鏡片中心定位1 =可接受的非中心定位2 =不可接受的非中心定位（三）鏡片移動應記錄鏡片的移動眨眼后立即記錄相對于鏡片的基礎位置的鏡片移動下瞼上推，鏡片復位運動的結果，用下列數字記錄：-2 =不可接受的移動過小-1 =可接受的移動過小0 =最佳移動+1 =可接受的過度移動+2 =不可接受的過度移動六.鏡片表面特性（一）前表面濕潤度0 =反射面光滑均勻1 =表面粗糙模糊，在每一眨眼瞬間看起來清晰，凝視時變得模糊。2 =表面有局限性干燥斑（不濕潤）3 =鏡片表面不濕潤（二）前表面沉淀物表面清潔1 =微度僅在淚液干燥后可見2 =輕度易去除的可見沉淀物3 =中度不可去除的沉淀物4 二重度 不可去除的沉淀

18、物，影響舒適度（三）后表面沉淀物5 =無表面清潔1 =微度3點或更少的可去除微粒2 =輕度最多至10點的可去除微粒3 =中度3點或更少的不可去除沉積4 二重度4點或更多的沉積物和（或）角膜壓跡.六、主觀可接受程度（一）舒適度5 =疼痛，不能接受鏡片1 =非常不舒服，有強烈刺激或不耐受2 =輕微不舒服，有刺激性或不耐受3 =舒適，有鏡片存在感但無刺激感4 =非常舒服，偶有鏡片存在感5 =極佳，無鏡片存在感（二）視覺0 =不可接受,鏡片不能配戴1 =很差，視力不良，不可接受2二差，視力模糊，但可接受3 =好，偶爾視力模糊，但可接受4 =很好，輕微視物模糊，可接受5 =極佳，無視覺模糊。（三）可操作性0=極差，不能對鏡片操作1 =很差，有困難和非常偶爾才能成功戴上和取出2二差，有