醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)知識整理匯總

1、發(fā)行人合作研發(fā)情況1、藥品研發(fā)的主要階段及特點一般來說，化學藥品的研制需要經歷藥品選項、臨床前研究、臨床試驗、中試及工業(yè)化研 究階段，最后才能過渡到工業(yè)化生產。藥品選項工作是藥品研制工作的前提，該工作主要是醫(yī)藥生產企業(yè)根據(jù)國內外醫(yī)藥市場狀 況，選擇一個具有技術可行性、市場可行性、經濟可行性的藥品作為研制工作的方向。藥品選 項工作不僅要求相關技術人員具有良好的醫(yī)學、藥學知識，同時要求其對于醫(yī)藥市場未來的發(fā) 展具有良好的判斷能力。臨床前研究 是整個藥品研制過程的關鍵，主要包括化合物合成路線的選擇、工藝摸索、小試研究、藥學研究、藥理毒理研究等多個方面。 臨床前研究是將選項工作成果固定化的階段。 在這

2、個過程中，研究人員需要進行大量化學合成研究和試驗，合成出相關化合物；并對合成出 的化合物進行藥效學、藥動學和毒理學研究以及藥劑學的研究等。這些研究需要大量的實驗室 工作，對試驗條件、試驗人員均有較高的要求；同時，由于試驗工作結果的不確定，使得該項 工作周期較長。臨床試驗階段 是將研制出來的化合物在人體 （病人或健康志愿者） 進行藥物的系統(tǒng)性研究， 以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。該項工作需要試驗單位具有藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP資質，同時要求試驗單位具有大量的臨床試驗專業(yè)人員對受試人員進行長期跟蹤和服務。目前， 國

3、內醫(yī)藥企業(yè)一般均委托專業(yè)的臨床試驗機構進行臨床試驗。中試及工業(yè)化研究階段 主要是優(yōu)化藥品的生產工藝條件，使之適合工業(yè)化生產。因物料處 理量、物料的品質差異較大，藥品實驗室合成和工業(yè)化生產差異較大，實驗室成果并不能簡單 擴大為工業(yè)化生產。藥品生產一般需要經過多次的中試和試生產后，才能摸索出適合大規(guī)模生 產的工藝條件。發(fā)行人根據(jù)藥品研制不同階段的特點，采用自主研發(fā)與合作研發(fā)相結合的模式 開展研發(fā)活動，有效地降低了藥品研發(fā)過程中的風險，取得了良好的效果。根據(jù)我國藥品管理相關法律法規(guī)的規(guī)定，公司可以委托或與其他機構合作進行藥物研究工作。藥理毒理研究是以動物為載體進行的研究，臨床試驗是針對人體適用情況等

4、方面進行的研 究。藥理毒理研究是化藥一類、二類和四類必須經過的階段；臨床試驗則是化藥一至六類都必 須經過的階段。藥理毒理研究和臨床試驗是藥品研究的重要環(huán)節(jié)，是能否取得藥品注冊批件的 決定因素之一。然而藥理毒理研究和臨床試驗又是一項程序復雜、技術性強、影響因素眾多的系統(tǒng)工程。需要經驗豐富的醫(yī)藥學專家、統(tǒng)計學家、政策法規(guī)專員、律師及臨床研究監(jiān)督員的共同努力才能順利完成研究任務。 1公司藥品主要為化學藥品，化學藥品注冊分類共有六類：1類別備注化藥一類：未在國內外上市銷售的藥品包括：A、通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；B、 天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑J;C、 用

5、拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；D、由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；E、新的復方制劑；F、已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥?；幎悾焊淖兘o藥途徑且尚未在國內卜上市銷售的制劑化藥三類：已在國外上市銷售但尚未在 卜內上市銷售的藥品包括：A、已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；B、已在國外上市銷售的復方制劑；C、改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；D、國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥?；幩念悾焊淖円焉鲜袖N售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金 屬元素），但不改 卜其藥理作用的原料藥及其制劑。化藥五類：改變國內已上市銷售藥品的 劑型，但不

6、改變給藥途徑的制劑?；幜悾阂延袊宜幤窐藴实脑纤?k者制劑。上述六類化藥所需研發(fā)環(huán)節(jié)如下化為rj;f - Ilf-I'-叱轉rf , 六美化再震 警化藥一. 二類亂,燈?*，股丸 VT中清和枇通過牛瑞甘廣，三A曲者i打印Y 投U1，-、Wi V 豐修卡：tiY品；IJU小.【注O”為需變經過的流程e在臨床前的藥學研究和藥理、毒理研究過程中均存在較高的研發(fā)失敗風險，六大類化藥研 發(fā)流程的主要差異體現(xiàn)在臨床過程中，一類和二類化藥為尚未在國內外上市銷售的藥品，需要經過I、II、III期臨床試驗，I、II、III期臨床試驗的研究內容及項目如下：研發(fā)流程研究內容及目的I期臨床試驗由20至8

7、0例正常志愿者參加，主要是檢驗新藥對正常健康人是否有毒性和其 他害處，通常需1年時間。II期臨床試驗由100-300名志愿患者參加，主要是檢驗新藥的效力和不良反應，通常需2年時間。III期臨床試驗由1000-3000名醫(yī)院患者參與，主要是檢驗新藥的最適劑量，與II期臨床試驗不同之處在于臨床人數(shù)增加，通常需3年時間。只有II期臨床試驗成功方才能夠進入III期臨床試驗，通過II期臨床試驗的藥物通常已說明對目標適應癥患者具有明顯的治療作用，且安全性方面已通過初步評價，III期臨床試驗一般失敗的風險較小。三類化藥和四類化藥需要經過藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗， 該試驗的目的在于研究藥物

8、在生物體內吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律及血藥濃度變化，并通過對研究對 象隨機分組，對不同組實施不同干預的方法，對照藥效的不同，該類研究和試驗一般臨床失敗 的風險較小。生物等效性試驗的目的在于比較不同的制五類化藥和六類化藥需要經過生物等效性試驗, 劑對藥物吸收的影響，一般不存在臨床失敗的風險。根據(jù)各類藥品的特點及研發(fā)注冊流程，公司確定六類藥品的研發(fā)費用資本化時點分別為:化藥類別研發(fā)費用資本化政策化藥一類進入III期臨床至取得注冊批件之間的滿足資本化條件的費用資本化化藥二類化藥二類獲得臨床批件至取得注冊批件之間的滿足資本化條件的費用資本化化藥四類化藥五類"藥不報告期內，公司資本化的研發(fā)支出

9、項目為泮托拉陛鈉腸溶膠囊生產技術、恩替卡韋原料藥 及其膠囊生產技術和富馬酸替諾福韋二口比吠酯膠囊生產技術（化藥3類和化藥5類）。泮托拉陛鈉腸溶膠囊屬于化藥 6類，恩替卡韋膠囊屬于化藥 5類。2011年9月29日，“富馬酸替諾福 韋二毗吠酯”原料藥、膠囊分別獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗批件，批復同意進行人體藥代動力學 研究、隨機對照臨床試驗和人體生物等效性試驗等，其中人體藥代動力學研究、隨機對照臨床 試驗用于抗乙肝病毒藥物的研究，屬于化藥3類；人體生物等效性試驗用于抗艾滋病藥物的研究，屬于化藥5類。對于上述藥品生產技術， 公司的資本化政策為對自藥物取得臨床批件之日至取得藥品注冊 批件期間發(fā)生的滿足資本

10、化條件的藥品開發(fā)支出予以資本化。其中，泮托拉陛鈉腸溶膠囊適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍急性胃粘膜病變，復合性胃潰瘍等急性上消化道出血的治療。2013年6月27日，國家藥監(jiān)局對公 司關于該藥品的注冊申請出具了 2013L01425號審批意見通知書，不予批準該 藥品的注冊申請。根據(jù)法律法規(guī)規(guī)定， 申請人對審批意見持有異議，可依法申請復審、行政復議或提起行政訴訟。因此，公司已于2013 年7月26日向國家藥監(jiān)局提請行政復議，截至 2013年底，尚未得到書面回復。經咨詢該產品 獲批的可能性較小，出于謹慎性考慮，2013年，公司已將泮托拉嚏鈉腸溶膠囊上述開發(fā)支出全部轉入當期損益。2014年4月，國家藥監(jiān)局出

11、具了 2014L00573號審批意見通知件，維持 原審批結論。賀甘定-拉米夫定為公司的核心產品之一。作為目前國內主要的核甘類抗乙肝病毒藥物之 一，拉米夫定具有廣泛的市場需求。公司已于2011年1月獲得該項技術的注冊批件，文號2011s00052。因此公司于2011年1月將拉米夫定原料及片劑生產技術由開發(fā)支出轉入無形資 產，2011年3月賀甘定-拉 米夫定片劑正式上市。本公司的富馬酸替諾福韋二口比吠酯已于2011年9月29日取得了臨床試驗批件，目前HBVHIV均已完成臨床試驗和生產注冊的申請（公司正在進行的 HBV開放性臨床試驗不是申請生產注冊的前置程序）。預計將在2? 4年內取得HBV注冊批件；在1? 2年內取得HIV注冊批件。上述