化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(征求意見稿)

1、附件2化藥仿制藥口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(征求意見稿)第一部分：研究資料信息匯總表（研究綜述部分）一、目 錄1.1 品種概述1.1.1歷史沿革（介紹產(chǎn)品的歷史沿革，簡(jiǎn)述原研產(chǎn)品情況）1. 1.2批準(zhǔn)及上市情況1. 1.3臨床信息及不良反應(yīng)1. 1.4最終確定的處方、工藝及標(biāo)準(zhǔn)情況1. 1.5生物藥劑學(xué)分類1.2 劑型與產(chǎn)品組成（CDE格式為2.3.P.1）1.3 產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究（參照CDE資料 “3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)”）1.3.1處方組成1.3.1.1原料藥1.3.1.2輔料1.3.2 制劑的再研發(fā)（相對(duì)處方、工藝有改變的品種）1.3.2.1處方再研發(fā)（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容

2、）1.3.2.2生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容）1.4 生產(chǎn)（參照CDE資料3.2.P.3，刪去與注射劑相關(guān)的敘述）1.4.1生產(chǎn)商1.4.2批處方1.4.3生產(chǎn)工藝和工藝控制1.4.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制1.4.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)1.4.6 臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)情況1.5 原輔料的控制1.6 包裝材料（基本同3.2.P.2.4包裝材料/容器，考慮容器主要指注射劑，暫不在題目中強(qiáng)調(diào)）1.6.1 包裝材料類型1.6.2 選擇依據(jù)1.7 質(zhì)量控制（基本同CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.7.2 分析方法1.7.3 分析方法的驗(yàn)證1.7.4 批檢

3、驗(yàn)報(bào)告1.7.5雜質(zhì)譜分析1.7.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)1.8 對(duì)照品1.9 穩(wěn)定性（參照CDE資料“3.2.P.7穩(wěn)定性”）1.9.1穩(wěn)定性總結(jié)1.9.2后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對(duì)有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）1.9.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1.10 參比制劑1.10.1參比制劑的選擇1.10.2基本信息1.10.3質(zhì)量考察1.10.4溶出曲線考察1.10.5溶出曲線長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察1.11 體外評(píng)價(jià)1.11.1質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)1.11.1.1國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況比較(含國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、橙皮書等）1.11.1.2關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等）1.11.1.3參比制劑與被

4、評(píng)價(jià)制劑的檢驗(yàn)結(jié)果1.11.2溶出曲線相似性評(píng)價(jià)1.11.2.1體外溶出試驗(yàn)方法建立（含方法學(xué)驗(yàn)證）1.11.2.2不同溶出儀之間結(jié)果差異考察1.11.2.3批內(nèi)與批間差異考察1.11.2.4溶出曲線相似性比較結(jié)果1.12 體內(nèi)評(píng)價(jià)1.12.1生物等效性（按CDE相關(guān)資料要求提供）1.12.1.1 用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模1.12.1.2 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)情況1.12.1.3 生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施1.12.1.4 試驗(yàn)受試者1.12.1.5 方案偏離1.12.1.6 安全性評(píng)估1.12.1.7 試驗(yàn)結(jié)果1.12.1.8 生物樣本分析測(cè)定1.12.1.9 分析方法驗(yàn)

5、證1.12.1.10 質(zhì)量保證1.12.2 臨床有效性1.13 綜合評(píng)價(jià)1.14 參考文獻(xiàn)1.15附件二、信息匯總表正文及撰寫要求1.1 品種概述1.1.1 歷史沿革說(shuō)明同品種原研產(chǎn)品上市背景信息，包括品種治療領(lǐng)域、國(guó)內(nèi)外上市情況、立題的合理性分析。提供包括原研藥或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物以及被仿制藥的質(zhì)量概況或文獻(xiàn)資料來(lái)論證本品劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1.1. 2 批準(zhǔn)及上市情況介紹產(chǎn)品INN名、通用名、商品名等名稱批準(zhǔn)以及上市后變更情況。說(shuō)明再評(píng)價(jià)品種具體的已上市信息。包括劑型，規(guī)格，批準(zhǔn)時(shí)間（批準(zhǔn)文號(hào)）、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)號(hào)、有效期等內(nèi)容。簡(jiǎn)要說(shuō)明本再評(píng)價(jià)品種自批準(zhǔn)上

6、市以來(lái)的生產(chǎn)銷售、相關(guān)變更及質(zhì)量穩(wěn)定性情況。1.1. 3 臨床信息及不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)，收集生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)情況，對(duì)于治療窗狹窄的藥物說(shuō)明臨床治療安全窗口指數(shù)。1.1. 4 最終確定的處方、工藝及標(biāo)準(zhǔn)情況處方如有變更，應(yīng)以文字或列表方式說(shuō)明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因。列表方式的示例如下： 再評(píng)價(jià)品種處方組成變化匯總原研產(chǎn)品處方變更前處方變更后處方主要變化及原因工藝如有變化，應(yīng)以文字或列表方式說(shuō)明變更前生產(chǎn)工藝，變更后生產(chǎn)過(guò)程，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。列表方式的示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總變更前生產(chǎn)工藝變更后生產(chǎn)工藝主要變化及原因?qū)τ趦H涉及工

7、藝變化、而不涉及處方變化的品種，也應(yīng)列出制劑處方，并核實(shí)與已批準(zhǔn)的處方的一致性。列表說(shuō)明擬定處方組成及關(guān)鍵輔料的控制要素與現(xiàn)行原處方情況的差別及優(yōu)勢(shì)，以及與原研產(chǎn)品或參比制劑處方情況的異同及其依據(jù)。如無(wú)法核實(shí)，應(yīng)說(shuō)明理由。列表說(shuō)明擬定生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢(shì)。如有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)及變更理由。1.1. 5 生物藥劑學(xué)分類列表說(shuō)明不同來(lái)源的生物藥劑學(xué)分類， 以文獻(xiàn)為主，必要時(shí)，進(jìn)行試驗(yàn)研究或驗(yàn)證。不同來(lái)源的生物藥劑學(xué)分類來(lái)源分類情況世界衛(wèi)生組織發(fā)布的BCS分類（2005年）NICHD和美國(guó)食品藥品管理局研究歸納的BCS分類（2011年）tsrlinc網(wǎng)站的B

8、CS分類BDDCS分類1.2 劑型與產(chǎn)品組成（1）說(shuō)明具體的劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料或容器。用流程圖簡(jiǎn)要表述制劑工藝過(guò)程，并說(shuō)明生產(chǎn)工藝關(guān)鍵點(diǎn)（如為包衣制劑，應(yīng)說(shuō)明包衣材料)，及與參比制劑生產(chǎn)工藝的主要差異。1.3產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究結(jié)合原研藥或者參比制劑的質(zhì)量概況(QTPP)，簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品再評(píng)價(jià)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1.3.1處

9、方組成1.3.1.1 原料藥簡(jiǎn)要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等等）及其控制。說(shuō)明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)及依據(jù)。如進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)，簡(jiǎn)述試驗(yàn)情況，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)、試驗(yàn)結(jié)果等。1.3.1.2 輔料簡(jiǎn)述輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的作用簡(jiǎn)述輔料的與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對(duì)變更處方后新增輔料的合理性進(jìn)行分析。1.3.2 制劑的再研發(fā)（相對(duì)處方、工藝有改變的品種）1.3.2.1處方再研發(fā)（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容）簡(jiǎn)述處方研究的主要內(nèi)容。包括處方再評(píng)價(jià)與開發(fā)的基

10、本思路，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)和方法，試驗(yàn)結(jié)果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，處方的放大和調(diào)整等。示例如下：某普通片劑的處方研究小結(jié)：調(diào)研情況表明，本品原處方組成與原研產(chǎn)品存在較大差異，為確保其質(zhì)量與療效的一致性，參考原研藥說(shuō)明書、原輔料相容性試驗(yàn)情況、相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)等，確定了輔料的基本種類；參考原研藥的重量和大小、以及各輔料常規(guī)用量，確定了輔料的用量范圍，以××××為指標(biāo)，采用××××方法，對(duì)××××的種類和用量進(jìn)行了比較篩選，對(duì)××××

11、;處方進(jìn)行了研究，以原研藥為對(duì)照藥，結(jié)果顯示××××，根據(jù)以上研究確定了初步的處方；在以上研究基礎(chǔ)上，進(jìn)行了影響因素穩(wěn)定性考察，與原研藥進(jìn)行了××××的質(zhì)量對(duì)比；在批量放大過(guò)程中，對(duì)××××進(jìn)行了調(diào)整，確定了最終處方。以列表方式說(shuō)明不同開發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的研究與驗(yàn)證。示例如下：再評(píng)價(jià)產(chǎn)品處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過(guò)量投料：過(guò)量投料的必要性和合理性依據(jù)。1.3.2.2生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，

12、詳述具體內(nèi)容）綜述生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)研究的主要過(guò)程、主要內(nèi)容與關(guān)鍵點(diǎn)。包括生產(chǎn)工藝開發(fā)的基本思路、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)和方法、試驗(yàn)結(jié)果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過(guò)程中的調(diào)整等。以列表方式說(shuō)明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過(guò)程的變化(包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化)及相關(guān)的支持性研究與驗(yàn)證。匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次(應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等)的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途(如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等)、分析結(jié)果(例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo))。示例如下：批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品

13、質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標(biāo)如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，對(duì)于分屬類變更和類變更的工藝變更情況，應(yīng)重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。如果處方變更涉及工藝變更，也應(yīng)提供完整的工藝研究和驗(yàn)證資料。結(jié)合變更情況，應(yīng)重點(diǎn)闡述針對(duì)變更所進(jìn)行的研究和驗(yàn)證工作及自我評(píng)價(jià)。包括關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性分析；起始物料、中間體的質(zhì)量控制合理性、變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗(yàn)證工作情況等。同時(shí)應(yīng)闡述處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變，如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說(shuō)明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模。1.4 生產(chǎn)（參照CDE資料3.

14、2.P.3 生產(chǎn)，刪去與注射劑相關(guān)的敘述）1.4.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。1.4.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成分執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明并論證合理性。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑1.4.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：提供簡(jiǎn)單明了的工藝流程圖。（2）工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量(或改變處方后的注冊(cè)批)為代表, 按單元操作過(guò)程簡(jiǎn)述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：列表提

15、供本品的實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號(hào)、操作原理、規(guī)格、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的工藝步驟等，并說(shuō)明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。如不匹配，應(yīng)提供充分的依據(jù)。示例如下：生產(chǎn)設(shè)備名稱型號(hào)正常批量范圍關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)廠備注（4）現(xiàn)行生產(chǎn)規(guī)模及其依據(jù)：說(shuō)明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量（包括臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品）所用生產(chǎn)設(shè)備的正常批量范圍，應(yīng)提供放大研究的依據(jù)。制定依據(jù)包括處方工藝研究放大情況、驗(yàn)證情況、生產(chǎn)設(shè)備情況、臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品情況等。（5）列表說(shuō)明擬定生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢(shì)。1.4.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制列出所

16、有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。簡(jiǎn)要說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定以及工藝參數(shù)的研究情況和確定依據(jù)。示例如下：關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)研究情況/確定依據(jù)列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度。1.4.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（對(duì)于修改處方、工藝的品種需提供）簡(jiǎn)述工藝驗(yàn)證方案內(nèi)容，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。主要內(nèi)容包括：擬驗(yàn)證的時(shí)間、地點(diǎn)、批次、批量、驗(yàn)證的主要內(nèi)容（關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設(shè)備，驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。以附件形式提供驗(yàn)證承諾書及空白的批生產(chǎn)記錄樣稿（應(yīng)與今后正常生產(chǎn)本品的SOP保持一致）。1.4.6 臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)情況列表比較臨

17、床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批量、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的控制、中間體的控制等與擬定的生產(chǎn)線的異同點(diǎn)，說(shuō)明這些差異是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，簡(jiǎn)要說(shuō)明研究情況。1.5 原輔料的控制提供輔料的來(lái)源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號(hào)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過(guò)程中溶劑的使用與去除明確其中的關(guān)鍵輔料，以及對(duì)原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CMA）控制情況。如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料、精制產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對(duì)原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥/

18、輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑生產(chǎn)商對(duì)所用原料藥、輔料的檢驗(yàn)報(bào)告。1.6 包裝材料（基本同3.2.P.2.4包裝材料/容器，考慮容器主要指注射劑，暫不在題目中強(qiáng)調(diào)）1.6.1包裝材料類型以表格的方式列出包裝材料類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。如鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)

19、合膜袋。注2：表中配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。1.6.2選擇依據(jù)在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究。一方面應(yīng)關(guān)注包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會(huì)遷移至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面應(yīng)關(guān)注包裝材料的密封性是否會(huì)吸潮導(dǎo)致藥品質(zhì)量改變，從而引起安全性擔(dān)憂。1.7 質(zhì)量控制（參照CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量

20、差異殘留溶劑水分粒度分布無(wú)菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如果發(fā)生變更，應(yīng)以文字或列表方式說(shuō)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目變更前后的內(nèi)容對(duì)比，明確主要變化及原因。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量控制水平的影響，變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)有充分依據(jù)，應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行分析。原則上不允許放寬標(biāo)準(zhǔn)要求，如放寬注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)限度，或刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，或變更后的測(cè)定方法降低了方法的精密度、準(zhǔn)確度或?qū)傩缘惹闆r，應(yīng)提供詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)及充分的依據(jù)。1.7.2 分析方法 簡(jiǎn)述各主要質(zhì)量控制項(xiàng)目（有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等）的分析方法及其優(yōu)化、建立的過(guò)程，列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度

21、檢查的溶出條件、定量方法等。方法學(xué)研究與驗(yàn)證中，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的分析方法有變更，需說(shuō)明方法來(lái)源及方法建立的研究過(guò)程，并依據(jù)變更程度，進(jìn)行全面的及針對(duì)性的方法學(xué)研究與驗(yàn)證，通過(guò)研究數(shù)據(jù)說(shuō)明擬定分析方法適應(yīng)于相應(yīng)的檢測(cè)。同時(shí)，以變更前后的分析方法分別對(duì)同三批樣品進(jìn)行檢測(cè)，比較檢測(cè)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并進(jìn)行相應(yīng)分析討論。變更后分析方法的檢測(cè)能力應(yīng)優(yōu)于原檢測(cè)方法，并提供相關(guān)對(duì)比研究的支持性數(shù)據(jù)。變更前后分析方法對(duì)相同三批樣品檢測(cè)結(jié)果如有差異，要進(jìn)行科學(xué)分析，說(shuō)明新方法對(duì)相應(yīng)檢測(cè)的適用性及優(yōu)勢(shì)。標(biāo)準(zhǔn)限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標(biāo)準(zhǔn)限度不具可比性時(shí)，即使限度數(shù)值不變，也需

22、要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻(xiàn)依據(jù)及試驗(yàn)依據(jù)，包括近效期產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果。1.7.3 分析方法的驗(yàn)證以表格形式逐項(xiàng)總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性1.7.4批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）和臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告情況小結(jié)。示例如下：項(xiàng)目××××批××××批

23、××××批臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品1.7.5 雜質(zhì)譜分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。可以結(jié)合原料藥的雜質(zhì)概況和控制情況、處方工藝情況、降解途徑和降解產(chǎn)物研究結(jié)果、穩(wěn)定性特點(diǎn)、國(guó)內(nèi)外藥典、同品種質(zhì)量控制參考文獻(xiàn)等，進(jìn)行雜質(zhì)譜分析。應(yīng)在對(duì)原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說(shuō)明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如由于處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì)，應(yīng)在處方工藝變更后，對(duì)方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。列出方法學(xué)

24、研究情況。對(duì)方法的適用性和所進(jìn)行的驗(yàn)證工作進(jìn)行匯總分析。對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制的雜質(zhì)以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。1.7.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國(guó)與ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國(guó)現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性，綜合說(shuō)明擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體質(zhì)控水平不低于國(guó)內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)。擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與可參考的同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較：項(xiàng)目擬定標(biāo)準(zhǔn)ChPUSPBP現(xiàn)行原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別檢查項(xiàng)目1項(xiàng)目2含量測(cè)定重點(diǎn)項(xiàng)目可列出詳細(xì)比較情況，如有關(guān)物質(zhì)檢查，包括檢測(cè)方法、具體檢測(cè)條件、系統(tǒng)適用性要求、已知雜質(zhì)的定位定量方法和控制限度等。說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總

25、結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。1.8 對(duì)照品藥典對(duì)照品：提供來(lái)源、批號(hào)、使用說(shuō)明等。其他來(lái)源的外購(gòu)對(duì)照品和自制對(duì)照品：來(lái)源、簡(jiǎn)述制備方法和結(jié)構(gòu)確證研究情況，簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。1.9 穩(wěn)定性（參照CDE資料3.2.P.7穩(wěn)定性）1.9.1穩(wěn)定性總結(jié)（未改處方工藝的品種，僅提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果）（1）試驗(yàn)樣品批 號(hào)規(guī)格原料藥來(lái)源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料注：對(duì)于修改處方工藝的品種，穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）研究?jī)?nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長(zhǎng)期試

26、驗(yàn)結(jié)論使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)其他試驗(yàn)（3）研究結(jié)論基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下：內(nèi)包材貯藏條件有效期對(duì)說(shuō)明書中相關(guān)內(nèi)容的提示1.9.2 后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對(duì)有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）應(yīng)承諾對(duì)批準(zhǔn)后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。1.9.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究情況，列表提供主要研究結(jié)果。（1）影響因素試驗(yàn)批號(hào)：（一批樣品） 批量：

27、 規(guī)格：考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500Lux（天）高溫試驗(yàn)60（天）高濕試驗(yàn)90%RH（天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B未知雜質(zhì)總雜質(zhì)溶出度含量其他項(xiàng)目（2）加速試驗(yàn)批號(hào)1：（三批樣品） 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項(xiàng)目（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)批號(hào)1：（三批樣品）批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項(xiàng)目1.10 參比制劑1.10.1 參比制劑的選擇按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則的要

28、求，選擇和確定參比制劑。詳述參比制劑選擇、備案和審核確認(rèn)情況，并提供參比制劑的處方、制劑工藝、輔料與包材情況，以及對(duì)參比制劑的考察等。1.10.2 基本信息提供參比制劑的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號(hào)、規(guī)格等，并提供獲得途徑以及相關(guān)證明性文件）1.10.3 質(zhì)量考察每個(gè)規(guī)格需至少提供3批參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如晶型、含量、有關(guān)物質(zhì)等（檢驗(yàn)報(bào)告可列為附件）。以表格形式整理，示例如下：參比制劑質(zhì)量考察研究結(jié)果 樣品關(guān)鍵項(xiàng)目參比制劑批號(hào)批號(hào)批號(hào)晶型有關(guān)物質(zhì)溶出度含量對(duì)參比制劑上述表中數(shù)據(jù)進(jìn)行批內(nèi)和/或批間均一性分析1.10.4 溶出曲線考察參比制劑每個(gè)規(guī)格需提供3批樣品的

29、溶出曲線，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均勻性。示例如下：參比制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果 批內(nèi)均一性(RSD)介質(zhì)、時(shí)間點(diǎn)仿制制劑批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3介質(zhì)1時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)參比制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時(shí)間點(diǎn)批間均一性(RSD)介質(zhì)1時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)1.10.5 溶出曲線長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察考察參比制劑同一批號(hào)樣品的溶出曲線長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，為實(shí)驗(yàn)室復(fù)核提供支持。提交申報(bào)資料時(shí)，建議提交包

30、括3個(gè)月以上的加速試驗(yàn)和3個(gè)月以上室溫(30±2/65±5%RH或說(shuō)明書中的儲(chǔ)存條件)長(zhǎng)期試驗(yàn)的溶出曲線數(shù)據(jù)。1.11 體外評(píng)價(jià) 1.11.1質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)1.11.1.1國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況比較(含國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、橙皮書等） 應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國(guó)藥典的要求。列表簡(jiǎn)要說(shuō)明現(xiàn)行版國(guó)內(nèi)外藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況。示例如下：檢查項(xiàng)目中國(guó)藥典美國(guó)藥典英國(guó)藥典日本藥典性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分其他含量測(cè)定規(guī)格 列出日本橙皮書及美國(guó)食品藥

31、品管理局溶出數(shù)據(jù)庫(kù)溶出方法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：溶出度方法日本橙皮書美國(guó)食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫(kù)參比制劑（生產(chǎn)企業(yè)以及規(guī)格）方法（漿法/籃法）溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)速取樣時(shí)間檢測(cè)方法1.11.1.2關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參數(shù)）通過(guò)開展藥品質(zhì)量研究，找出與參比制劑相比影響質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等。1.11.1.3參比制劑與被評(píng)價(jià)制劑的檢驗(yàn)結(jié)果提供與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的資料及結(jié)果,以充分證明仿制制劑與參比制劑的質(zhì)量一致性。以表格形式整理，示例如下：仿制制劑與參比制劑質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果 樣品項(xiàng)目參比制劑（批號(hào)）仿制制劑批號(hào)批號(hào)批號(hào)性狀外觀檢查

32、溶出度有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量詳細(xì)提供與參比制劑雜質(zhì)比較研究的結(jié)果，可參照參比制劑的方法限度考察，以降解產(chǎn)物的量比較制劑穩(wěn)定性的差異。以表格形式整理，示例如下： 樣品雜質(zhì)含量參比制劑（批號(hào)）仿制制劑批號(hào)批號(hào)批號(hào)已知雜質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)B雜質(zhì)C其他單個(gè)雜質(zhì)總雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與參比制劑中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于參比制劑。1.11.2 溶出曲線相似性評(píng)價(jià)參照普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則和普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則，制定能客觀反映制劑特點(diǎn)的溶出試驗(yàn)方法，應(yīng)具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和區(qū)分力。

33、1.11.2.1 體外溶出試驗(yàn)方法建立（含方法學(xué)驗(yàn)證）可參考有關(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。溶出度儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，參照溶出儀校驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)，并提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)。必要時(shí)，可對(duì)溶出儀進(jìn)行適當(dāng)改裝，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。溶出試驗(yàn)一般推薦使用漿法或籃法，漿法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘5075轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50100轉(zhuǎn)。在溶出試驗(yàn)方法建立的過(guò)程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述范圍或采用其他方法均應(yīng)提供充分說(shuō)明。溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體

34、內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。對(duì)于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需要在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法詳見普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則。當(dāng)采用pH 7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。檢測(cè)方法建立后應(yīng)進(jìn)行必

35、要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜(圖譜可列入附件中)。示例如下：溶出量檢測(cè)方法的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性采用UV法檢測(cè)輔料干擾情況；采用HPLC法相鄰色譜峰的分離情況線性和范圍包含最低和最高溶出量進(jìn)行考察定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)主藥成分進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)包括色譜柱、流動(dòng)相的耐用性1.11.2.2 不同溶出儀之間結(jié)果差異考察 列表表示同一批樣品在不同溶出儀的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線的差異。示例如下：溶出儀器時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果(%)儀器之間結(jié)果差異儀器1(品牌、型號(hào)、校驗(yàn)情況

36、等)時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)1：時(shí)間點(diǎn)2：比較結(jié)論：時(shí)間點(diǎn)2(分)儀器2(品牌、型號(hào)、校驗(yàn)情況等)時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分) 1.11.2.3 批內(nèi)與批間差異考察 列表表示具有代表性批次的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線差異，表中至少包括3批樣品的溶出數(shù)據(jù)。示例如下： 仿制制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果 批內(nèi)均一性(RSD)介質(zhì)、時(shí)間點(diǎn)仿制制劑批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3介質(zhì)1時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)仿制制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時(shí)間點(diǎn)批間均一性(RSD)介質(zhì)1時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)

37、介質(zhì)2時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)3時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)介質(zhì)4時(shí)間點(diǎn)1(分)時(shí)間點(diǎn)2(分)1.11.2.4 溶出曲線相似性比較結(jié)果按照普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則，比較被評(píng)價(jià)制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法進(jìn)行比較（如模型依賴法），應(yīng)提供充分的依據(jù)和說(shuō)明。1.12 體內(nèi)評(píng)價(jià)1.12.1生物等效性資料（按CDE相關(guān)資料要求提供）對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)對(duì)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)的按相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展并報(bào)送相關(guān)資料。如果無(wú)需進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，應(yīng)對(duì)原因和理由進(jìn)行說(shuō)明。1.12.1.1

38、 用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模以表格形成提供申報(bào)生產(chǎn)的各規(guī)格處方、用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方。明確用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方與申報(bào)臨床研究時(shí)的處方是否一致。明確用于生物等效性試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)規(guī)模。生物等效性試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的生產(chǎn)線生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)規(guī)模相同。1.12.1.2 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)情況 對(duì)于同時(shí)申報(bào)多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)明確是否對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行了生物等效性試驗(yàn)。若未對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，應(yīng)提供未進(jìn)行研究的充分理由。理由應(yīng)包括但不限于：相關(guān)的劑量比例組成、藥代動(dòng)力學(xué)與劑量的線性關(guān)系 (Cmax 和 AUC)，所用溶出度試驗(yàn)對(duì)生物利用度差

39、異的辨識(shí)力等。說(shuō)明是否進(jìn)行了空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。口服固體制劑的人體生物等效性試驗(yàn)一般應(yīng)進(jìn)行空腹給藥及餐后給藥的等效性研究。若僅進(jìn)行一項(xiàng)研究（空腹或餐后等效性試驗(yàn)），應(yīng)提供免除另一項(xiàng)研究的充分理由。（備注：對(duì)于進(jìn)行了多個(gè)生物等效性試驗(yàn)的情況，應(yīng)對(duì)每個(gè)生物等效性試驗(yàn)分別提交以下310部分的內(nèi)容）1.12.1.3 生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施提供研究課題名稱、原始資料保存地點(diǎn)、試驗(yàn)每個(gè)階段的起止日期。提供生物等效性試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)情況、批準(zhǔn)日期、受試者知情同意情況。附向受試者介紹藥品信息及試驗(yàn)方案的臨床試驗(yàn)手冊(cè)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件及受試者知情同意書的復(fù)印件。提供研究機(jī)構(gòu)的名稱、資質(zhì)、通信地址。

40、包括臨床中心（受試者采樣）、臨床實(shí)驗(yàn)室（體檢化驗(yàn)）、生物樣本測(cè)試機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)的名稱、資質(zhì)、通信地址。提供主要研究者的相關(guān)情況及簡(jiǎn)歷。簡(jiǎn)述本項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)的研究目的、簡(jiǎn)述研究設(shè)計(jì)類型和依據(jù)、受試者的選擇依據(jù)。 提供受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)，并明確參加研究的全部受試者例數(shù) （包括后備、退出和放棄的所有受試者），退出情況 （每個(gè)退出受試者的情況、退出原因和退出階段） 。提供每個(gè)受試者的健康情況。 列出所用健康狀況判斷標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施的所有檢查項(xiàng)目、檢查時(shí)間、檢查結(jié)果。試驗(yàn)前后檢查結(jié)果與正常值的偏離情況及分析。提供試驗(yàn)制劑的批號(hào)、批量和生產(chǎn)日期，規(guī)格和含量，檢驗(yàn)報(bào)告書。提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量（應(yīng)不低于全檢

41、需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人。提供參比制劑的名稱、生產(chǎn)商、批號(hào)、有效期、說(shuō)明書復(fù)印件、來(lái)源證明（購(gòu)買發(fā)票等），規(guī)格和含量，檢驗(yàn)報(bào)告書（應(yīng)由測(cè)定試驗(yàn)制劑的同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)定）。 提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的參比制劑樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人、參比制劑的選擇理由。 明確試驗(yàn)制劑及參比制劑單次給藥的劑量，如400mg×1片，200mg×2片等。并說(shuō)明劑量選擇依據(jù)。說(shuō)明使用藥物所用液體的體積和種類，受試者餐飲方案、研究過(guò)程中對(duì)身體自身和活

42、動(dòng)限制的要求等。及上述方案制定的依據(jù)。說(shuō)明給藥間隔時(shí)間（清洗時(shí)間）及其設(shè)定依據(jù)。 提供隨機(jī)分組方法及分組表。說(shuō)明研究監(jiān)控者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說(shuō)明受試者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說(shuō)明分析檢驗(yàn)人員是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說(shuō)明研究編碼掌握者及揭盲時(shí)間。明確采集的生物樣本種類。描述樣本的采集方法，說(shuō)明從每個(gè)受試者采集到的樣本數(shù)量、每個(gè)樣本的取樣體積、從每個(gè)受試者采集到的樣本體積的總和、取樣時(shí)間（包括方案設(shè)計(jì)時(shí)間及實(shí)際取樣時(shí)間）。若實(shí)際取樣與取樣方案有任何偏差，均應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)生偏差的原因，并對(duì)偏差可能對(duì)研究產(chǎn)生的影響作出分析，說(shuō)明偏差是否在藥代動(dòng)力學(xué)分析中給予了考慮。描述生物樣本的

43、處理方法、儲(chǔ)存方法及轉(zhuǎn)運(yùn)方式。 1.12.1.4 試驗(yàn)受試者說(shuō)明受試者（即健康或患病的志愿受試者）的確定，說(shuō)明受試者種族和性別；年齡范圍和平均值±SD；身高、體重范圍和平均值±SD；身高/體重超出標(biāo)準(zhǔn)身高/體重表15%范圍的受試者情況。說(shuō)明受試者中吸煙者的情況，并明確每個(gè)吸煙者每天的吸煙量及試驗(yàn)期間是否禁煙，分析評(píng)價(jià)對(duì)研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。吸煙有可能影響藥物代謝，有吸煙嗜好者原則上不入選生物等效性試驗(yàn)。1.12.1.5 方案偏離 說(shuō)明試驗(yàn)方案執(zhí)行過(guò)程中發(fā)生的任何偏離，并分析討論偏離對(duì)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的影響。1.12.1.6 安全性評(píng)估列表提供各受試者試驗(yàn)過(guò)程中觀察到的不

44、良事件/反應(yīng)情況，分析與試驗(yàn)制劑或參比制劑的關(guān)系，并說(shuō)明任何針對(duì)不良事件/反應(yīng)進(jìn)行的治療。分析討論生物等效性與觀察到的不良事件/反應(yīng)的關(guān)系。1.12.1.7 試驗(yàn)結(jié)果以表格形式提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后血藥濃度測(cè)定結(jié)果及相應(yīng)的樣品編號(hào)。并提供平均血藥濃度和標(biāo)準(zhǔn)差。提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后血藥濃度時(shí)間-曲線比較圖。提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后平均血藥濃度-時(shí)間曲線比較圖，并標(biāo)明標(biāo)準(zhǔn)差。以表格形式提供試驗(yàn)獲得的各受試者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0t，AUC0、Cmax、Tmax、t1/2、F），并說(shuō)明AUC的計(jì)算方法和外推方法。說(shuō)明各受試者AUC0t與AUC0的比率

45、。以表格形式提供各受試者主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。 提供AUC0t、Cmax和其他相關(guān)參數(shù)（例如多劑量給藥試驗(yàn)的AUCss、Css-max 、Css-min ）的多因素方差分析(ANOVA)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，并說(shuō)明用于統(tǒng)計(jì)分析的軟件。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果說(shuō)明是否存在藥物制劑間、個(gè)體間、周期間和服藥順序間的差異。按照生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)制劑與參比制劑是否生物等效進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析討論，并與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行比較分析。 1.12.1.8 生物樣本分析測(cè)定提供詳細(xì)的生物樣本分析方案。 明確生物樣本的分析測(cè)定目標(biāo)物（如原形藥或代謝產(chǎn)物），并說(shuō)明依據(jù)。 說(shuō)明分析所用對(duì)

46、照品情況，并提供其來(lái)源證明。 提供采用的分析技術(shù)的確定依據(jù)。 明確采用的檢測(cè)方法、檢查儀器及色譜工作站，并提供檢測(cè)方法確定的依據(jù)。 明確采用的內(nèi)標(biāo)物，并提供內(nèi)標(biāo)選擇的依據(jù)。如果采用的方法是以文獻(xiàn)方法為基礎(chǔ)的，提供詳細(xì)的文獻(xiàn)資料并附文獻(xiàn)復(fù)印件。 說(shuō)明分析方案實(shí)施過(guò)程中發(fā)生的任何與方案的偏離情況，并分析評(píng)價(jià)偏離可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。 提供受試者生物樣本的具體分析測(cè)試日期。 提供受試者樣本儲(chǔ)存（自取樣至進(jìn)行分析測(cè)試）的最長(zhǎng)時(shí)間。說(shuō)明是否將同一受試者的所有樣本在一個(gè)分析批中進(jìn)行測(cè)定。若未在同一分析批中進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)說(shuō)明原因，并分析評(píng)價(jià)可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。 說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍選取的依據(jù)，提供標(biāo)準(zhǔn)曲線研

47、究的樣品配制、測(cè)定方法；說(shuō)明研究過(guò)程中測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)量及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)；提供研究中涉及的各標(biāo)準(zhǔn)曲線（包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線）的數(shù)據(jù)、回歸方程、相關(guān)系數(shù)等；說(shuō)明所使用的回歸模式，包括任何權(quán)重的采用。 提供定量限度(LOQ)測(cè)定方法及測(cè)定結(jié)果。 說(shuō)明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進(jìn)行分析前的儲(chǔ)存條件；說(shuō)明每個(gè)分析批的操作中質(zhì)控樣品測(cè)定的數(shù)量、分布，質(zhì)控樣品的測(cè)定結(jié)果及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)。 提供對(duì)隨行質(zhì)控樣品批內(nèi)和批間精密度測(cè)定結(jié)果。 提供樣本的復(fù)測(cè)情況，并說(shuō)明復(fù)測(cè)原因、復(fù)測(cè)方法及復(fù)測(cè)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。說(shuō)明復(fù)測(cè)樣本占總樣本數(shù)的百分比。 提供全部方法學(xué)研究的圖譜。提供全部受試者生物樣本測(cè)定的圖譜。包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲

48、線、質(zhì)控樣品的測(cè)定圖譜。圖譜應(yīng)標(biāo)出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受試者編碼、研究周期、樣品編號(hào)、分析物、標(biāo)準(zhǔn)曲線或質(zhì)控樣品的濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高、峰面積等。 列明自動(dòng)積分的積分參數(shù)，若采用手動(dòng)積分，應(yīng)說(shuō)明原因。1.12.1.9 分析方法驗(yàn)證提供精密度和準(zhǔn)確度的驗(yàn)證研究及結(jié)果，包括定量下限濃度的精密度及準(zhǔn)確度研究。若測(cè)定過(guò)程中涉及樣本稀釋，還應(yīng)提供樣本稀釋的精密度及準(zhǔn)確度。提供生物樣本分析測(cè)定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)資料。如樣本室溫放置穩(wěn)定性，短期、長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性，凍-融穩(wěn)定性，制備后穩(wěn)定性，儲(chǔ)備液穩(wěn)定性等。 提供生物樣本測(cè)定方法專屬性驗(yàn)證的詳細(xì)資料。 采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法等測(cè)定

49、方法時(shí)，要對(duì)基質(zhì)效應(yīng)的研究情況加以說(shuō)明。 提供回收率試驗(yàn)的詳細(xì)研究資料。1.12.1.10 質(zhì)量保證提供試驗(yàn)機(jī)構(gòu)針對(duì)生物樣本分析測(cè)定的內(nèi)部質(zhì)量保證措施和相關(guān)要求。1.12.2 臨床有效性驗(yàn)證1.13. 綜合評(píng)價(jià)1.13.1相關(guān)研究綜合自評(píng)對(duì)該產(chǎn)品的立題合理性、劑型、規(guī)格合理性、此次一致性評(píng)價(jià)具體內(nèi)容的合理性進(jìn)行全面論述。結(jié)合研究事項(xiàng)，對(duì)處方工藝研究與驗(yàn)證、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、原輔料、包裝材料進(jìn)行分析，重點(diǎn)針對(duì)與參比制劑一致性的質(zhì)量研究情況、體內(nèi)評(píng)價(jià)研究結(jié)果的分析，提出對(duì)本品種與參比制劑質(zhì)量和療效一致性的綜合評(píng)價(jià)結(jié)果。1.13.2生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查對(duì)于需要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查的品種，在批準(zhǔn)生產(chǎn)

50、前組織進(jìn)行動(dòng)態(tài)的檢查。1.14 參考文獻(xiàn)列出在研究過(guò)程中所參考的所有相關(guān)文獻(xiàn)。1.15 附件包括樣品檢驗(yàn)報(bào)告，詳細(xì)的溶出曲線數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)、液相色譜圖、自擬方法的方法學(xué)研究數(shù)據(jù)等。 體內(nèi)評(píng)價(jià)結(jié)果的相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、報(bào)告等。第二部分：申報(bào)資料撰寫要求（藥學(xué)研究資料部分）一、目 錄2.1 劑型與產(chǎn)品組成2.2 產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究（參照CDE資料 “3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)”）2.2.1處方組成2.2.1.1原料藥2.2.1.2 輔料2.2.2 制劑的再研發(fā)（相對(duì)處方、工藝有改變的品種）2.2.2.1處方再研發(fā)（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容）2.2.2.2生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容）2.3 生產(chǎn)（參照