自免肝臨床研究進展

1、 自身免疫性肝病臨床研究進展自身免疫性肝病(AILD)是因機體自身免疫反應過度導致的肝組織損傷，誘發(fā)肝功能異常以及出現相應癥狀、體征的一組疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等。部分AILD 既具有AIH的特征，同時又符合PBC或PSC的臨床和病理學特征，故稱其為重疊綜合征（OS） 1。上述疾病均可發(fā)展至終末期肝病。1 AIH 的診斷與治療AIH 是一種因免疫系統(tǒng)對自身肝細胞的耐受被打破，進而對肝細胞產生免疫介導損傷的慢性疾病。最新調查顯示：AIH 在歐洲人群的患病率為 17.319.4/10 萬人；年發(fā)病率 0.5 2/10 萬人。約

2、 56%患者出現肝纖維化，12%患者進展至肝硬化2。AIH 主要臨床特點為高丙種球蛋白血癥界面性肝炎、血清出現自身抗體和對糖皮質激素治療具有較好的應答3。AIH可有肝脾腫大、黃疸和其他慢性肝炎的癥狀和體征。約10%可快速進展至肝衰竭4。根據血清自身抗體譜的不同，可將AIH分為2個血清學亞型:型AIH約占 AIH的60% 80，以抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗可溶性肝抗原 / 肝胰抗原抗體（SLA/LP）陽性或核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）陽性為其特征；型 AIH主要發(fā)生于兒童，以抗肝腎微粒體型抗體（LKM-1）或抗肝細胞胞漿型抗體（LC-1）陽性為特征5。此外，部分A

3、IH患者ANA 、SMA 、SLA/LP 等常規(guī)自身抗體可呈陰性。 臨床上發(fā)現不明原因出現急慢性肝功能異?；颊?，需警惕存在此類不典型 AIH 的可能。AIH 診斷主要是基于臨床表現實驗室檢查和組織學檢查進行綜合的評價，在排除其他諸如病毒性和藥物性肝損傷等因素后方可明確診斷6。血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平升高、界面性肝炎伴或不伴小葉性肝炎或中央 - 匯管區(qū)橋接樣壞死以及存在自身抗體（ANA 、SMA 、LKM-1 和 SLA 等）是AIH的主要診斷依據7。 國際AIH組織于1999年修訂了 AIH 的評分系統(tǒng)8。為了便于臨床應用，該組織于2008年又發(fā)表了簡化

4、AIH評分系統(tǒng)9，目前國內對于AIH的診斷主要借助該評分系統(tǒng)。簡化標準對中國人群 AIH 疑似病例診斷的敏感性和特異性均與修訂標準無顯著性差異，但前者在診斷非典型 AIH（如：自身抗體陰性、血清 IgG水平正?；騼H低水平升高）時建議與1999年修訂標準結合使用以避免漏診10。此外，美國肝病協(xié)會于 2011年更新了 AIH 診斷指南，其中 AIH 的診斷標準：（1）ALT 值5 倍正常倍上限；（2）IgG2 倍正常值上限和或 SMA 陽性；（3）匯管區(qū)淋巴細胞、漿細胞浸潤和中到重度界面性肝炎11。AIH 的治療首選免疫抑制劑。根據美國肝病研究會（AASLD）推薦，一般使用聯(lián)合方案（潑尼松龍30m

5、g/d 和硫唑嘌呤50mg/d）作為AIH的初始治療。在病情達到緩解后（癥狀消退，血清ALT和AST、膽紅素和血清 IgG 水平恢復正常，以及肝組織學改善）仍需長期維持治療。聯(lián)合治療對自身抗體陰性的AIH患者也具有同樣的效果。馬雄等對一項為期24個月的臨床隨訪研究中 ，發(fā)現約 86%（11/17）自身抗體陰性的AIH 患者接受聯(lián)合方案治療后血清生化指標達到緩解，與自身抗體陽性者的87%無顯著性差異12。此外，我們還發(fā)現，啟動聯(lián)合治療后最初3個月內血清轉氨酶水平恢復正常的患者2年內的完全生化緩解率為86%，高于非正常組的27% ?；颊呓邮苈?lián)合治療最初3個月內血清轉氨酶的恢復情況有助于預測長期的完

6、全緩解13。布地奈德、環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸等亦具有一定的使用價值。近年來，免疫調節(jié)治療越來越受到關注。調節(jié)性T細胞（Treg）在AIH發(fā)病過程中功能受到抑制 ，Taubert 研究證實肝內 Treg細胞水平與患者對激素治療的應答相關，且在治療過程中逐步被耗竭。這也解釋了部分患者在停藥后出現復發(fā)的原因14。一些能夠改善Treg 功能的藥物也逐步開始應用，諸如維甲酸和白介素 -2等。生物制劑如利妥昔單抗、英夫利昔單抗等亦被證實對難治性 AIH有較好的療效15。 Longhi等通過將外源性的 Treg 細胞輸入2型AIH患者體內，患者的炎癥表現得到一定的控制16。這給 AIH 的免疫調節(jié)治療提供

7、了一種新的思路，但其療效及長期的安全性尚需通過進一步的臨床試驗來驗證。對于已進展至嚴重終末期 AIH 而言，Andrew 認為試驗性使用糖皮質激素治療同時積極評估是否具備肝移植治療的適應證依然是最為有效的治療方法17。2 PBC 的診斷與治療PBC 是一種成人慢性進行性膽汁淤積性自身免疫性肝臟疾病，早期主要癥狀為瘙癢和乏力；晚期主要并發(fā)肝功能失代償及門脈高壓，也可因膽汁淤積而發(fā)生脂肪代謝紊亂、高脂血癥、腎小管酸中毒和骨量減少等18。目前，PBC 的診斷主要參照 2009 年歐洲肝病學會制定的指南進行：（1）有提示膽汁淤積的證據，即堿性磷酸酶（ALP）2 倍正常值上限或 - 谷氨酰轉移酶（GGT

8、）5 倍正常值上限；（2）血清抗線粒體抗體（AMA）/AMA-M2 陽性；（3）肝活組織病理學檢查有特征性膽管損害。以上三項中符合兩項者可確診19。近年來，由于眾多學者的不懈研究，對進一步提高PBC的診斷率起到了重要的推動作用。Shi 通過檢測發(fā)現：聯(lián)合檢測 AMA-M2 和抗 SP100 抗體，對減少PBC 漏診及誤診具有重要的意義20。 Hu 等研究顯示，AMAs 對 PBC 的敏感性和特異性分別為84.5%和97.8%，AMAs 是較 AMA-M2 更好、更全面的 PBC 診斷標志物，顛覆了傳統(tǒng)的 AMA-M2 較 AMAs對 PBC更為特異的觀點21。人類 S100 鈣結合 A12（S

9、100A12）被認為是一種促炎癥因子且參與多種自身免疫疾病的發(fā)生。Danxu 等經過研究發(fā)現 PBC 患者外周血清 S100A12 和 mRNA 水平顯著高于對照組，且其水平與膽管及肝細胞的損害程度成正相關，提示其有望成為臨床診斷 PBC 及評估其活動性的新型血清學標志物。研究表明，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）13 15 mg· kg-1· d-1 可顯著改善 PBC 患者的肝臟生化指標，且對提高患者的遠期生存期有明顯益處，是 PBC 治療的首選藥物，也是唯一被美國食品 和藥品管理局（FDA）批準的藥物。對于UDCA 治療不完全應答的患者

10、，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。許多藥物包括皮質類固醇、甲氨蝶呤、青霉胺、環(huán)孢霉素A、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等均有應用，但治療效果有爭議，不推薦單一應用。近年來，貝特類藥物也開始逐步用于PBC的治療。對 UDCA 不應答的 PBC 患者，聯(lián)合使用非諾貝特治療可有效改善患者肝臟生化指標且無明顯的副作用 22，而 Lens 發(fā)現苯扎貝特聯(lián)合 UDCA 治療不僅可以 顯著降低 PBC患者血清 ALP、ALT、 -GT、 膽固醇和血脂水平，還能夠明顯緩解患者的瘙癢等癥狀，并進一步指出聯(lián)合治療的療效與 PBC 的病理分期明顯相關，早期開始聯(lián)合治療能夠取得比較好的預后 23。歐洲肝病學會曾 于 2009 年的指

11、南中建議可給予無肝硬化（組織學分期 1 3 期）患者 UDCA 聯(lián)合布地奈德（6 9mg· d-1） 治療。 已有研究證實對于早期PBC 患者，布地奈德與 UDCA 短期聯(lián)合治療效果顯著 24。 此外，法尼酯 X 受體（FXR）激動劑 6- 乙基鵝去氧膽酸（obeticholic acid，OCA）已進入期臨床試驗。 現有的結果表明：與對照組比，OCA 組在 ALP、ALT、 AST、 -GT 及總膽紅素水平等生化指標上均有明顯的改善，但是 OCA 的長期療效及其對進展期PBC 患者的療效尚需長期的前瞻性研究 25。近年來，針對 PBC 的免疫治療也已逐步開展起來。 Wang 對 1

12、0名 UDCA 反應效果差的 PBC 患者進行了間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植。 12 個月后，所有受試者血清 ALP 和 -GT 水平較之前明顯下降，且生活質量未受到明顯影響，有望成為 PBC 患者新的治療方法26。 中和趨化性細胞因子受體（C-X-Cchemokine receptor，CXCR）10 也是一項具有吸 引力的免疫治療策略，相關臨床試驗正在進行當中 27。此外，Tanaka H 在動物實驗中證實，輸注外源性 Treg 細胞能夠誘導膽管炎程度減輕，但其能否應用于人體尚需更細致謹慎的研究28。3 PSC 的診斷與治療PSC 也是一種慢性

13、進展性膽汁淤積性肝病，其特征為肝內外膽管炎癥和纖維化。 PSC 患者的臨床表現因人而異，可能會出現疲勞、 腹部不適、 黃疸、 瘙癢等癥狀。 晚期可能發(fā)展為膽管癌。PSC 的診斷主要是在發(fā)現提示膽汁淤積的生化學指標（ALP 和 -GT 水平升高）的基礎上，存在相關的膽管影像學表現 29（ERCP 和 MRCP 下呈現出特征性的膽管串珠樣改變，包括多發(fā)狹窄和節(jié)段性擴張）。近年來，一些新的診斷技術也正逐步開展起來。Gerald 通過對自身免疫性肝病患者外周血檢測發(fā)現PSC 患者血中凋亡相關標志物可溶性細胞內粘附分子 （soluble intracellular adhesion molecule，s

14、ICAM）水平升高，且與疾病的活動性和預后相關 。 Torsten 發(fā)現PSC 患者膽汁中鈣衛(wèi)蛋白含量明顯升高，且與血清ALP 水平和組織學評分相關，有望成為新的診斷標志物 。Abdolamir 通過研究認為檢測血清嗜酸細胞活化趨化因子 1、3（Eosinophilic eotaxins，E1、E3）和白介素15 對診斷 PSC 大有幫助。 在影像學檢查方面，Antti首次運用小望遠鏡單一操作器經口膽管鏡檢查技術（Spyglass single-operatorcholangioscopy，SOC） 對 11名 PSC 患者進行檢查，發(fā)現所有患者均有明顯的膽管狹窄征象，10 名患者組織學檢查有

15、陽性發(fā)現，提示SOC 檢查對于發(fā)現 PSC 相關的膽道狹窄具有一定的作用。 Evangelos 則指出，盡管 SOC 檢查能夠發(fā)現 PSC患者膽道狹窄，但膽道狹窄也有可能對膽管鏡的插入造成困難，且 PSC 患者更容易發(fā)生 SOC 相關性膽管炎。 伽島酸二鈉（Gadoxetate disodium）作為肝內對比劑已被廣泛應用于肝膽管磁共振顯像（MRC）診斷。 Nolz 認為將應用釓塞酸增強的 T1 加權的 MRC 與常規(guī)的 T2 加權 MRC結合使用能夠獲得最佳的肝膽管影像，從而顯著提高對 PSC 診斷的敏感性、特異性及準確性。 Ana 對 64 名PSC 患者的 MRI 影像進行了隨訪觀察，發(fā)

16、現多數 PSC患者在第四年以后就會出現影像學上的惡化，并給出了2個簡化的評分系 統(tǒng)以幫助影像醫(yī)師評估患者MRI 表現，但其與臨床預后之間的關系尚需大樣本驗證。此外，Christophe 證實瞬時彈性成像技術能夠非常方便地測定 PSC 患者的肝臟硬度，并進而確定患者是否存在纖維化及肝硬化，對判斷 PSC 患者的臨床嚴重程度及預后有著重要意義。目前尚無有效治療 PSC 的藥物。 過去認為 UDCA或可改善 PSC 患者生化指標、延緩疾病進展并預防腫瘤發(fā)生，但也有研究表明 UDCA 治療并沒有提高患者的生存率，相反大劑量 UDCA 增加了患者的病死率。2010 年 AASLD 關于PSC的指南指出，

17、對于成年PSC患者，不建議使用 UDCA 作為藥物治療；對于成年 PSC 和重疊綜合征患者，建議采用皮質激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療；對于晚期的 PSC 患者，肝移植術是一個有效的治療方法， 但 Ewa 在一項前瞻性研究中發(fā)現，停用 UDCA 會引起肝臟生化指標的顯著惡化并影響膽汁酸代謝物的濃度，部分患者瘙癢癥狀加重。對于膽管嚴重狹窄和膽汁淤積性黃疸癥狀較重的患者，可以考慮內鏡下行膽道擴張或外科手術治療。但由于存在發(fā)生術后化膿性膽管炎及膽道出血風險，須謹慎使用。由于腸道感染及微生態(tài)失衡可能在 PSC 的發(fā)病過程中扮演重要角色，近來有學者嘗試使用抗生素用于 PSC 的治療。 最近的一項期藥物試驗數據

18、表明，萬古霉素的使用能夠使部分 PSC 患者血清 ALP 水平降低，相關的期試驗正在進行中。 此外，某些生物制劑也被發(fā)現具有一定的治療效用，目前一項隨機雙盲安慰劑對照試驗檢測抗人賴氨酸氧化酶 2 的單克隆抗體 Simtuzumab（編號 GS-6624）對 PSC 患者的療效也 已 進 入 2b 期 試 驗 受 試 者 招 募 階 段 （編號NCT01672853），其研究進展已受到多方關注.近年來，新的診斷指標不斷被發(fā)現，新的診斷技術層出不窮。 我們在自身免疫性肝病的診斷及治療方面取得了顯著的進展，對臨床工作具有很大的指導意義。參考文獻1Czaja AJ. The overlap syndr

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