隔離器在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用

1、隔離技術(shù)為什么要使用隔離技術(shù)隔離器家族生產(chǎn)型隔離器的技術(shù)特點(diǎn)隔離器的生命周期 為什么要應(yīng)用隔離技術(shù)？ 為什么要應(yīng)用隔離技術(shù)？傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法及存在的問題毒性物質(zhì)處理存在的問題 新版SFDA GMP、cGMPEU GMP認(rèn)證的要求傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法建筑要求：彩鋼板墻壁、天花板，自流平地面，表面光滑，墻壁圓角 設(shè)備要求：光潔無死角，材料不得有脫屑空調(diào)系統(tǒng)：龐大的送風(fēng)系統(tǒng)，空氣經(jīng)過終端過濾，潔凈室保持大于10Pa的對外正壓清潔要求：定期進(jìn)行清潔，地面、臺面、設(shè)備表面、墻面、天花板傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法消毒要求：定期消毒劑擦拭，甲酚皂、新潔爾滅、酒精、84消毒液等；臭氧熏蒸、甲醛熏蒸 人員要

2、求：出入嚴(yán)格管理，要穿經(jīng)滅菌的無菌衣、手部消毒 物料進(jìn)出：表面清潔、紫外照射傳遞 層流保護(hù)：關(guān)鍵區(qū)域采用局部層流傳統(tǒng)潔凈室存在的問題人是最大的污染源但人無法與潔凈環(huán)境分離傳統(tǒng)潔凈室存在的問題無菌生產(chǎn)： 無法規(guī)避污染風(fēng)險，尤其是非最終滅菌的無菌制劑 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題 無菌檢驗(yàn)：無法排除假陽性風(fēng)險 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題 解決方案 隔離技術(shù)毒性物質(zhì)處理存在的問題藥品生產(chǎn)：高毒性、高致敏性、激素類藥物的生產(chǎn)需要嚴(yán)格的人員防護(hù) 毒性物質(zhì)處理存在的問題毒性產(chǎn)品的設(shè)備維護(hù)存在極大風(fēng)險毒性物質(zhì)處理存在的問題 解決方案 隔離技術(shù) 隔離技術(shù) 為提高產(chǎn)品質(zhì)量與改善操作安全性提供最佳解決方案新版SFDA GMP、

3、cGMPEU GMP認(rèn)證的要求新版GMP附錄一 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5mA級(1)352020352020 B級3520293520002900C級352000290035200002

4、9000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定新版GMP附錄一 第四章 隔離操作技術(shù)第十四條 采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。高污染風(fēng)險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。隔離器家族隔離器家族簡單隔離裝置 限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）隔離器（isolator）隔離器家族隔離器家

5、族簡單隔離裝置簡單隔離裝置： 是最原始的隔離設(shè)備，是為加強(qiáng)傳統(tǒng)層流的無菌保護(hù)作用以及為減弱毒性物質(zhì)危害而設(shè)置的簡單隔離裝置。是隔離技術(shù)的雛形。 包括傳統(tǒng)層流罩的軟簾、自動灌裝機(jī)的隔離罩等。限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS，Restricted Access Barrier Systems ）： 是介于簡單隔離裝置和隔離器之間的一類隔離設(shè)備，可以實(shí)現(xiàn)人與物的隔離，在無菌生產(chǎn)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，尤其適用于帶有聯(lián)動設(shè)備的無菌生產(chǎn)線。限制進(jìn)入隔離系統(tǒng) 開放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS） 可封閉式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（CRABS，RABS+） 主動式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng) 被動式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)限制進(jìn)入隔離系

6、統(tǒng)限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)分類被動式可封閉式開放式 主動式開放式被動開放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)主動開放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)可封閉式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)隔離器（IsolatorIsolator） 隔離器是密封的或者有微生物過濾系統(tǒng)（高效過濾系統(tǒng)HEPA）提供空氣并且可以生物去污。當(dāng)密閉時，僅使用已生物去污的內(nèi)部表面或使用快速傳遞通道進(jìn)行物料傳遞。當(dāng)打開時，僅允許物料通過特定的并經(jīng)過設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的開口進(jìn)行進(jìn)出傳遞，以排除污染的傳遞。 PDA TR34無菌生產(chǎn)隔離器無菌生產(chǎn)隔離器 密閉性：工作壓力1.5倍下，每小時體積泄露率小于0.5% 生產(chǎn)過程中不得開啟無高效過濾器過濾的開口 生產(chǎn)前須進(jìn)行經(jīng)過驗(yàn)證的生物去污過程 一般

7、采用層流模式 放置于D級以上的潔凈區(qū)毒性防護(hù)隔離器 為實(shí)現(xiàn)安全更換，采用袋進(jìn)袋出或桶進(jìn)桶出過濾器； 具備在線清洗（CIP）裝置，清洗未完成不得打開隔離器。 常采用負(fù)壓 （若同時需無菌保證則優(yōu)先采用正壓） 特殊隔離器特殊設(shè)計(jì) （如放輻射要求等）隔離器家族總結(jié) 隔離器控制嚴(yán)格，最為安全，但很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模流水生產(chǎn)。適用于要求高、規(guī)模相對較小的半連續(xù)生產(chǎn)。嚴(yán)格毒性防護(hù)必須使用隔離器。 RABS，應(yīng)用靈活，可嚴(yán)可松、收放自如，適用于低端要求到高端要求的各個層面，可滿足連續(xù)生產(chǎn)，最適用于聯(lián)動生產(chǎn)線。隔離器家族總結(jié) 尺有所短、寸有所長。RABS與Isolator沒有絕對意義上的優(yōu)劣之別。 沒有最好的，只有最

8、適合的。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、工藝、要求、成本預(yù)算等進(jìn)行選擇。生產(chǎn)用隔離設(shè)備技術(shù)特點(diǎn)生產(chǎn)型隔離設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)一般采用硬艙體結(jié)構(gòu)，材質(zhì)以不銹鋼和PC、有機(jī)玻璃為主；由于工藝、布局、規(guī)模、配套設(shè)備等均有不同，故生產(chǎn)用隔離器均為定制產(chǎn)品；工藝要求和成本預(yù)算的不同，產(chǎn)品的檔次差異較大對文件、驗(yàn)證、校準(zhǔn)等要求較高，設(shè)備安全性更加要求嚴(yán)格。生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期 用用戶戶溝溝通通URS分析分析 控控制制設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)方方案案DQ 機(jī)機(jī)械械設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)生產(chǎn)、安生產(chǎn)、安裝、程序裝、程序調(diào)試調(diào)試FATSAT運(yùn)行運(yùn)行維護(hù)維護(hù)及再及再驗(yàn)證驗(yàn)證IQ、OQ、PQ生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期生產(chǎn)型隔離器技術(shù)溝通一般流程 用戶需求信息用

9、戶提出基本要求客戶發(fā)URS或我們協(xié)助做URSURS溝通設(shè)計(jì)方案方案溝通投標(biāo)文件/合同生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期生產(chǎn)型隔離器驗(yàn)證流程與驗(yàn)收設(shè)計(jì)確認(rèn)（包括木模評價）工廠驗(yàn)收測試FAT（客戶到現(xiàn)場，測試結(jié)果將決定是否可發(fā)貨）現(xiàn)場驗(yàn)收測試SAT（客戶現(xiàn)場驗(yàn)收測試，傾向于運(yùn)輸過程完整性、FAT條件不具備無法測試的項(xiàng)目，可簡略）安裝確認(rèn)IQ運(yùn)行確認(rèn)OQ（基本算驗(yàn)收合格，尾款回籠）性能確認(rèn)PQ（協(xié)助客戶實(shí)施）再驗(yàn)證服務(wù) 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題無菌生產(chǎn)： 無法規(guī)避污染風(fēng)險，尤其是非最終滅菌的無菌制劑 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題 解決方案 隔離技術(shù)毒性物質(zhì)處理存在的問題毒性產(chǎn)品的設(shè)備維護(hù)存在極大風(fēng)險新版SFDA GMP、cGMPEU GMP認(rèn)證的要求新版GMP附錄一 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。