鈣調磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用

1、鈣調磷酸酶在神經(jīng)退行性鈣調磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用疾病中的作用Abhisek Mukherjee and Claudio Soto概述概述 神經(jīng)退行性疾病 是由錯誤折疊的蛋白質在大腦中積累導致神經(jīng)元功能障礙。證據(jù)表明：錯誤折疊的蛋白質通過誘導內質網(wǎng)壓力和改變鈣的穩(wěn)態(tài)平衡來破壞細胞 。胞質鈣濃度的變化導致信號傳導通路障礙，鈣介導的超活化鈣調磷酸酶（CaN）是大腦中的主要磷酸酶，能夠引起大腦功能障礙和神經(jīng)突觸觸發(fā)器死亡，導致形成神經(jīng)退行性疾病。因此，抑制鈣調磷酸酶的活性可能在腦損傷的神經(jīng)退行性疾病治療方面是一個很有前途的策略。主要內容內質網(wǎng)應激與鈣濃度的變化。鈣調磷酸酶生物學。在神經(jīng)元動態(tài)平

2、衡中鈣調磷酸酶的作用。鈣調磷酸酶和神經(jīng)退化性。鈣調磷酸酶和突觸功能障礙。一、內質網(wǎng)應激與鈣濃度的變化內質網(wǎng)應激：（內質網(wǎng)壓力ERS)是指由于某種原因使細胞內質網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細胞器病理狀態(tài)。致病機理： 內質網(wǎng)處于長期的壓力下，在內質網(wǎng)腔中逐漸積累錯誤折疊的蛋白質，而細胞自身可以通過放緩翻譯速度并增加正確折疊的蛋白質產(chǎn)物來進行矯正。但隨著壓力的持續(xù)影響，轉錄因子CHOPCHOP延長表達會引起細胞凋亡，這種細胞凋亡體系是由從內質網(wǎng)中釋放的鈣離子引發(fā)的，最終導致神經(jīng)病變。二、鈣調磷酸酶生物學 鈣調磷酸酶（ 簡稱CaN ）：依賴鈣和鈣調蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的轉錄因子NF-A

3、Tp，參與T細胞激活信號的轉導. CaN的結構和功能是當前研究很活躍的領域，由于其在神經(jīng)及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，尤其是90年代后證明它在T細胞活化過程中起關鍵作用。 CaN是迄今所知的惟一一種受Ca(2+)/鈣調蛋白調節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。CaN廣泛分布于機體內各種組織中,參與多種受Ca(2+)調節(jié)的信號轉導通路,并通過作用于不同的底物而產(chǎn)生不同的生物學效應。新近研究表明,CaN信號通路的下游信號因子-T細胞激活核因子在心房顫動(房顫)的發(fā)生發(fā)展中起重要.三、神經(jīng)元動態(tài)平衡中CaN的作用 CaN 為一個催化亞單位（CnA）和一個調節(jié)亞單位（CnB）組成的異源二聚體,有3種主要同工

4、酶：CaN,CaN,CaN。鈣/鈣調素與鈣調節(jié)神經(jīng)磷酸酶結合后誘發(fā)CnA構象的改變,致使自身抑制域移位,暴露出活性位點,產(chǎn)生鈣調節(jié)神經(jīng)磷酸酶的活化。 四、CaN和神經(jīng)退行性疾病 神經(jīng)退行性疾病 (Neurodegenerative disease) 是大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。 大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致, 隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。NFAT:nuclear factor of activated T cells 活化T細胞核因子。是一類轉錄因子家族，在免疫反應中對誘導基因轉錄起

5、重要作用。除T細胞外，這類蛋白質還可以在許多免疫細胞上進行表達，如B淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞等。其活性受到鈣離子依賴性的鈣調蛋白磷酸酯酶C的調節(jié)。 CaN長期激活作用使神經(jīng)元細胞死亡長期激活CaN使神經(jīng)元細胞死亡表現(xiàn)在三個方面: 首先,長期激活CaN使腳手架蛋白14-3-3脫磷酸并釋放14-3-3亞基使神經(jīng)元細胞凋亡; 其次,NFAT的異常磷酸化作用誘導NFAT的細胞核中的易位子，導致NFAT調節(jié)基因慢性感應，最終導致神經(jīng)元細胞死亡; 第三,杭丁頓蛋白通過脫磷酸作用,使自身局部功能受損導致小泡運輸：特別是各種生長因子,包括BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)五、CaN和突觸功能障礙 神經(jīng)元與

6、神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與非神經(jīng)細胞（肌細胞、腺細胞等）之間的一種特化的細胞連接，稱為突觸。它是神經(jīng)元之間的聯(lián)系和進行生理活動的關鍵性結構。CaN在突觸功能障礙中的作用 一、具有活性的CaN抑制CREB進入核內，導致異?；虮磉_的調控所需CREB神經(jīng)元生長和突觸可塑性; 二、CaN介導的內化AMPA受體與錯誤折疊的蛋白質(特別是Aboligomers)誘導突觸電勢差長期增強和抑制; 三、CaN通過阻止突觸蛋白1脫磷酸化妨礙突觸小泡運輸從而抑制神經(jīng)遞質的釋放。AMPA AMPA 受體介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態(tài)表達與長時程增強、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關，參與調節(jié)學習記憶活

7、動。它還參與谷氨酸介導的興奮性損傷，C a 2 + 通透性A M P A R 亞型的過度激活能導致阿爾茨海默病神經(jīng)元的功能障礙甚至死亡。結論 錯誤折疊蛋白質的積累，能夠引起內質網(wǎng)應激和Ca2+穩(wěn)態(tài)的變化，細胞利用錯誤折疊的蛋白質嘗試正確反映內質網(wǎng)應激帶來的負面影響.內質網(wǎng)應激的一個負面影響是釋放鈣到細胞質中，導致了信號傳導通路的阻礙,持續(xù)的突觸功能障礙和神經(jīng)元細胞凋亡導致了神經(jīng)退行性疾病。最近數(shù)據(jù)表明：在大腦中有一個關鍵的鈣調磷酸酶，它的變化可導致神經(jīng)突觸損傷和神經(jīng)元細胞死亡，通過控制鈣調磷酸酶的變化，對抑制神經(jīng)退行性病的產(chǎn)生有一定作用。通過對這方面的研究，可能在分子水平上增進對神經(jīng)退行性病的

8、了解和一些必要的治療措施的發(fā)展。二、鈣調磷酸酶生物學 鈣調磷酸酶（ 簡稱CaN ）：依賴鈣和鈣調蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的轉錄因子NF-ATp，參與T細胞激活信號的轉導. CaN的結構和功能是當前研究很活躍的領域，由于其在神經(jīng)及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，尤其是90年代后證明它在T細胞活化過程中起關鍵作用。長期激活CaN使神經(jīng)元細胞死亡表現(xiàn)在三個方面: 首先,長期激活CaN使腳手架蛋白14-3-3脫磷酸并釋放14-3-3亞基使神經(jīng)元細胞凋亡; 其次,NFAT的異常磷酸化作用誘導NFAT的細胞核中的易位子，導致NFAT調節(jié)基因慢性感應，最終導致神經(jīng)元細胞死亡; 第三,杭丁頓蛋白通過脫磷酸作用,使自身局部功能受損導致小泡運輸：特別是各種生長因子,包括BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)CaN在突觸功能障礙中的作用 一、具有活性的CaN抑制CREB