ACEI與ARB只是分享

1、精品文檔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）與阿司匹林、他汀以及b-受體阻滯劑共同作為重要的心血管疾病治療藥物。ACEI不僅是降壓藥物中強(qiáng)適應(yīng)癥最廣泛的一線抗高血壓藥物，而 且是冠心病患者的基礎(chǔ)治療藥物。血管緊張素受體拮抗劑（ARB作為90年代崛起的一類新藥，其作用機(jī)制與 ACEI相似，同屬阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)（ RAS的藥物。ARB問世后， 因其可以完全阻斷 Ang II與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，避免了 “ AngII逃逸現(xiàn)象”，因被認(rèn)為 可以更完全的阻斷 AngII的作用，一度大有取代 ACEI的趨勢(shì)。但我們不能就此認(rèn)為ARB可以完全替代ACEI的心血管保護(hù)作用。冠心病防治究竟是優(yōu)選 ACE

2、I還是ARB是近年來此討論 的熱點(diǎn)。1臨床研究自從ARB臨床應(yīng)用以來，關(guān)于它與ACEI頭對(duì)頭比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)就一直在進(jìn)行著。 早在2000年發(fā)表的預(yù)防心臟事件評(píng)估研究（ HOP前究）證實(shí)，具有高組織親和力的ACE抑制劑雷米普利可使患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著下降22% （P<0.001）,其中心肌梗死減少20%腦卒中減少 32%心源性死亡減少26%且所有原因死亡減少16%對(duì)二級(jí)終點(diǎn)（CABG/PTCA新發(fā)糖尿病以及糖尿病的并發(fā)癥、心力衰竭、心絞痛惡化）也有顯著降低作 用。結(jié)果顯示雷米普利對(duì)高危冠心病患者長期預(yù)后的有益作用并非完全來源于血壓的降低。隨后的2003年9月，歐洲心臟病年會(huì)發(fā)

3、布了培喋普利減少穩(wěn)定冠心病心臟事件歐洲研究結(jié) 果（EUROPA）,在12 218例穩(wěn)定冠心病患者中證實(shí)了另外一種高度組織親和力的ACEI培喋普利能顯著降低冠心病低?；颊叩闹饕难苁录_(dá)20% （P=0.0003）。EUROPA研究證實(shí)無論是否存在高血壓，ACEI均可降低穩(wěn)定冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死或心臟病發(fā) 作的復(fù)合終點(diǎn)，而且該研究證實(shí)ACEI能顯著降低低危冠心病患者死亡率與病殘率的作用是 獨(dú)立于降壓之外的。ACEI對(duì)于冠心病風(fēng)險(xiǎn)存在血壓非依賴性保護(hù)效應(yīng)，而 ARB則沒有這種效應(yīng)，尤其是在即使血壓沒有下降的情況下，ACEI對(duì)于冠心病也具有明確的保護(hù)效應(yīng)。該研究還顯示 ACEI組在降壓

4、同時(shí)可以減少冠心病風(fēng)險(xiǎn)9%,而ARB組冠心病風(fēng)險(xiǎn)反而增加8%,兩者差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。這些結(jié)果提示在預(yù)防和治療冠心病方面，ACEI可能優(yōu)于ARB 自從ARB臨床應(yīng)用以來，關(guān)于它與 ACEI頭對(duì)頭比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)就一直在進(jìn)行著。 早在2000年發(fā)表的預(yù)防心臟事件評(píng)估研究（ HOPE研究）證實(shí)，具有高組織親和力的ACE抑制劑雷米普利可使患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著下降22% （ P<0.001）,其中心肌梗死減少20%,腦卒中減少32%,心源性死亡減少 26%,且所有原因死亡減少 16%。對(duì)二級(jí)終點(diǎn) （CABG/PTCA、新發(fā)糖尿病以及糖尿病的并發(fā)癥、心力衰竭、心絞痛惡

5、化）也有顯著降低 作用。結(jié)果顯示雷米普利對(duì)高危冠心病患者長期預(yù)后的有益作用并非完全來源于血壓的降 低。在2008年美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）公布了兩個(gè)大型里程碑式 臨床研究，其結(jié)果引發(fā)了廣泛的關(guān)注。ACC公布的歷經(jīng)6年的替米沙坦單用或與雷米普利聯(lián)用全球終點(diǎn)研究（ONTARGET研究）是全球最大的一項(xiàng)探討ARB藥物（替米沙坦）和ACEI藥物（雷米普利）長期治療對(duì)心血管終點(diǎn)事件影響的國際多中心臨床研究，研究入選 的患者為最為廣泛的伴有冠心病、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、 靶器官損傷與糖尿病病史的高危心血管疾病患者。ONTARGET研究結(jié)果顯示，替米沙坦組心肌梗死和心衰住院率較

6、雷 精品文檔精品文檔米普利組有增加趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，安全性方面，替米沙坦組咳嗽和血管神經(jīng)性水腫顯著減少，耐受性更好。ONTARGET研究證實(shí)，血管緊張素受體拮抗劑( ARB )在降低致死和非致死性心血管事件方面并不優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI ) 2 ACEI在藥理機(jī)制上的優(yōu)勢(shì)目前的資料顯示ACEI在藥理機(jī)制上仍具有 ARB所沒有的諸多優(yōu)勢(shì)。2.1 抑制緩激肽降解ACEI可激活體內(nèi)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS使緩激肽(BQ不能滅活，引起B(yǎng)K積聚。 BK作用于BKB2受體，促使NO釋放，保護(hù)內(nèi)皮功能；改善纖溶系統(tǒng)和缺血預(yù)適應(yīng)，穩(wěn)定易 損斑塊，增加前列環(huán)素及EDHF(內(nèi)皮超極化因子)的

7、生成，產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用、降低血壓，拮抗AngII的作用。即ACEI既抑制RAA雙激活KKS,這種彳用于 RAASM KKS兩個(gè)系統(tǒng)所 產(chǎn)生的多種擴(kuò)血管、抗增殖、抗血栓及抗纖維化的作用具有協(xié)同效應(yīng)。BK蓄積往往導(dǎo)致咳嗽等不良反應(yīng)，所以，對(duì)于使用ACEI后小部分患者出現(xiàn)咳嗽后應(yīng)當(dāng)積極尋找原因，如果患者可以忍受，則繼續(xù)用藥，部分患者干咳的癥狀會(huì)逐漸消失。2.2 促進(jìn)Ang(1-7)的生成ACEI在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的同時(shí)，增加ACE-2的活性。ACE2可以使Angl代謝成Ang(1-9),繼而生成 Ang(1-7)。近來有學(xué)者提出 ACE2/Ang-(1-7)通路是除ACE/AngH之外 的另外一

8、條重要的參與血壓調(diào)控的路徑。Ang(1-7)為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)重要的生物活性物質(zhì)之一，與Angn雖然同源，都是 Angl的產(chǎn)物，但其作用與 Angn迥然相反，它可以使血管舒張，對(duì)抗 Angn的作用，產(chǎn)生擴(kuò)張血管及鈉利尿、抗增殖、抗血栓及 抗纖維化的作用。2.3 對(duì)AT2和AT4受體的作用Angn受體包括 AT1, AT2, AT3, AT4等亞型。目前對(duì)于 Angn受體的認(rèn)識(shí)還很欠缺，有 許多問題需要深入研究。既往研究認(rèn)為ARB高度選擇性地與 Angn競(jìng)爭(zhēng)f爭(zhēng)奪 AT1受體，通過阻斷血管緊張素H和 AT1的結(jié)合，從而起到降壓保護(hù)靶器官的作用，同時(shí)間接激活A(yù)T1之外的其他

9、AT亞型受體，如作用于 AT2受體導(dǎo)致激活激肽、NO系統(tǒng)及細(xì)胞凋亡等許多心臟 保護(hù)作用。但是，ARB拮抗Angn與AT1的結(jié)合，過高濃度的 Angn蓄積會(huì)產(chǎn)生許多難以預(yù) 測(cè)的生理效應(yīng)。如AT2受體的激活還可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、參與炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化等作用。薈萃分析顯示：ARB可能會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，而 ACEI不會(huì)。新近發(fā)表在柳葉刀.腫瘤學(xué)上的薈萃研究，納入了5項(xiàng)大型研究，61590例患者的薈萃分析結(jié)果：與對(duì)照組相比，ARB增加新發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn) 8% (P=0.016)。該研究結(jié)果仍需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證，精品文檔精品文檔 但從藥理機(jī)制上來看，這不排除ARB藥物通過AT2受體的促細(xì)胞分化作用引

10、起新發(fā)腫瘤的可AT4受體的激活可以導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的升高，從而增加冠脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PAI-1已被認(rèn)為是STEMI死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。多項(xiàng)研究表明，ACEI與ARB比較能顯著抑制 PAI-1的釋放。亦有研究證實(shí)，ACEI與ARB比較能顯著增加tPA的水平。ACEI對(duì)PAI-1和tPA的作用有利于抗血栓。2.4抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP活性動(dòng)物試驗(yàn)及冠脈旋切標(biāo)本均證實(shí)，破裂的冠狀動(dòng)脈斑塊中含有大量具有活性的基質(zhì)金 屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs ) 。 MMP河以直接降解基質(zhì)而削弱斑塊纖維 帽的強(qiáng)度，在斑塊破裂中起重要作用。通過

11、抑制MMP®勺活性及提高TIMPs的活性已被證實(shí)可明顯改善斑塊的穩(wěn)定性。AC訝口 MM麗者的活性中心化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，都含有鋅離子，ACEI可以直接結(jié)合 MMP從而抑制MMP勺活性。無論是離體實(shí)驗(yàn)還是在體實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果均表明， ACEI與ARB比較能顯著抑制 MMP勺活TACEI抑制MM骷性呈濃度依賴性。據(jù)此，可以推 測(cè)ACEI對(duì)于冠脈斑塊的穩(wěn)定具有更優(yōu)勢(shì)的作用。2.5改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelial progenitor cells, EPCs)在內(nèi)皮修復(fù)、血管新生和維持內(nèi)皮功能的完整性方面有重要作用。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，冠心病患者體內(nèi)循環(huán)的EPCs數(shù)量減少和活性降低，

12、進(jìn)而抑制 EPCs對(duì)損傷內(nèi)膜的修復(fù)能力及血管新生作用，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷 及功能障礙進(jìn)一步加重。近來研究表明，與 ARB比較，ACEI預(yù)處理可以顯著增加外周血循 環(huán)的EPCs數(shù)量，并顯著提高EPCs的遷移、增殖及成血管能力，從而對(duì)冠心病的預(yù)后產(chǎn)生有 益的效果。血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常凋亡能維持血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性，具有預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化作用。而 血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度凋亡，則可破壞血管內(nèi)皮的連續(xù)性，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致斑塊破裂。研究表明，ACEI顯著減少穩(wěn)定性冠心病患者的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。3指南建議精品文檔精品文檔2006年美國ACC/AHA3狀動(dòng)脈及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病（CAD二級(jí)預(yù)防指南中，A

13、CEI被推薦為CAD二級(jí)預(yù)防的初始和持續(xù)用藥，ARB僅作為ACEI不耐受時(shí)的替代藥物。在修訂的2007ACC/AHAS心病指南中建議，無論對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛，還是ST段抬高性心肌梗死及非ST段抬高性心肌梗死來說，除使用禁忌外，均應(yīng)及早使用ACEI類藥物，并作為IA類指征推薦。2007年發(fā)表的ESC/ESHW血壓治療指南中，ACEI獲得了最多推薦，包括冠心病、 頸動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的 10項(xiàng)適應(yīng)癥。2007中國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南也建議所有冠心病 患者（無論有無高血壓）均能從 ACEI的治療中獲益，特別是伴有糖尿病、心力衰竭或心功 能不全、高血壓、心肌梗死等患者推薦級(jí)別均為I級(jí)，證據(jù)水平均為 A級(jí)，而ARB尚未得到推薦作為慢性穩(wěn)定性心絞痛改善預(yù)后的治療藥物。4結(jié)語綜上所述，從眾多的臨床研究和指南建議來看，ACEI類藥物在心