非編碼RNA的分類及其功能情況總結(jié)

1、1. 非編碼RNA的分類及概念1.1分類非編碼RNA(non -coding RNA)是指轉(zhuǎn)錄組中不翻譯為蛋白質(zhì)的RNA分子。1包括相對分子量較小的l核內(nèi)小分子 RNA(small nuclear RNA ， snRNA)、核仁小分子 RNA(small nucleolar RNAs ， snoRNA)、微 RNA(microRNA ，miRNA)、piwi -interacting RNA(piRNA)干擾小 RNA ( Small interfering RNA ，siRNA)-以及相對分子量較大的長非編碼 RNA(long non -coding RNA， lncRNA)等。1.2概念：

2、snRNA :核內(nèi)小分子 RNA(small nuclear RNA)，它是真核生物轉(zhuǎn)錄后加工過程中RNA剪接體(spliceosome)的主要成分，參與 mRNA前體的加工過程。sn oRNA :核仁小分子 RNA ( small n ucleolar RNAs)，它在核糖體 RNA 的生物合成中發(fā)揮 作用，另外還能夠指導(dǎo) snRNA、tRNA和mRNA的轉(zhuǎn)錄后修飾。miRNAs :微小RNA( microRNAs)，是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈 RNA 分子，通過與靶標(biāo)mRNA 的3'端非翻譯區(qū)(3'-untranslated region，3&#

3、39;-UTR)特異性結(jié)合，從而引起靶標(biāo) mRNA分子的降解或翻譯抑制，在動植物中參 與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控。piRNAs ( Piwi-interactingRNA): piRNA 基因是一類長度為 24? 32 nt 的的單鏈小 RNA，有 很強(qiáng)的正義鏈和反義鏈專一性，其5'端第一個(gè)核苷酸有尿嘧啶傾向性，3'端被2'-O-甲基化修飾，這類末端修飾可防止成熟體piRNA基因降解.piRNA主要與PIWI亞家族成員Piwi蛋白或AGO3蛋白質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮作用。siRNA :干擾小 RNA( Small interfering RNA)，是一種小 RNA分子，由Dicer酶加

4、工而成。雙鏈RNA經(jīng)酶切后會形成很多小片段，siRNA是siRISC的主要成員，激發(fā)與之互補(bǔ)的目標(biāo)mRNA的沉默。lncRNA :長鏈非編碼 RNA ( Long non-coding RNA)， lncRNA 是長度大于 200個(gè)核苷酸的非編碼RNA。研究表明，lncRNA在劑量補(bǔ)償效應(yīng)、表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化調(diào)控等眾多生命活動中發(fā)揮重要作用，成為遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)。miRNA和siRNA的區(qū)別主要有兩點(diǎn)：(1)miRNA是內(nèi)源性的，是生物體基因的表達(dá)(2) miRNA 是由不完產(chǎn)物；siRNA是外源性的，來源于病毒感染、轉(zhuǎn)座子或轉(zhuǎn)基因靶點(diǎn)。 整的發(fā)卡狀雙鏈 RNA，經(jīng)Drosha

5、和Dicer酶加工而成；siRNA是由完全互補(bǔ)的長雙鏈 RNA , 經(jīng)Dicer酶剪切而成。TaNe 1<dr nrwKiMtine R、黑 Iwwd rnv their hnctkn舅1 JLtr-pn-rVlrmlliT-MirinHiWE山護(hù)iiiu： ncdlh rKMASm，” i»R 理 A 削ufTnM1KX(Lim iiiiHF ji畀lino ik'iild-pjjolRN AMt nil fj. «rt.hi4r M：M4； r hu; Li LairlYiH-pwi imKh iirdiirfeTtrnR gnrv and! irmufF

6、T amino；ram- «r-nHH infr»TTndh« nliKWPiirfMMlititi1 in 1性 rdilirifLIU N AM.ddf- I illlllkkLPlEiHru-EiX 比trill tiX Mqulwe k> izl lldte inltK X .arnl irthpr It> J Ht-LLlirhfiiRN Jnhihil 頃n甲諒tinn jiibI DN mrthvlrinilSilcirr eompkinc rutan1 l卯E mRNAIm從Ririildilr gf-n*1 jTi|inu5i.itf

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8、trrfiTinyE R" ； HifRWX hmg non-rftrliiip： RN %圖：莫小燕等，非編碼 RNA在腫瘤細(xì)胞糖代謝中的調(diào)控作用1.3 siRNA、miRNA及piRNA的生物合成a：（人類）siRNA來源于長的雙鏈 RNA分子,經(jīng)Dicer酶剪切為21-25nt的雙鏈RNA片段， Dicer酶和dsRNA結(jié)合蛋白將siRNA二聚體裝載至 Argonaute蛋白（AGO2 ）而發(fā)揮作用； b：（人類）miRNA由內(nèi)源性的生物體基因產(chǎn)生含有發(fā)卡結(jié)構(gòu)的65-70nt長的pri-miRNA，該發(fā)卡結(jié)構(gòu)在細(xì)胞核內(nèi)經(jīng)Drosha-DGCR8復(fù)合物加工產(chǎn)生pre-miRNA。

9、在細(xì)胞漿內(nèi)，pre-miRNA進(jìn)一步經(jīng) Dicer酶剪切為 miRNA -miRNA*二聚體（其中 miRNA為引導(dǎo)鏈， miRNA*為信息鏈），裝載至Argonaute蛋白1（AGO1）而發(fā)揮作用。c：（鼠類）piRNA的生 物合成尚不清楚。piRNA來源于單鏈RNA前體，而且不依賴于Dicer酶。產(chǎn)生的初級正義piRNA傾向于與 MILI結(jié)合，在出生前的睪丸、MILI和MIWI2均參與復(fù)制周期，在次級反義piRNA中MIWI2 比MILI更為豐富，次級反義piRNA可能直接裂解轉(zhuǎn)座子mRNA。AG02Pri-miRNAAAAAA "嘰f CAAAAATrans p a son t

10、ran scripts3-yRISC loading complexAG 02 pre-RISCAG 02 RISCTRBPTGSPre-milRNARISC complexmiRNA-miRNA"AG01 pre-RISCAG01 RISCduplexTGSAntisense secondary圖：于紅，表觀遺傳學(xué)：生物細(xì)胞非編碼 RNA調(diào)控的研究進(jìn)展2、MicroRNA 的功能2.1 miRNA參與細(xì)胞自噬調(diào)控 。在自噬的啟動(induction)、囊泡成核(vesicle nucleation)、囊泡延伸(vesicle elongation)、 自噬回收(Retrieval)

11、與囊泡融合(fusion)等幾個(gè)階段中均參與調(diào)控。 此外，miRNA也可通過其 他方式調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。直接調(diào)控，直接作用的位點(diǎn)目前發(fā)現(xiàn)有：對STMN1基因(該基因編碼的Stathmin蛋白被發(fā)現(xiàn)參與自噬調(diào)控)，DRAM2 ，IRGM，線粒體自噬受體 FUNDC1 和NIX等。間接調(diào)控，即通過對細(xì)胞分子通路中重要的調(diào)控性蛋白進(jìn)行調(diào)控，從而間接地調(diào)控自噬的過程。調(diào)控靶點(diǎn)有：SMAD4，F(xiàn)OXO3，ATM，RUNX3，p53; EZH2，PI3K/AKT通路，hnRNP A1，EGFR 等。白加啟引朋UVRAG二購眾mlR-5T9anft'R-376a/tj m R-iOirmR-375>

12、;mR-17 T ( ATG7 J miRV_ZmiR23b miR-Msa miR-630iATGmiR 30d miR 18U rmR-374>aAT06U 1緩需爲(wèi)Dmi 私 34MrniR-130a1取倒延仰期圖：陳月琴等，非編碼 RNA與細(xì)胞自噬調(diào)控2.2參與表觀遺傳調(diào)控miRNA可通過調(diào)控組蛋白修飾引起染色質(zhì)重塑。即miRNA可通過調(diào)控組蛋白的修飾而參與TGS。 miRNA還可通過調(diào)控 DNA甲基化酶的表達(dá)而影響 DNA甲基化參與TGS。 2.3在腫瘤中的調(diào)節(jié)機(jī)制 對致癌基因的調(diào)節(jié)。在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平升高的miRNA被認(rèn)為是致癌基因，通過抑制抑癌基因和（或）抑制控制細(xì)胞分化

13、和凋亡的基因來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。首先，miR-17-92群簇被認(rèn)為在腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用，miR-17-92群簇可能通過調(diào)節(jié)兩個(gè)抑癌基因-PTEN和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB）家族的成員甙 Rb2/ p130的基因促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。PTEN通過PI3K-AKT / PKB 通路促進(jìn)凋亡。其次，miR-17-92群簇對細(xì)胞周期和增殖的作用部分是通過對E2F轉(zhuǎn)錄因子基因調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。最后，miR-17-92群簇通過ARF -p53基因通路抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。此外，miR-372和miR-373是另外兩個(gè)致癌的 miRNA，通過直接抑制抑癌基因 LATS2的表達(dá)來解除的 p53介導(dǎo)的對細(xì)胞周期依

14、賴性蛋白激酶（ CDK ）的抑制，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展。人類睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)生中涉及這一機(jī)制。對抑癌基因的調(diào)節(jié)。在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平降低的 miRNA 的被認(rèn)為是抑癌基因， 通過抑制致癌基因和 （或）抑制控制細(xì)胞分化和增殖的基因來抑制腫瘤進(jìn)展。let-7 的家族的 miRNA 的在許多腫瘤中表達(dá)下調(diào)，其作用的靶基因可能是 RAS致癌基因，包括肺癌和乳腺癌.miR-29家族成員通過靶向結(jié)合抗凋亡蛋白基因 MCL1 和致癌基因 TCL1 表現(xiàn)出抑癌作用。此外，在白血病患者、垂體腺瘤患者中 miR-15和miR-1均表現(xiàn)出表達(dá)的抑制。2.4 參與糖代謝的調(diào)控 62.4.1 miRNA 通過

15、調(diào)控己糖激酶基因表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的糖代謝。乳腺癌細(xì)胞中白介素 -6（IL-6）和miR-155均可通過上調(diào) hk2基因表達(dá)來促進(jìn)糖酵解。而miR-125a/ b 和 miR-143是 hk2 的反向調(diào)節(jié)者。2.4.2 miRNA 通過調(diào)控磷酸果糖激酶基因表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的糖代謝。人肺腺癌中肌型磷酸果糖激酶（ PFKM ）和糖酵解均上調(diào)，而 miR-320a 可以下調(diào) PFKM表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，另種miRNA - miR-520s可以下調(diào)PFKP表達(dá)。這說明有多種 miRNA可以通過調(diào)節(jié)磷酸果糖激酶來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的糖代謝。2.4.3 miRNA 通過調(diào)控丙酮酸激酶基因表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的糖代謝。研究

16、發(fā)現(xiàn)， PKM2mRNA是miR-122的直接作用靶點(diǎn)，而miR-122通過調(diào)節(jié) PKM2的量來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的糖代謝。3. siRNA 參與表觀遺傳調(diào)控 3siRNA 能在哺乳動物細(xì)胞中介導(dǎo)DNA 甲基化和組蛋白修飾，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄基因沉默TGS ）。目前研究表明： Argonautes蛋白家族 （AGO1 及 AGO2 ）， DNMT 3a ，組蛋白去乙?；? Hi stone deacetylase-1, HDAC-1 )和/或 Polycomb 蛋白家族 ( Polycomb group, PcG )的 EZH2 ( Enhancer of zeste homolog 2 ) 參與了 s

17、iRNA 誘導(dǎo)的 TGS。 AGO 在 TGS 中的作用早于靶標(biāo)啟動子的組蛋白甲基化，當(dāng)靶標(biāo)沉默態(tài)組蛋白修飾（ H3K9 甲基化 ） 增加時(shí)，AGO-1 明顯減少， 證明 AGO1 及 RNAPII 對 H3K9 的雙甲基化是必需的。 TGS 的建立與維持需要多種不同的蛋白：通常AGO1 、DNMT3a 及 HDAC-1 對于起始的沉默是必需的，而 DNMT1 對于維持沉默是必需的。4. piRNA 參與表觀遺傳調(diào)控哺乳動物細(xì)胞 piRNA 分為兩個(gè)亞簇：一是粗線期 piRNA 簇：主要出現(xiàn)于減數(shù)分裂的粗線期，持續(xù)表達(dá)至單倍體精子細(xì)胞階段，般很少有重復(fù)片段； 二是粗線前期 piRNA 簇：主要

18、出現(xiàn)于減數(shù)分裂前的生殖細(xì)胞，雖然具有粗線期 piRNA簇的分子特征，但來源于一個(gè)完全不同的簇，具有重復(fù)片段。4.1 piRNA 相關(guān)的 DNA 甲基化3piRNA的生物合成假說有兩個(gè)，一是piRNA由長單鏈分子產(chǎn)生；二是 piRNA可能為初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。哺乳動物細(xì)胞的基因簇并非初級piRNA的主要來源，而是由轉(zhuǎn)座子mRNA 產(chǎn)生初級正義 piRNA 參與擴(kuò)增循環(huán)。DNA甲基酶家族（DNMT3a、DNMT3b及 DNMT3L ）在轉(zhuǎn)座子甲基化的形成中起主要作用。Piwi/piRNA復(fù)合體能介導(dǎo)轉(zhuǎn)座子甲基化的形成，且Piwi途徑位于DNA甲基化調(diào)節(jié)因子的上游，piRNA是生殖細(xì)胞內(nèi)DNA甲基化的特異

19、性決定子。4.2 piRNA參與染色體組裝5piRNA基因在調(diào)節(jié)染色質(zhì)組裝的過程中發(fā)揮了引導(dǎo)作用，即piRNA基因可募集Piwi蛋白，HP1a，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 SU（VAR）3-9等表觀調(diào)控因子到基因組的特異位點(diǎn)，并 阻止RNA聚合酶H與基因組結(jié)合。5.1 ncRNA的功能IncRNA有多種不同的來源，目前認(rèn)為可能是（1）編碼蛋白的基因結(jié)構(gòu)中斷而轉(zhuǎn)變?yōu)镮ncRNA ; （2）染色質(zhì)重組的結(jié)果，即兩個(gè)未轉(zhuǎn)錄的基因與另一個(gè)獨(dú)立的基因并列而產(chǎn)生含 多個(gè)外顯子的lncRNA ; （3）由非編碼基因復(fù)制過程中的反移位產(chǎn)生；（4）由局部的串聯(lián)復(fù)制子產(chǎn)生鄰近的非編碼RNA ； 5）基因中插入一個(gè)轉(zhuǎn)座成分而

20、產(chǎn)生有功能的非編碼RNA 3。5.1參與細(xì)胞調(diào)控。長非編碼RNA在轉(zhuǎn)錄起始的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，因而影響 著各種各樣的生物學(xué)過程，比如，劑量補(bǔ)償、基因印跡、細(xì)胞周期、發(fā)育、配子形成等過程。 分子機(jī)制：圖：陳曉敏等，長非編碼 RNA研究進(jìn)展誘餌分子：長非編碼 RNA通過結(jié)合目標(biāo)蛋白或 miRNA從而稀釋了目標(biāo)分子在細(xì)胞 內(nèi)的水平，進(jìn)而影響其功能。導(dǎo)向作用：通過與目標(biāo)分子的結(jié)合，長非編碼RNA能指引核糖核蛋白復(fù)合體定位至特異的目標(biāo)區(qū)域，作用方式可以是順式也可以是反式。反式作用：通過與RNA聚合酶作用以輔助轉(zhuǎn)錄的方式或者作為一些小的調(diào)節(jié)RNA分子的互補(bǔ)配對靶分子；順式作用：通過

21、與目標(biāo) DNA分子結(jié)合形成 RNA : DNA異源雙鏈核酸分子， 或者RNA : DNA : DNA 異 源三鏈核酸分子，或者 RNA識別特異染色質(zhì)的復(fù)合物表面特征，引導(dǎo)目標(biāo)基因附近的染色 質(zhì)改變。分子支架：In cRNA的不同功能域可以結(jié)合不同的蛋白質(zhì)復(fù)合體，從而提供類似分子支架的功能，以引導(dǎo)相關(guān)的不同類型的大分子復(fù)合體在目標(biāo)區(qū)域組裝以協(xié)同發(fā)揮調(diào)控作用。<d)圖：陳曉敏等，長非編碼 RNA研究進(jìn)展(a) miRNA介導(dǎo)長非編碼 RNA降解；(b) IncRNA通過誘捕或 miRNA海綿作用拮抗 miRNA ; (c) IncRNA-miRNA 競爭性結(jié)合 mRNA ; (d) IncR

22、NA 作為 miRNA 前體。此外，長非編碼RNA還在人體發(fā)育中起到重要的作用，包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程調(diào)控、心臟發(fā)育、骨骼肌發(fā)育、皮膚、造血以及脂肪發(fā)育、細(xì)胞重編程等。長非編碼RNA還在表觀遺傳方面起著調(diào)控作用【2。In cRNA的參與細(xì)胞調(diào)控的方式：通過與單一蛋白質(zhì)或蛋白復(fù)合體結(jié)合，同時(shí)識別DNA/RNA 序列，從而幫助蛋白復(fù)合體進(jìn)行特異性位點(diǎn)的調(diào)控；或是充當(dāng)分子支架，在蛋白 復(fù)合體的形成過程中起到重要的作用； 此外還有一種競爭性內(nèi)源 RNA(competing endogenous RNAs, ceRNA) 途徑，是指 ceRNA 可以通過競爭性地結(jié)合 miRNA 來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。l

23、ncRNA 參與細(xì)胞自噬的調(diào)控：在 3BDO 藥物的存在下， FLJ11812 (位于基因 TGFB2 的3' UTR區(qū)的IncRNA )介導(dǎo)mTOR通路的激活，細(xì)胞自噬則受到抑制。激活的 mTOR增 加了 RNA 結(jié)合蛋白 TIA1 的磷酸化水平，而 TIA1 在 FLJ11812 的加工過程中起到了重要的 作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， FLJ11812 可以通過 ceRNA 的途徑與 ATG13 競爭性的結(jié)合 miR-4459， 從而達(dá)成其對自噬的調(diào)節(jié)作用。此外，兩個(gè) IncRNA 被發(fā)現(xiàn)在癌癥中調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬： MEG3 在膀胱癌細(xì)胞中抑制自噬； 過表達(dá)的 HULC 在胃癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)能

24、夠促進(jìn)細(xì)胞自噬。15.2 參與調(diào)節(jié)表觀遺傳LncRNA 通過參與基因組印記 ( Genomic imprinting) 和 X 染色體失活 ( X chromosome in active)控制表觀性狀，參與的這兩個(gè)過程分別與H19和Xist RNA密切相關(guān)。近來有學(xué)者在人和鼠細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) H19 RNA是miR-675的前體，提示H19 RNA可能通過miRNA發(fā)揮 基因調(diào)控作用?；蚪M印記除了與 H19 基因簇有關(guān)，還有 Kcnq1ot1 、 Air 及 Nespas 基因的 參與o Xist RNA(17 kb長的非編碼 RNA)對于哺乳動物細(xì)胞內(nèi) X染色體失活非常重要，但Xist 并不輸

25、送至胞漿， 而是與即將被它失活的 X 染色體的某個(gè) RNA 結(jié)構(gòu)域或成分相連， 在失活 染色體表面形成 “外套 ”并以順式方式介導(dǎo)基因沉默。近來研究表明 X 染色體失活和基因組 印記可能共享一些基因簇， 其基因沉默的機(jī)制不僅包括順式作用， 還有反式作用。 另有研究 報(bào)道： X 染色體失活尚存在另一機(jī)制，即 Xist 和 Tsix 復(fù)性形成 RNA 二聚體，經(jīng) Dicer 酶剪 切成為小干擾 RNA， 其對于失活的 X 染色體上異染色質(zhì)的修飾是必需的。這兩個(gè)不同的 途徑或許可以協(xié)調(diào) IncRNA 和小 RNA 在染色質(zhì)重塑方面的作用，同時(shí)提示 RNA 調(diào)控存在 著一個(gè)更為復(fù)雜的、交互的網(wǎng)絡(luò) 3。

26、此外， IncRNA 在組蛋白修飾中發(fā)揮作用。 IncRNA 可以通過自身形成的莖環(huán)結(jié)構(gòu)與核 心蛋白抑制復(fù)合體 PRC2 結(jié)合，后者促進(jìn)組蛋白 H3 第 27位賴氨酸殘基甲基化。 IncRNA 不 僅能引發(fā)組蛋白修飾，也能調(diào)節(jié)組蛋白的去修飾，位于 HoxC 位點(diǎn)的 IncRNA-HOTAIR 如同 分子支架，其 5' 末端區(qū)域與 PRC2 結(jié)合， 3' 末端區(qū)域與組蛋白賴氨酸特異性脫甲基酶 1 (LSD1 )結(jié)合，將兩個(gè)功能截然不同的組蛋白修飾物鏈接到特殊的作用位點(diǎn)，以調(diào)節(jié)組蛋 白的修飾過程。部分IncRNA參與基因分子的選擇性剪接，特里帕蒂等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)的IncRNA -MA

27、LAT1能影響絲氨酸，精氨酸富含性剪接因子在細(xì)胞核的分布而調(diào)節(jié)基因的選擇 性剪接。IncRNA在翻譯后水平也有調(diào)節(jié)作用。它可以折疊成高級結(jié)構(gòu)與特定的蛋白質(zhì)結(jié)合形成核酸-蛋白質(zhì)復(fù)合物，Paraspeckle是哺乳動物細(xì)胞核中分散的核質(zhì)蛋白體，IncRNA -Men E/ B是paraspeckle的組成成分，IncRNA -Men E /B和相關(guān) paraspeckle蛋白質(zhì)結(jié)合后能改變 paraspeckle在細(xì)胞核內(nèi)的定位，從而在細(xì)胞核組裝和解聚過程中起重要作用5。5.3參與癌癥的調(diào)控值得注意的是，長非編碼 RNA與癌癥等有著密切的關(guān)系，對癌癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生重要的影響。有一些長非編碼

28、RNA，比如PCA3、PCGEM1、PCAT1等，是高度在前列腺癌中特異表達(dá)的非編碼 RNA，可以作為有效的生物標(biāo)記物。有多種長非編碼RNA在原發(fā)性肝癌中表達(dá)水平發(fā)生了顯著變化，并具有重要作用【2。轟肝疼關(guān)的快卄埔碼RA刑袤E卜節(jié)審！14 RX扎墜*:止制k 小 fldb)<w05時(shí)覽咄剋中忌由丨詢衣忑常與爼餛/紆握復(fù)石射眄貢和LTUCliSCM2卻理比笙址以扯即中農(nóng)追囂節(jié)型團(tuán)生民逆鳳irAKWRCtwl14 Tf具7T巨疔削懐性HFIHcw1 *占乙IH摘舟瓷ME1.6耕軸劃超申&遲卜員+與甲廉址松尖橙糰泊療敗的渚杜甘赫記chin2 J押幼上達(dá); 1卿迪催技匣力降肚1上？:址|

29、“住芒皿hottipChZ”射鶴刑卿中賓詁卜兇劉州葉峨進(jìn)已MALXT-lGuJlB.?葉杷啪妝屮上達(dá)I.J4均癌住轉(zhuǎn)#復(fù)彊K1吳LINC-RORChi1S22£眩扎灶卜H二珥血鬥洛樸I E圖：陳曉敏等，長非編碼 RNA研究進(jìn)展其中，HOTAIR在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中高表達(dá)，且與腫瘤轉(zhuǎn)移和低生存率相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR的5'端可結(jié)合 PRC2，而其3'端可結(jié)合LSD1。HOTAIR的雙向功能可能 有利于對組蛋白進(jìn)行修飾，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移4。INK4b -ARFINK4a的表達(dá)產(chǎn)物參與構(gòu)成腫瘤抑制網(wǎng)絡(luò)， 調(diào)控細(xì)胞重要生物學(xué)過程，如細(xì) 胞凋亡、干細(xì)胞再生等。 ANR

30、IL的異常表達(dá)和單核苷酸變異可引起腫瘤。此外， IncRNA和 miRNA可協(xié)同介導(dǎo)抑癌基因失調(diào)。5.4參與糖代謝的調(diào)節(jié)6通過調(diào)控癌基因表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的糖代謝。癌基因c-Myc的是Myc蛋白家族的重要成員之一，在細(xì)胞周期，血管生成，細(xì)胞代謝和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc可以直接調(diào)控參與糖代謝的基因，而前列腺癌特異性IncRNA -前列腺癌基因 表達(dá)標(biāo)志 1（PCGEM1 ）通過激活 c-Myc 促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞有氧糖酵解的糖攝取。5.4.2 lncRNA 受胰島素 /胰島素樣生長因子調(diào)控而影響腫瘤細(xì)胞的糖代謝。糖代謝與胰島素信號通路密切相關(guān)， 所以調(diào)控該通路的 lncRNA

31、 也可間接調(diào)控糖代謝， 而胰島素信號通路也 可反過來調(diào)控IncRNA。IncRNA大腸癌差異表達(dá)轉(zhuǎn)錄本（CRNDE ）受胰島素/胰島素樣生長 因子（IGF）調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，人大腸癌HT29細(xì)胞的CRNDE表達(dá)受胰島素/ IGF調(diào)控抑制作用最明顯，且發(fā)現(xiàn) CRNDE 能正向調(diào)節(jié) GLUT4 轉(zhuǎn)錄本水平。5.4.3 IncRNA 通過調(diào)控己糖激酶基因表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的糖代謝。 IncRNA 也可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的糖代謝關(guān)鍵酶。研究表明，在膀胱癌細(xì)胞中，尿路上皮癌相關(guān)1轉(zhuǎn)錄本（UCA1 ）可以通過誘導(dǎo)腎小管上皮表達(dá)增強(qiáng)糖酵解。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，UCA1 通過 mTOR -STAT3 通路誘導(dǎo)HK2基因表達(dá)，抑制 miR-143可提高HK2蛋白水平，最終調(diào)節(jié)糖酵解。5.4.4 IncRNA 通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的糖代謝。研究發(fā)現(xiàn)， IincRNA -P21可以被低氧所誘導(dǎo)，它可以結(jié)合缺氧誘導(dǎo)因子 -1 （HIF-1 a ）和VHL （ von Hippel-Lindau ） 并干擾 HIF-1 a與 VHL間的相互作用來穩(wěn)定 HIF-1 a,且在低氧條件下，HIF-1 a和lincRNA -P21 間存在正反饋循環(huán)，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的糖酵解。五I週控基因盍這的非壤昭R