一種克林霉素磷酸酯的結(jié)晶方法

1、1. 發(fā)明名稱(chēng) 一種克林霉素磷酸酯的結(jié)晶方法2. 說(shuō) 明 書(shū)技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種克林霉素磷酸酯的結(jié)晶方法.技術(shù)背景克林霉素磷酸酯是抗生素類(lèi)藥物。自1970年在我國(guó)上市?？肆置顾亓姿狨?Cilindamycin phosphate)為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，在體外無(wú)抗菌活性，進(jìn)入機(jī)體后迅速水解為克林霉素才能發(fā)揮藥理作用。其抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但其脂溶性及滲透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和靜脈滴注給藥。與林可霉素相比，其抗菌作用強(qiáng)48倍，吸收好，骨組織濃度高，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌及厭氧菌均有很強(qiáng)的抗菌活性。其抗菌譜為：革蘭氏陽(yáng)性球菌包括耐青霉素G金黃色葡萄球菌、表皮

2、葡萄球菌、鏈球菌（磷鏈球菌除外）、肺炎鏈球菌、微球菌屬等；革蘭氏陽(yáng)性桿菌包括梭狀芽胞桿菌、白喉?xiàng)U菌等；厭氧菌包括梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等。常用的克林霉素磷酸酯的結(jié)晶方法為將克林霉素磷酸酯粗品在乙醇和水中溶解后快速降溫得到針狀細(xì)小晶體，收率僅有85%左右。具體過(guò)程為：加入粗品2倍體積的水、2倍體積的乙醇克林霉素磷酸酯粗品加熱至7880 C克林霉素磷酸酯水、乙醇溶解液加入5%的活性炭脫色過(guò)濾脫色液加入7倍體積的乙醇結(jié)晶液快速降溫至25C以下，過(guò)濾、洗滌、干燥克林霉素磷酸酯成品本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯的結(jié)晶方法具體過(guò)程為：克林霉素磷酸酯粗品 過(guò)濾加入5%

3、的活性炭脫色加熱7880C脫色液克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液加入2倍體積的乙醇加入粗品2倍體積的水、2倍體積的丁醇溫度65，真空度0.09MPa，濃縮結(jié)晶結(jié)晶液階梯式降溫至25C以下，過(guò)濾、洗滌、干燥克林霉素磷酸酯成品其優(yōu)點(diǎn)之處在于:(1) 可以提高產(chǎn)品的收率。這是由于克林霉素磷酸酯在正丁醇中的溶解度曲線較其在乙醇中的溶解度曲線斜率大，所以克林霉素磷酸酯在正丁醇中的溶解度隨溫度的變化量較其在乙醇中的溶解度隨溫度的變化量大；同時(shí)本工藝采用濃縮的方法蒸餾出大部分水，從而使結(jié)晶母液中的水分僅有3%，收率提高至93%以上。(2) 可以得到純度較高的克林霉素磷酸酯結(jié)晶產(chǎn)品。這是因?yàn)檎〈冀Y(jié)晶的亞穩(wěn)區(qū)較乙

4、醇結(jié)晶的亞穩(wěn)區(qū)寬，按一定的降溫方式冷卻結(jié)晶，所得晶體的純度有明顯的提高。(3) 改善了晶習(xí)。利用正丁醇結(jié)晶所得克林霉素磷酸酯晶體呈棱柱狀，比起利用乙醇結(jié)晶所得的粉末晶體流動(dòng)性好，不易結(jié)塊，便于工業(yè)生產(chǎn)上的包裝、運(yùn)輸和保存。(4) 節(jié)約生產(chǎn)時(shí)間，降低生產(chǎn)成本。此結(jié)晶工藝的批處理量約是傳統(tǒng)的乙醇結(jié)晶的兩倍，綜合收率高，且溶媒的加入量少，節(jié)約了生產(chǎn)時(shí)間和成本，得到的產(chǎn)品的穩(wěn)定性較好，是一種較傳統(tǒng)生產(chǎn)方法廉價(jià)、高效的提純方法。3.具體實(shí)施方式實(shí)施例1 在500ml的球形脫色罐中，投入約40g克林霉素磷酸酯粗粉（鹽酸克林霉素經(jīng)酯化、水解、吸附、粗結(jié)晶得到），加入80ml正丁醇和80ml純化水，在水浴條件

5、下攪拌升溫至7080C，恒溫約60min,待充分溶解后，加2g活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)。將脫色液經(jīng)精濾器壓入500ml的球形結(jié)晶罐，加入80ml正丁醇。將所得的澄清的熱飽和溶液降溫到60C時(shí)，緩慢上真空進(jìn)行濃縮，當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止?jié)饪s，以100r/min的轉(zhuǎn)速攪拌溶液，并在此溫度恒溫60min. 再調(diào)節(jié)攪拌速度至150r/min，并按照以下降溫程序降溫：在飽和溶液的溫度為5560C時(shí)，以0.03C/min的速度降溫；在飽和溶液的溫度為5055C時(shí)，以0.05C/min的速度降溫；在飽和溶液的溫度為4550C時(shí)，以0.075C/min的速度降溫；在飽和溶液溫度為3545C時(shí)，以0.15

6、C/min的速度降溫；在飽和溶液溫度為2535C時(shí)，以0.25C/min的速度降溫。降溫至室溫25C后，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，減壓抽濾后離心分離晶漿，將濕晶用30ml正丁醇洗滌一遍，干燥后得到克林霉素磷酸酯37.4g，所得到的克林霉素磷酸酯產(chǎn)品的收率為93.5%。實(shí)施例2在1000ml的球形脫色罐中，投入約80g克林霉素磷酸酯粗粉（鹽酸克林霉素經(jīng)酯化、水解、吸附、粗結(jié)晶得到），加入160ml正丁醇和160ml純化水，在水浴條件下攪拌升溫至7080C，恒溫約60min,待充分溶解后，加4g活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)。將脫色液經(jīng)精濾器壓入1000ml的球形結(jié)晶罐，加入160ml正丁醇。將所得的澄清

7、的熱飽和溶液降溫到60C時(shí)，緩慢上真空進(jìn)行濃縮，當(dāng)有晶體析出時(shí)，停止?jié)饪s，以100r/min的轉(zhuǎn)速攪拌溶液，并在此溫度恒溫60min. 再調(diào)節(jié)攪拌速度至150r/min，并按照以下降溫程序降溫：在飽和溶液的溫度為5560C時(shí)，以0.03C/min的速度降溫；在飽和溶液的溫度為5055C時(shí)，以0.05C/min的速度降溫；在飽和溶液的溫度為4550C時(shí)，以0.075C/min的速度降溫；在飽和溶液溫度為3545C時(shí)，以0.15C/min的速度降溫；在飽和溶液溫度為2535C時(shí)，以0.25C/min的速度降溫。降溫至室溫25C后，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，減壓抽濾后離心分離晶漿，將濕晶用60ml正丁醇洗滌一

8、遍，干燥后得到克林霉素磷酸酯74.5g，所得到的克林霉素磷酸酯產(chǎn)品的收率為93.1%。對(duì)比實(shí)施例1 在500ml的球形脫色罐中，投入40g克林霉素磷酸酯粗粉，加入80ml乙醇和80ml純化水，在水浴條件下攪拌升溫至7880C，恒溫約60min,待充分溶解后，加2 g活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，將脫色液經(jīng)精濾器壓入500ml的球形結(jié)晶罐，再加入280ml乙醇，用低溫水降溫至25C，其余步驟同實(shí)施例1，得到克林霉素磷酸酯34.1g，收率為85.25%。對(duì)比實(shí)施例2在1000ml的球形脫色罐中，投入80g克林霉素磷酸酯粗粉，加入160ml乙醇和160ml純化水，在水浴條件下攪拌升溫至7880C，恒溫約60min,待充分溶解后，加4 g活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，將脫色液經(jīng)精濾器壓入500