腎綜合征出血熱Ⅰ型滅活疫苗接種組和對照組定群血清流行病學研究

1、腎綜合征出血熱I型滅活疫苗接種組和對照組定群 血清流行病學研究腎綜合征出血熱I型滅活疫苗接種組和對照組定群血清流行病學研究中國計劃免疫2000年第4期第6卷論 著作者：阮玉華柳煒徐校平翁壽清周衛(wèi)群鄧新清顧惠心朱智勇徐志一單位：阮玉華（中國預防 醫(yī)學科學院，北京 100050）;柳煒 徐校平 翁壽清周衛(wèi)群（建德市衛(wèi)生防疫站，浙江 建德 311600）;鄧新清 顧惠心 徐志一（復旦大學醫(yī)學院流行病學教研室，上海200032）;朱智勇（浙江省衛(wèi)生防疫站，杭州310009）關(guān)鍵詞：腎綜合征出血熱；滅活疫苗；隱性感染；免疫增強反應摘要：為比較腎綜合征出血熱I型滅活疫苗接種組和對照組免疫后4年的抗體水平，

2、1997年11月1998年7月在浙江省建德市腎綜合征出血熱I型滅 活疫苗隨機對照試驗現(xiàn)場，分別采集接種組和對照組雙份血清295人和268人，檢測血清中間接熒光抗體。按血清間接熒光抗體陽性或陰性來比較接種組 和對照組的抗體水平，均未見接種組和對照組有顯著差異。接種組同對照組免 疫后4年抗體水平無顯著性差異，未見腎綜合征出血熱I型滅活疫苗增強接種 人群發(fā)生隱性感染。中圖分類號： R512.8 文獻標識碼： A文章編號： 1006916X（2000）040208-03A Comparative Study on Antibody Levels of Vaccinated Group with Con

3、trolled Group Immunized with Type I Inactivated Vaccine against Hemorrhagic Fever with Renal SyndromeRUAN Yu-hua LIU Wei XU Xiao-ping et al.(Chinese Academy of Preventive Medicine, Center of EPI, Beijing 100050, China )Abstract: A comparative study on antibody levels of the vaccinated group with the

4、 controlled group was carried out in a randomized controlled field trial using type I inactivated vaccine against hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in Jiande county and the enhancement of subclinical infection by the vaccine was also surveyed. The paired sera from 295 vaccinated persons a

5、nd 268 controlled persons who joined the field trial (Aug. 1994) in Jiande county were collected before immunization and four years later (Nov. 1997July 1998). The an ti-HFRS an tibody was detected by in direct immuno-fluorescent assay(IFA). The results showed that by comparing HFRS antibody positiv

6、e rates of the first sera of vaccinated group with that of the controlled group, there was no significant difference, the negative seroconversion rates were found the same in the two groups 4 years after immunization. There was no enhancement of subclinical infection found in vaccinated group.Key wo

7、rds: Hemorrhagic fever with renal syndrome; Inactivated vaccine; Subclinical infection; Antibody dependence enhancement我國研制生產(chǎn)的腎綜合征出血熱（HFR$I型和U型滅活疫苗已進行了大 規(guī)模現(xiàn)場效果評價，在疫苗的安全性、近期和中期免疫學和保護發(fā)病效果方面 均獲得較為滿意的結(jié)果，尤其是免疫后中和抗體（PRNT水平高于國外同類疫 苗3：。但疫苗免疫后其抗體變化情況及保護感染效果如何仍不甚清楚。同 時，資料表明，在實驗動物和細胞培養(yǎng)研究中，HFRSW毒具有抗體依賴的免疫增強反應，即

8、免疫病理反應（Antibody dependenee enhancement, ADE“ “。為此，本研究在HFRS型滅活疫苗效果評價現(xiàn)場，采用定群血清流行病學 研究方法對接種組和對照組抗體變化情況進行比較，試圖對該疫苗保護感染效 果進行研究，并探討HFRS型滅活疫苗是否具有抗體依賴免疫增強反應。材料與方法1疫苗 上海生物制品研究所提供的沙鼠腎細胞 HFRQ型滅活疫苗（Z10 株），由B 丙內(nèi)脂滅活，疫苗批號931001。2研究對象與接種方式以建德市39個歷年本病高發(fā)村1560歲常住人口為觀察對象，接種前將試點村的全部家庭隨機編號，以單號家庭為接種組， 雙號為對照組。第 1 針于 1994 年

9、 8 月上旬接種，基礎(chǔ) 3 針按 0、7、28 天接 種， 1 年后加強免疫 1 針。在建德市列入試驗的自然村中，隨機抽取12 個村，按每個村人口數(shù)的比例，在 1560 周歲的人群內(nèi)，分別于 1997年 11 月和 1998年 7 月，隨機采集雙份血清 563 人（接種組 295人和對照組 268人）。3血清抗體檢測方法間接免疫熒光試驗（IFA）用于檢測血清中HFRSIgG抗體，抗原片（Z10）和抗人IgG熒光抗體由浙江省衛(wèi)生防疫站提供，于日本Nikon公司生產(chǎn)的落射式熒光顯微鏡下觀察，以血清稀釋度1 : 20為陽性。1997年和1998年系列血清為同批檢測。4 統(tǒng)計分析 采用Foxbase+

10、建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計分析采用 SPSS 7.5和EPI info軟件包。11997年11月1998年7月接種組和對照組年齡、性別構(gòu)成對1997年11月1998年7月接種組和對照組采集雙份血清的 563人進行 分析。接種組和對照組男女性別構(gòu)成無顯著性差異（ x 2二0.04 , P= 0.8399）。接種組和對照組年齡構(gòu)成無顯著性差異（x乞6.00, P= 0.115 ）。 接種組295份免疫前血清抗體陽性38人，對照組268份血清免疫前抗體陽性 24人，兩組抗體陽性率無顯著性差異（x 2二2.20 , P= 0.1376）（附表）。附表 接種組和對照組年齡、性別構(gòu)成（1997.111998.7）對

11、照組接種組年齡組（歲）男女合計男女合計149 12391221152530538344499335426610835639845282654354883合計11415426812317229521997年11月1998年7月接種組和對照組血清抗體陽性情況接種組與對照組1998年血清抗體陰轉(zhuǎn)率與陽轉(zhuǎn)率均無差別(x 0.08 , P2=0.7748 ; x = 0.26 , P= 0.6090)(附圖)。附圖 接種組與對照組 1997年、 1998 年系列血清 IFA 檢測結(jié)果討論建德市HFRS發(fā)病率在70年代基本穩(wěn)定于20/10萬左右，自1981年起逐 年上升，至 1987 年達 14010 萬

12、，為歷史高峰，然后又逐漸下降，至 1994 年 降為25/10萬左右。HFRSW例主要集中于2059歲成人，平均發(fā)病年齡主要 穩(wěn)定于3236歲，男性發(fā)病高于女性，疫區(qū)型別I：U長期穩(wěn)定于 2.4 ： 1。隱性感染后抗體陰轉(zhuǎn)較快，陰轉(zhuǎn)率較高。在人群HFRS急性感染后抗體變化研究中，陰轉(zhuǎn)率達 40左右，隱性感染后可見部分抗體水平上升，隱性感染者 均未出現(xiàn)過明顯的HFRS臨床癥狀：7, 8：。李永良：9 10：也發(fā)現(xiàn)，157名隱性感染者 經(jīng)過1年的隨訪，22人抗體轉(zhuǎn)陰，而隨訪的20名EHF病人無一人抗體轉(zhuǎn)陰。 雖然隱性感染后存在較高的抗體陰轉(zhuǎn)率，但迄今未見有隱性感染后發(fā)生HFRS臨床病例的報道，推測

13、隱性感染后可能已獲得較強的免疫力，能夠保護發(fā)病。在大規(guī)模疫苗效果現(xiàn)場考核中，我們證實了該疫苗安全、具有較好的免疫 原性與保護發(fā)病效果。但該疫苗能否保護感染，本文對接種組與對照組的血清 抗體陽性率及陰轉(zhuǎn)率進行了分析。為了剔除 IFA 的系統(tǒng)誤差和觀察者的經(jīng)驗對 結(jié)果判斷的偏移，對 1997 年、 1 998年系列血清進行了同批檢測，均未見接種 組和對照組抗體陽轉(zhuǎn)率及陰轉(zhuǎn)率有明顯差異。該疫苗保護隱性感染效果似乎不 理想。研究表明，某些滅活疫苗可能存在的潛在危險就是抗體依賴的免疫增強反 應即ADE滅活疫苗免疫個體后，由于其抗體水平較低，在其再次接觸野病毒 攻擊時，會產(chǎn)生更強的ADE登革熱病毒抗體的A

14、DE在 1977年發(fā)現(xiàn)，由病毒顆 粒和相應的 IgG 抗體形成病毒抗體復合物，通過 IgG Fc 段吸附到細胞上導致 感染增強作用，在血清抗體稀釋度高時觀察到增強作用，此時血清已不表現(xiàn)中 和作用，登革病毒的ADE現(xiàn)象在體外和體內(nèi)均可見:11, 12：。有關(guān)HFRS病毒ADE 現(xiàn)象在實驗室似乎存在，姚楚錚等：勺證實，小鼠在HFRSW毒感染前，注入抗病毒血清，實驗組小鼠其發(fā)病和死亡時間均早于對照組小鼠。且姚楚錚等5進一步研究發(fā)現(xiàn)同一種免疫血清，在低濃度時導致感染小鼠的早死和病死率增 加，而輸入較高濃度的免疫血清卻出現(xiàn)保護作用。Yao等用人或鼠的巨噬細胞系，無論是對HTN或SEO病毒，無論是用HFR

15、S勺單克隆或多克隆抗體，均可 產(chǎn)生ADE在我們大規(guī)?，F(xiàn)場效果考核中，經(jīng)過 4年對觀察對象隨訪，未發(fā)現(xiàn) 接種組發(fā)生臨床病例 3。本研究表明：HFRS型滅活疫苗接種組和對照組抗體陽轉(zhuǎn)率及陰轉(zhuǎn)率無顯 著性差異，也未見HFRS型滅活疫苗增強隱性感染發(fā)生。作者簡介：阮玉華（ 1965），男，江蘇省丹陽市人，中國預防醫(yī)學科學院流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學博士后研究人員，流行病學博士，從事疫苗及相關(guān)生 物制品臨床試驗和衛(wèi)生經(jīng)濟學評價、傳染病預防和控制策略研究。參考文獻：1 金洛濟，俞春愛，金永門，等 . 朝鮮人民民主主義共和國對腎綜合征 出血熱的特異性預防 J. 中華實驗和臨床病毒學雜志， 1991， 5（4）：

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