下肢深靜脈血栓形成及其預(yù)防策略(完整版)

1、下肢深靜脈血栓形成及其預(yù)防策略(完整版)摘要下肢深靜脈血栓是靜脈血栓栓塞癥的一種,發(fā)病率高，是目前公認(rèn)的院內(nèi) 可預(yù)防性死亡的最大疾病。研究表明，血栓的預(yù)防是安全、有效的。下肢 深靜脈血栓有基礎(chǔ)預(yù)防、機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防三類，提前采取預(yù)防措施可 明顯降低血栓事件的發(fā)生率,改善患者生存期和生命質(zhì)量。因此，早期識(shí) 別高風(fēng)險(xiǎn)血栓患者、早期診斷對(duì)預(yù)防深靜脈血栓至關(guān)重要。深靜脈血栓(deep vein thrombosis, DVT )是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE )的一種。DVT最常發(fā)生于下肢靜脈，也可見(jiàn) 于下腔靜脈、頸內(nèi)靜脈和上肢靜脈等，早期栓子脫落可引起遠(yuǎn)處

2、栓塞，最 嚴(yán)重的并發(fā)癥為肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary thromboembolism,PE ) 1o 下肢DVT如不能早期識(shí)別、診斷和規(guī)范治療，將引起DVT后綜合征 (post-thrombotic syndrome, PTS ),即患肢腫脹疼痛、淺靜脈曲張、 淤積性皮炎、色素沉著和潰瘍形成,并經(jīng)久不愈，極大地影響患者的生命 質(zhì)量。研究表明，DVT對(duì)患者生命質(zhì)量的影響與糖尿病、慢性阻塞忸市疾 病、充血性心力衰竭等相當(dāng)2。VTE的全球發(fā)病率為100/10萬(wàn)，2/3的患者表現(xiàn)為DVT z 1/3的患者表 現(xiàn)為PE合并/不合并DVT3O美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(americian college of c

3、hest physicians, ACCP )指南指出，提前采取血栓預(yù)防措施，低風(fēng)險(xiǎn)人 群VTE發(fā)生率可降低至（01 ）/1 000 ,高風(fēng)險(xiǎn)人群可降低至34/1 000 甚至更低。但現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)不容樂(lè)觀。Khalili等統(tǒng)計(jì)顯示，近47.2%VTE 中、高風(fēng)險(xiǎn)者未接受血栓預(yù)防，19.3%低風(fēng)險(xiǎn)者采用了不正確的血栓預(yù)防 措施。因此，正確識(shí)別DVT高風(fēng)險(xiǎn)人群、早期診斷DVT并積極采取正確 的預(yù)防措施，至關(guān)重要。、下肢DVT的臨床表現(xiàn)和診斷（）臨床表現(xiàn)下肢DVT形成起病急，典型表現(xiàn)為單側(cè)肢體突發(fā)的腫脹、疼痛伴/不伴淺 靜脈擴(kuò)張，左下肢多于右下肢。DVT按照病程可分為急性期（2周亞 急性期（2周1個(gè)月慢

4、性期（ 1 3個(gè)月）和后遺癥期（3個(gè)月）； 按發(fā)病部位可分為中央型、周圍型和混合型。中央型主要指韶-股靜脈的血 栓形成，病側(cè)韶窩、股三角區(qū)多有疼痛和壓痛。周圍型包括股靜脈和小腿 DVT形成，局限在股靜脈的血栓形成主要表現(xiàn)為大腿腫痛，局限在小腿的 DVT形成疼痛部位多位于小腿，患足不能舂地踏平?；旌闲图慈轮獶VT 形成,股三角區(qū)、胭窩和小腿肌層可有壓痛,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)股白腫、股青 腫甚至靜脈性壞疽等。下肢DVT患者查體可見(jiàn)單個(gè)肢體的腫脹、局部有 壓痛、Homan征（直腿伸踝試驗(yàn)）和Neuhof征（腓腸肌擠壓試驗(yàn)）陽(yáng) 性、局部淺表靜脈曲張等6。（二）診斷臨床上常采用臨床特征評(píng)分（表1 ） 7、血D

5、-二聚體測(cè)定和加壓靜脈超 聲成像檢查相結(jié)合，來(lái)排除下肢DVT8。D -二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物, 對(duì)血栓性疾病的診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷具有重要意義。D-二聚體對(duì) DVT診斷的敏感性為95.3% ,特異性為44.7% ,陰性排除率(negative predictive value , NPV )為97.7%9。加壓靜脈超聲成像是下肢DVT 最常用的影像學(xué)診斷方法，對(duì)膝關(guān)節(jié)以上血栓診斷敏感性為98.7%.特異 性為100% ,膝下血栓敏感性為85.2%、特異性為98.2%10。加壓靜脈超聲成像陰性并且D-二聚體v 0.5 > 99%。加壓靜脈超聲成像檢查 陰性并且D-二聚體陽(yáng)性(>

6、0.5 mg/L )者，需要1周后復(fù)查加壓靜脈超 聲成像，該部分患者DVT陽(yáng)性率為3%8。計(jì)算機(jī)斷層靜脈造影 (computer tomography venography, CTV )和磁共振靜脈造影 (magnetic resonance venography, MRV )常用來(lái)明確下肢 DVT 范圍。侵入性的靜脈造影是診斷DVT的全標(biāo)準(zhǔn)8。Si卻1儷電11 1海馳礙1嫩寒14W11£啟口細(xì)E蚯曬畀迄-TO： 歸.唯焉詮炳梅殞如冊(cè)祂強(qiáng)23詵詡0二下肢DVT的發(fā)生機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(-)發(fā)生機(jī)制下肢DVT是多種生理機(jī)制共同作用的復(fù)雜過(guò)程。1856年，RudolfVirchow首次提出V

7、TE發(fā)生的三大因素，即血管內(nèi)皮損傷、血流瘀滯和血 液高凝狀態(tài)11o上述3個(gè)因素相互作用、相互影響，導(dǎo)致靜脈血栓事件 的發(fā)生。血流瘀滯是血栓發(fā)生的基礎(chǔ)；靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，靜脈壁電荷發(fā)生改變, 血小板聚集和多種生物活性物質(zhì)釋放,啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)等凝血酶原系 統(tǒng)；同時(shí)，部分生物活性物質(zhì)可抑制抗凝血酶與血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C系 統(tǒng)，致使機(jī)體凝血酶和纖溶酶系統(tǒng)失衡，引發(fā)血栓前狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓 的形成6。典型的血栓結(jié)構(gòu),頭部為白血栓，頸部為混合血栓，尾部為紅 血栓。血栓形成后，可向主干靜脈的兩端蔓延，且在纖溶酶原作用下溶解 消散，形成小的栓子，隨著血流回心進(jìn)入肺動(dòng)脈引起PE。靜脈血栓形成后, 遠(yuǎn)端靜脈

8、血回流受阻，靜脈壓力升高，細(xì)小靜脈和毛細(xì)血管淤血，毛細(xì)血 管滲透壓增高，血管內(nèi)液體外滲至組織間隙導(dǎo)致肢體腫脹。同時(shí),在血栓 形成過(guò)程中，炎性物質(zhì)的釋放會(huì)引起靜脈和周圍組織的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生疼 痛等不適感癥狀6。（一）危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1 .危險(xiǎn)因素：研究發(fā)現(xiàn)，任何引起血流瘀滯、內(nèi)皮損傷和血液高凝的因素，均可引起凝 血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的失衡，進(jìn)而引發(fā)血栓事件。臨床上常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素有 老齡、性別（女、妊娠、創(chuàng)傷、手術(shù)、既往VTE病史、高BMI、長(zhǎng)時(shí)間 制動(dòng)、惡性月中瘤、炎癥性腸病、急性心肺功能不全等12。ACCP指南指 出，住院患者至少存在1個(gè)VTE危險(xiǎn)因素，約40%患者有3個(gè)危險(xiǎn)因素 13。目前指南

9、強(qiáng)調(diào)，須對(duì)患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)分層 后進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防。ACCP指南推薦Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表用于對(duì)外科患者 的風(fēng)險(xiǎn)分層，Padua評(píng)分用于內(nèi)科住院患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估14。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表：Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表共納入41個(gè)危險(xiǎn)因素，按其引發(fā)血栓事件的可能性 評(píng)為15分（表2）,之后累計(jì)總分4。DVT低、中、高和極高危的評(píng)分 分別為01分、2分、34分和n5分，其中低危者VTE發(fā)生率為2%, 中危者發(fā)生率為10%20% ,高危者VTE發(fā)生率為20%40% ,極高危 者VTE發(fā)生率為40%80%。對(duì)低危者，建議基礎(chǔ)預(yù)防;中危者，建議物 理預(yù)防或藥物預(yù)防；高危和極高危者,建議基礎(chǔ)預(yù)防

10、、物理預(yù)防聯(lián)合藥物 預(yù)防。但藥物預(yù)防需根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行個(gè)體化選擇。Padua評(píng)分表是意大利帕多瓦大學(xué)血栓防治中心專家Barbar等15開(kāi)發(fā) 的，主要用于評(píng)估內(nèi)科住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)度，包含11個(gè)危險(xiǎn)因素，每 個(gè)危險(xiǎn)因素的評(píng)分為1 3分，如活躍癌癥（3分）,VTE病史（3分），長(zhǎng) 期制動(dòng)（3分），血栓形成傾向的病情（3分），1個(gè)月內(nèi)的創(chuàng)傷或手術(shù)史 （2分），高齡（70歲）（1分），心/月市功能衰錫（1分），急性心肌梗死 /卒中（1分），急性感染/風(fēng)濕性疾?。?分），肥胖（BMI>30 kg/m2 ） （1分），正在進(jìn)行激素治療（1分），根據(jù)累計(jì)的總分，將患者分為低危 （<4

11、分）和高危（M分）15。對(duì)低?；颊撸捎没A(chǔ)預(yù)防聯(lián)合/不聯(lián)合 物理預(yù)防；高?；颊?，建議采用物理預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防。X(打個(gè)月)9>L"垃fWOMfc社：“咒手柯i3a ttrjKr三、下肢DVT形成的預(yù)防措施1»40S9 歲2»4砂J于璋"：，手羽ns<6(»曲1需0”*笑蒼手* 仔 仙舊“0刖時(shí)務(wù)2 5川1昭評(píng)姑事蟻創(chuàng)TH»»躺WHWI5E IgaBHIXOkafm2)« 8Nt>3l g'Q) 1W0C Yl価 nnsvW»Mi(<i) nnc i<i«5

12、)3 分 >T5*DN1>SO gMki個(gè)月)rawwjMwnwsna.w/rewte乃應(yīng)MO呂匕wim”下肢DVT預(yù)防最早可追溯至1970年。各指南均強(qiáng)調(diào)DVT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù) 防的重要性，但現(xiàn)在仍有被忽視和錯(cuò)誤應(yīng)用的情況，如高?；颊呶床捎醚?栓預(yù)防措施或采用錯(cuò)誤的預(yù)防措施。預(yù)防方式包括基礎(chǔ)預(yù)防、機(jī)械預(yù)防和 藥物預(yù)防14。(-)基礎(chǔ)預(yù)防和機(jī)械預(yù)防基礎(chǔ)預(yù)防包括抬高患肢，避免久坐、久站和進(jìn)行踝泵運(yùn)動(dòng)等。踝泵運(yùn)動(dòng)指 主動(dòng)或被動(dòng)屈伸踝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)。方法是患者取平臥或是坐位，先盡最大角 度地向上勾腳，使腳尖朝向自己并保持10 s ,之后用力繃腳，腳尖盡力向 下踩,在最大位置保持10 s16。DV

13、T最常用的機(jī)械預(yù)防方法有分級(jí)壓力彈力襪(graduated compression stockings, GCS )和間歇充氣裝置(intermittent pneumatic compression, IPC 機(jī)械預(yù)防措施主要是通過(guò)促進(jìn)下肢靜脈 回流W改變靜脈血流瘀滯狀態(tài)發(fā)揮作用17。間歇充氣裝置還可通過(guò)降低 機(jī)體纖溶酶原激活物抑制物的活性和增加組織纖溶酶原活化劑的活性加 快纖溶過(guò)程18。目前一致認(rèn)為，間歇充氣裝置可降低DVT的發(fā)生率，預(yù) 防DVT的效果優(yōu)于分級(jí)壓力彈力襪19。分級(jí)壓力彈力襪自20世紀(jì)70 年起用于DVT的預(yù)防，但其療效存在廣泛爭(zhēng)議，Dizon和De Leon20 發(fā)現(xiàn)分級(jí)壓

14、力彈力襪未顯著降低DVT的發(fā)生率，反而會(huì)增加皮膚并發(fā)癥 如潰瘍、水皰和組織壞死等的發(fā)生。對(duì)于長(zhǎng)筒和短筒分級(jí)壓力彈力襪，也 存在諸多爭(zhēng)議,部分學(xué)者硏究認(rèn)為長(zhǎng)筒優(yōu)于短筒，而部分學(xué)者認(rèn)為兩者無(wú) 明顯差異21,22。但在最新指南尚未對(duì)此給出明確意見(jiàn)時(shí)，臨床上仍推薦 采用分級(jí)壓力彈力襪用于DVT的物理預(yù)防。（二）藥物預(yù)防1 肝素類藥物：抗凝治療是急性DVT治療的基礎(chǔ)。昔通肝素（unfractionated heparin, UFH ）是最早用于預(yù)防DVT的藥物。Gallus等23進(jìn)行的多中心、前瞻 性硏究發(fā)現(xiàn)，皮下注射普通肝素3次/d , VTE發(fā)生率顯著降低（3.6%比 21%, Pv0.05）。之后

15、Belch等24多個(gè)隨機(jī)對(duì)照硏究也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。 但針對(duì)普通肝素預(yù)防DVT的劑量和用法仍存在一定爭(zhēng)議，部分學(xué)者的薈 萃硏究發(fā)現(xiàn)3次/d普通肝素治療可明顯降低PE的發(fā)生率;而部分學(xué)者硏 究表明，2次/d和3次/d普通肝素在預(yù)防血栓事件、主要出血事件發(fā)生 方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義25。目前，臨床上最常用的抗凝藥物是低分子 肝素（low molecular weight heparin 低分子肝素較于昔通肝素具有 半衰期長(zhǎng)（4 h抑制抗凝血醃原作用強(qiáng)、生物利用率高等優(yōu)點(diǎn)，也存在 不足如腎功能損傷、與魚(yú)精蛋白結(jié)合力弱等，使得在部分高出血風(fēng)險(xiǎn)患者 更偏向于普通肝素預(yù)防DVT等。雖然目前多項(xiàng)硏究認(rèn)為在DV

16、T預(yù)防上低 分子肝素優(yōu)于普通肝素26,27,但最新版本的ACCP指南尚未將低分子肝 素作為優(yōu)先推薦?？偟亩?，肝素類抗凝藥物也存在相應(yīng)的不足，如出血 風(fēng)險(xiǎn)、易與血小板和第IV凝血因子結(jié)合引起血小板減少癥（heparin- induced thrombocytopenia, HIT 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥合并血栓 形成等。2.戊糖類抗凝藥物和新型口服抗凝藥物：磺達(dá)肝葵鈉是首個(gè)人工合成的戊糖類抗凝藥物,作用機(jī)制與肝素類抗凝藥 物類似，具有半衰期長(zhǎng)，不易引起HIT等特點(diǎn)28。但因缺少相應(yīng)的拮抗 劑，故其使用不易控制。雖有硏究顯示戊糖類抗凝藥物與肝素類相比出血 事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但證據(jù)尚不充

17、分”因此臨床上常將磺達(dá)肝 葵鈉用于既往有HIT病史且出血風(fēng)險(xiǎn)小的患者。華法林是最早用于抗凝治 療的口服藥物,由于需定期監(jiān)測(cè)凝血參數(shù),受藥物和食物影響較大，故不 易監(jiān)測(cè)。近年來(lái)，新型口服抗凝藥物被推薦用于預(yù)防DVT。新型口服藥物 具有以下特點(diǎn)：用藥途徑方便，口服劑量固定，無(wú)需如華法林一樣定期監(jiān) 測(cè)凝血參數(shù)，可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物相互影響小。故有利于住院患者 出院后以及門(mén)診患者DVT的預(yù)防。常見(jiàn)的口服新型抗凝藥物有利伐沙班、 貝曲沙班和阿哌沙班等。目前，只有貝曲沙班是第9版ACCP指南推薦的 可用于高風(fēng)險(xiǎn)血栓事件患者的口服抗凝藥物29。四、不同人群DVT的預(yù)防1 . DVT的預(yù)防建議：選擇合適的

18、策略預(yù)防DVT是療效和安全之間的平衡，即抗凝和出血之間 的評(píng)估。ACCP指南推薦低風(fēng)險(xiǎn)患者采用機(jī)械預(yù)防措施。由于機(jī)械預(yù)防和 藥物預(yù)防措施是通過(guò)不同機(jī)制防止血栓形成，因此在中、高風(fēng)險(xiǎn)者中常采 用兩者結(jié)合預(yù)防。ACCP指南指出，高風(fēng)險(xiǎn)患者選擇藥物預(yù)防DVT時(shí),需 要充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)國(guó)家健康與優(yōu)選硏究所（national institute for health and care excellence, NICE ）指南推薦，所有行藥物預(yù)防的患者 均需先進(jìn)行出血評(píng)估，存在以下情況之一者則不建議采用藥物預(yù)防：活動(dòng) 性出血，獲得性出血障礙（急性肝功能衰竭），使用抗凝劑（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化 比值2 硬膜外或

19、脊髓麻醉前12 h和/或麻醉后4 h內(nèi)、急性卒中、血 小板減少、收縮期高血壓控制不佳230 mmHg （ 1 mmHg二0.133 kPa ）、未經(jīng)治療的遺傳性出血性疾?。ㄑ巡』騰on Willebrand?。?等13。臨床上針對(duì)不同學(xué)科如婦科、骨科、普外科均有相關(guān)指南進(jìn)行陳述，然而 仍存在很多爭(zhēng)議。如北美脊柱協(xié)會(huì)建議對(duì)接受脊柱手術(shù)患者僅采用機(jī)械預(yù) 防，并建議因創(chuàng)傷、先天畸形和惡性W瘤而接受脊柱手術(shù)的患者，謹(jǐn)慎采 用肝素類預(yù)防DVT30。這與ACCP指南推薦骨科大手術(shù)、脊髓手術(shù)為 DVT高風(fēng)險(xiǎn)患者,推薦采用藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防措施存在一定的不同。常規(guī)DVT預(yù)防時(shí)限為至出院,但是很多硏究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)預(yù)

20、防抗凝時(shí)間可以降低部 分大手術(shù)和腫瘤患者DVT的發(fā)生率,建議接受重大腫瘤手術(shù)患者將藥物 預(yù)防延長(zhǎng)至術(shù)后28 d31o2 .特殊人群DVT的預(yù)防建議：些特殊人群如孕產(chǎn)婦、高齡者和嬰幼兒等的血栓預(yù)防也受到關(guān)注。孕產(chǎn) 婦是DVT高發(fā)人群，VTE在孕產(chǎn)婦中發(fā)病率約0.1 %0.2% ,卻導(dǎo)致了約 10%15%孕產(chǎn)婦死亡32。預(yù)防上常采用機(jī)械預(yù)防措施,針對(duì)部分D-二 聚體水平升高顯著而加壓靜脈超聲成像陰性患者，常建議采用機(jī)械預(yù)防結(jié) 合肝素類抗凝藥物。循證醫(yī)學(xué)研究顯示，華法林可穿透胎盤(pán)，導(dǎo)致特征性 華法林胎盤(pán)病,且新型口服抗凝藥物缺乏相關(guān)臨床證據(jù)，不推薦用于孕產(chǎn) 婦血栓事件的預(yù)防和治療。值得一提的是，隨舂年齡