系統(tǒng)性紅斑狼瘡中西醫(yī)治療體會(huì)

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡中西醫(yī)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中西醫(yī)治療體會(huì)體會(huì)中醫(yī)治療v中醫(yī)文獻(xiàn)中無(wú)SLE病名，根據(jù)紅斑、發(fā)熱等癥狀可將其歸屬于“陰陽(yáng)毒”、“蝶瘡流注”、“陽(yáng)毒發(fā)斑”、“臟腑痹”等 。病因病機(jī)v內(nèi)因：先天稟賦不足，陰陽(yáng)失衡，氣血失和，氣滯血瘀，而以肝腎陰虧為主；v外因：由于濕熱與熱毒侵襲肌表，流注肌膚、肌肉、四肢關(guān)節(jié)，進(jìn)而內(nèi)舍五臟六腑。v基本病理特點(diǎn)：肝腎虛損為本，熱毒瘀血為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，互為因果，在病理演變過(guò)程中虛實(shí)互見(jiàn)，錯(cuò)綜復(fù)雜多變。 辨證論治辨證論治 v急性期（活動(dòng)期）治療 ：急則治其標(biāo)，一般采用大劑量清熱解毒、涼血散瘀之法，同時(shí)應(yīng)當(dāng)注意顧護(hù)陰液。 vSLE活動(dòng)期根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，又可以分為

2、熱毒熾盛、血熱妄行、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)濕熱痹、陰虛內(nèi)熱、脾虛濕盛等類(lèi)型。 v熱毒熾盛：采用清熱解毒的方法。v王松珍用補(bǔ)腎消斑湯加減治療，主要用生地、玄參、金銀花、板藍(lán)根、半枝蓮、梔子等解毒清熱養(yǎng)陰之品。臨床觀察98例，其中臨床治愈16例，顯效52例，有效23例，無(wú)效7例。v張志禮治療采用草河車(chē)、白花蛇舌草、凌霄花等清解熱毒，臨床觀察治療SLE患者72例，總有效率80%。v顧軍花等用經(jīng)驗(yàn)方復(fù)方自身清（生地黃、生黃芪、生白術(shù)、生甘草、白花蛇舌草、丹皮）治療觀察55例，總有效率91%。v血熱妄行 臨床表現(xiàn)與溫病學(xué)中氣營(yíng)兩燔相似。多采用涼血活血、清氣護(hù)陰的治療方法。v張志禮多用羚羊角粉、生地、丹皮、白茅根等

3、涼血護(hù)陰。由于血熱妄行傷及陰分可見(jiàn)寒熱往來(lái)，或者定期發(fā)熱，數(shù)日不愈，在治療時(shí)也加用丹皮、赤芍、玄參、石斛等藥，神昏者可配合安宮牛黃丸或者局方至寶丹。v袁兆莊常用滋陰清營(yíng)湯加減（生地黃、玄參、銀花、炒槐花、赤芍藥、紫丹參、白茅根、車(chē)前子）為基本方加減治療。v瘀血阻絡(luò) 各家治療此型除用活血通絡(luò)之品，如雞血藤、路路通、蘄蛇、蜈蚣等外,還常常配合清熱涼血活血之品，如赤芍、丹皮、丹參等。v此型一般夾雜于前兩型之中，由于熱毒熾盛導(dǎo)致熱邪迫血妄行，而離經(jīng)之血在脈外又形成瘀血，瘀血阻滯進(jìn)一步使熱毒難有出路，難以散去。需要注意的是，針對(duì)此型的用藥一般藥性較烈，容易傷及胃氣，導(dǎo)致胃脘不適甚至惡心嘔吐。在運(yùn)用此類(lèi)藥

4、物時(shí)一般都加用谷麥芽、神曲、炒米仁等護(hù)養(yǎng)胃氣。v風(fēng)濕熱痹詹青等治療此型多加用清熱利濕化濁之品，先使?jié)駶釢u化，才能顧及其他兼證。藥用如蒼白術(shù)、黃柏、茵陳、車(chē)前草、厚樸等藥。v劉維善用蒿芩清膽湯加減，藥用黃芩、青蒿、竹茹、陳皮、半夏、茯苓、枳殼、碧玉散、當(dāng)歸、益母草、白花蛇舌草、炙甘草等。臨床治療SLE患者96例，總有效率86.4%。v陰虛內(nèi)熱 相當(dāng)于SLE輕中度活動(dòng)期，可見(jiàn)于各年齡段，病情時(shí)有反復(fù)。v文獻(xiàn)報(bào)道治療此型多用知柏地黃湯加減，若潮熱不退加青蒿、地骨皮；脫發(fā)加首烏、枸杞子、女貞子；面頰紅斑、口腔潰瘍加芙蓉葉、蓮芯、碧玉散等。v胡東艷等治療此型善用知柏地黃湯和大補(bǔ)陰丸加減，方中亦常用知母、

5、黃柏、地黃、山藥、山萸肉、牡丹皮、澤瀉、龜板等藥物，臨床取得較好療效。 v脾虛濕盛 常見(jiàn)于狼瘡性腎炎初期。陳湘君善用防己黃芪湯加減，濕熱交阻見(jiàn)面部紅斑發(fā)熱者加土茯苓、水牛角、知母、黃柏；心悸喘急者加葶藶大棗瀉肺湯；泡沫尿較多者加五味子、桑螵蛸、金櫻子、菟絲子。緩解期治療 v緩解期的SLE患者一般可見(jiàn)肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛、心陽(yáng)不足等類(lèi)型。v由于肝腎陰液本已損傷，加之治療中所用西藥如激素之類(lèi)也多為傷陰之品。多從顧護(hù)陰液、養(yǎng)陰滋陰著手。陰陽(yáng)互根，陰損必然累及人體陽(yáng)氣，所以在疾病后期，心脾腎陽(yáng)氣不足也是重要的表現(xiàn)之一。 v陳湘君治療肝腎陰虛型主要用生地、生首烏、玄參、牛膝、丹皮、益母草、草河車(chē)、水牛角、

6、白花蛇舌草等為基本方加減治療。v對(duì)于心脾腎俱陽(yáng)虛者，多采用補(bǔ)腎健脾，活血行水之法。藥用如黃芪、太子參、仙茅、仙靈脾、附子、桂枝、白術(shù)、茯苓、澤蘭、澤瀉等藥物。v劉維等治療因陽(yáng)虛而水濕內(nèi)停者采用苓桂術(shù)甘湯治療。v張志禮對(duì)脾腎不足，陰陽(yáng)不調(diào)者多采用健脾益氣，補(bǔ)益腎陰腎陽(yáng)之法，藥用生黃芪、太子參、白術(shù)、云茯苓、女貞子、菟絲子、枸杞子、仙靈脾等藥物或用附子、桂枝、車(chē)前子、澤瀉等溫陽(yáng)利水。v陳湘君善用真武湯、五苓散、金匱腎氣丸加減。在此基礎(chǔ)上，蛋白尿較多者加玉米須、金櫻子、覆盆子、桑螵蛸；尿少腹脹加葶藶子、車(chē)前草、腹水草?？诳噬嗉t者，加生地、沙參、麥冬；惡心納差者加蘇葉、半夏、川連、制大黃等。兼病治療兼

7、病治療 v心臟損害可見(jiàn)心包炎、心肌炎、血管炎、繼發(fā)性粥樣動(dòng)脈硬化、心肌梗死、繼發(fā)性高血壓和瓣膜變化。v尤林森等在基礎(chǔ)方上加用養(yǎng)心寧神的方法心悸者加茯神、酸棗仁、柏子仁、青龍齒、琥珀；血瘀胸痛者用丹參、赤芍、桃仁。臨床觀察心包積液顯效13例，好轉(zhuǎn)5例，無(wú)效3例。治療狼瘡性心包炎采用清熱養(yǎng)陰利水法，藥用生地、玄參、知母、麥冬、生苡仁、虎杖、羊蹄根、忍冬藤、苦參、黃芩；或生石膏、寒水石、滑石、生地、生苡仁、知母，加利水方（葶藶子、澤瀉、車(chē)前子、桑白皮、豬茯苓）等，臨床治療心肌損害顯效10例，好轉(zhuǎn)3例，無(wú)效2例。v肺臟損害可見(jiàn)胸膜炎、急性狼瘡性肺炎（伴或者不伴有肺出血）、慢性間質(zhì)性肺病和肺纖維化、肺動(dòng)

8、脈高壓、肺栓塞、肺缺血綜合征（肺容量減少，無(wú)實(shí)質(zhì)性病變）和繼發(fā)性感染。v馬紹堯治療伴有肺損害加用養(yǎng)陰清肺之品，如天麥冬、桑白皮、白花蛇舌草等。vSLE合并抑郁障礙 譚蓮蓉等使用疏肝活血養(yǎng)陰法配合鹽酸氯西汀治療，臨床觀察70例，對(duì)照組只使用鹽酸氯西汀，治療組總有效率97.0%，對(duì)照組為88.0%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。vSLE伴有肝損害 馬紹堯等治療加用清肝解毒之品，如蒲公英、垂盆草、虎杖之類(lèi)。v陳湘君治療面部或全身皮膚紅斑明顯者在內(nèi)服藥的基礎(chǔ)上加用玉竹、人參葉等藥物熏洗。v馬紹堯治療伴有雷諾氏癥者加用桂枝、黃芪、牛膝、桃仁、紅花、制南星、枳實(shí)、烏藥。臨床觀察32例，總

9、有效率81%。此外，對(duì)伴有關(guān)節(jié)痛者，加用秦艽、凌霄花、虎杖、烏梢蛇、威靈仙、忍冬藤、海桐皮、露蜂房、雷公藤等。西醫(yī)治療v對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑的新認(rèn)識(shí)v新型免疫抑制劑v生物制劑v靜脈丙種球蛋白v免疫清除療法v抗瘧藥v造血干細(xì)胞移植v維生素Dv對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑的新認(rèn)識(shí) vCTX 傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)沖擊方案治療增殖性狼瘡腎炎是；CTX 0.50.75 g/m2(不超過(guò)1.0 g/m2)，每月1次，6個(gè)月后改為相同劑量每3個(gè)月1次，總療程2年。同時(shí)配合口服潑尼松,并規(guī)律減量。 v但是，傳統(tǒng)方案存在缺陷。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)：長(zhǎng)期隨訪顯示，雖然患者腎功能改善較好，但遠(yuǎn)期總體生存率并未提高，且

10、這種強(qiáng)免疫抑制劑的療效通常在治療幾年后才較明顯。v傳統(tǒng)CTX治療所致的不良反應(yīng)也很突出，最明顯的不良反應(yīng)包括感染危險(xiǎn)增加，性腺早衰，惡性腫瘤發(fā)生率增加等。盡管不良反應(yīng)很明顯,仍有相當(dāng)一部分患者無(wú)法達(dá)到緩解，或在維持階段復(fù)發(fā)。 v 最近,歐洲一些醫(yī)學(xué)中心開(kāi)始采用CTX小沖擊方案(0.5 g,每12周1次)，并在維持治療階段用其他免疫抑制劑代替CTX，如硫唑嘌呤(AZA)，使患者總體生存率有所提高。 vELNT試驗(yàn)(歐洲狼瘡腎炎試驗(yàn))結(jié)果證實(shí)了該觀點(diǎn)。該研究提示，CTX小沖擊方案在療效上不亞于傳統(tǒng)沖擊方案，不良反應(yīng)明顯減少，是SLE新的治療方向。 v 硫唑嘌呤 AZA治療SLE有很長(zhǎng)的歷史，但一直

11、存在骨髓抑制這一突出問(wèn)題。v商品化AZA代謝物檢測(cè)試劑盒的出現(xiàn),使劑量調(diào)節(jié)更加個(gè)體化，不良反應(yīng)減少，從而達(dá)到最佳治療效果。這種試劑盒最早用于炎性腸病,目前已經(jīng)越來(lái)越多的用于SLE治療。在監(jiān)測(cè)AZA代謝物條件下，硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性低的患者仍可謹(jǐn)慎使用AZA 。v新型免疫抑制劑 v驍悉(霉酚酸酯，MMF) MMF通過(guò)抑制嘌呤代謝中的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶( IMP-DH) 而選擇性抑制T 和B 淋巴細(xì)胞的增生，進(jìn)而抑制體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，抑制細(xì)胞表面黏附分子合成，抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，限制炎癥反應(yīng)。vMMF對(duì)亢進(jìn)的體液免疫及細(xì)胞免疫具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，較MTX更有效，明顯較少對(duì)性腺的毒

12、害。v研究顯示對(duì)病理分型、型及混合型的活動(dòng)性狼瘡腎炎均有效，可顯著改善腎功能，降低狼瘡活動(dòng)指數(shù)，較快控制病情，耐受性好。v來(lái)氟米特 異口惡唑類(lèi)具有抗增生活性的新型免疫抑制藥物。v其作用機(jī)制是體內(nèi)活性成分能與二氫葉酸脫氫酶可逆性結(jié)合，從而抑制尿嘧啶核苷合成。v已用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡性腎炎的治療。主要副作用有皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉，少數(shù)有可逆性脫發(fā)、白細(xì)胞減少和肝損害等,但發(fā)生率較低。 v2-氯脫氧腺苷 新型嘌呤核苷類(lèi)似物，具有淋巴毒作用的抗代謝類(lèi)藥物,抑制T、B 淋巴細(xì)胞增生。v研究發(fā)現(xiàn)使用2-氯脫氧腺苷治療12 例狼瘡腎炎患者12 個(gè)月，可持續(xù)降低這些患者外周血中淋巴細(xì)胞的數(shù)量。 v生物制

13、劑 v阿貝莫司（LJ P394） 一種B 細(xì)胞耐受原,可在B 淋巴細(xì)胞表面與抗DNA 抗體特異性交聯(lián)而使抗DNA 抗體的合成減少。v在BXSB 小鼠中已證實(shí)，可降低anti-DNA 抗體水平、減輕蛋白尿、延長(zhǎng)存活時(shí)間。v研究表明，使用LJ P394 可使SL E 患者抗DNA 抗體明顯下降，而不良事件的發(fā)生率與安慰劑組間無(wú)差別。v另外研究表明，LJ P394 能使對(duì)其基因型有高度親和性抗體的患者腎損害復(fù)發(fā)的時(shí)間延長(zhǎng)，降低腎損害的復(fù)發(fā)率，對(duì)腎損害的復(fù)發(fā)患者能減少大劑量糖皮質(zhì)激素或CTX 的使用率。 v 對(duì)嚴(yán)重膜性狼瘡腎炎研究證實(shí)，抗CD20單抗聯(lián)合CTX和激素可以改善此型腎炎的組織學(xué)表現(xiàn)，而傳統(tǒng)

14、免疫抑制劑未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。v抗CD20單抗聯(lián)合CTX和甲潑尼龍治療難治性活動(dòng)性狼瘡腎炎，乏力、關(guān)節(jié)痛、漿膜炎和皮膚血管炎癥狀等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。v抗共刺激因子治療 vSLE是一種B細(xì)胞功能亢進(jìn)的疾病，B細(xì)胞激活首先需要活化的T細(xì)胞，T細(xì)胞活化需要兩個(gè)信號(hào),即抗原信號(hào)和共刺激信號(hào)。抗原信號(hào)由T細(xì)胞受體(TCR)提供，共刺激信號(hào)包括anti-BlyS(B細(xì)胞刺激因子)、anti-BAFF(B細(xì)胞活化因子)和CTLA-4等，在T細(xì)胞激活過(guò)程中起重要作用。以上3個(gè)共刺激因子已被用于治療SLE。 v BlyS屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族，表達(dá)在B細(xì)胞上。其人源化單抗商品名為L(zhǎng)ymphoStat-B，Ly

15、mphoStat-B 是能夠特異性識(shí)別并抑制B-淋巴細(xì)胞刺激物（BlyS）生物活性的人體單克隆抗體。vLymphoStat-B主要作用機(jī)制：1）與BlyS結(jié)合；2）抑制BlyS對(duì)B細(xì)胞成長(zhǎng)的刺激作用；3）恢復(fù)產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞進(jìn)行正常細(xì)胞凋亡過(guò)程的潛能。v CTLA4-Ig是人IgG1的Fc段與T細(xì)胞上CTLA4分子的融合蛋白,可抑制T細(xì)胞活化。狼瘡鼠模型研究表明，該藥物可減少尿蛋白，延長(zhǎng)生存期。已用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，長(zhǎng)期隨訪顯示其療效明顯高于安慰劑。SLE患者的期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 v 細(xì)胞因子治療 IL-10有促進(jìn)B細(xì)胞分化和抑制T細(xì)胞的作用，在活動(dòng)性SLE患者IL-10水平偏高 。

16、抗IL-10單克隆抗體可阻斷IL-10，減少自身抗體產(chǎn)生并恢復(fù)正常T細(xì)胞功能。v動(dòng)物試驗(yàn)已證實(shí)抗IL-10抗體的功能，但應(yīng)用與人體的安全性和療效仍需研究。vTNF抗體 在SLE患者中TNF含量過(guò)高，導(dǎo)致IL-1、IL-6、IL-8過(guò)度分泌，使得T、B細(xì)胞增殖，中性粒細(xì)胞活化。v使用英夫利昔單抗（抗TNF 的嵌合體）治療是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，因?yàn)樵陬?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療中，發(fā)現(xiàn)該抗體可以誘導(dǎo)自身抗體(抗DNA雙鏈抗體等)產(chǎn)生。v 靜脈丙種球蛋白 v作用機(jī)制：封閉效應(yīng)細(xì)胞上Fc受體，F(xiàn)ab段提供的抗獨(dú)特型抗體對(duì)病理性免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控作用。v對(duì)難治性、重癥SLE，例如肺出血、白細(xì)胞破碎性血管

17、炎、多神經(jīng)病變等有一定的療效，但也存在不良反應(yīng)，尤其是導(dǎo)致腎功能不全加重，原因與制劑中的蔗糖成份引起的滲透性腎病有關(guān)。v免疫清除療法 v免疫清除包括血漿置換、免疫吸附。免疫吸附療法是用葡聚糖硫酸酯纖維素柱去除致病性抗體。血漿置換通過(guò)直接清除血漿中循環(huán)免疫復(fù)合物，并促使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除這些復(fù)合物，還可以去除游離的抗體、免疫球蛋白及補(bǔ)體成分，對(duì)于危重患者或經(jīng)多種治療無(wú)效的患者有迅速緩解病情的功效。此療法必須同時(shí)使用免疫抑制藥，以預(yù)防或改善血漿置換后體內(nèi)抗體產(chǎn)生反跳。v抗瘧藥 除了有抗光敏和穩(wěn)定溶酶體膜的作用外，研究發(fā)現(xiàn)抗瘧藥還可抑制不可逆的臟器損害（尤其是對(duì)腎臟的保護(hù)）、血栓形成及骨量減少。對(duì)SLE的孕期患者，有充分證據(jù)顯示可阻止狼瘡活躍且不損傷胎兒。還可影響血糖和血脂的代謝，有助于降低SLE患者心血管事件的發(fā)生率。v造血干細(xì)胞移植 ( HSCT) vHSCT 治療選擇對(duì)象多為難治性SL E 患者(RSL E) 。多項(xiàng)研究表明，自體外周血干細(xì)胞移植(APBSCT) 治療嚴(yán)重SLE獲得較好療效。vHSCT治療還有許多問(wèn)題：復(fù)發(fā)、移植成功率低、感染及帶來(lái)新的自身免疫疾病。另外， HSCT相關(guān)死亡問(wèn)題也已引起重視。v維生素D 研究顯示SLE患者血清維生素D呈現(xiàn)低水平。研究指出SLE患者骨代謝的活躍并不能完全由糖皮質(zhì)激素抑制鈣的吸收和促鈣分泌來(lái)解釋?zhuān)溥€與25羥維生