從六大問題ARB的臨床應(yīng)用

1、從六大問題看ARB的臨床應(yīng)用2014年05月28日16:28來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科李萍黃曉病例簡介患者女性，75歲，反復(fù)頭暈、頭痛 5年?；颊?009年起感頭暈、頭痛，測血壓 170/90mmHg未規(guī)律服藥，血壓控制欠佳。近 1 周癥狀再發(fā)，伴晨起面部浮腫。查體示血壓 174/96mmHg面部輕度浮腫，雙肺呼吸音清， 心率68次/分，律齊，各心臟瓣膜區(qū)無雜音，腹部未聞及血管雜音。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查示肝功能、血脂大致正常；空腹血糖6.8mmol/L ,糖化血紅蛋白（HbAlc） 7.5%,餐后2小時血糖13.1mmol/L ;血肌酎 151.2mmol/L ;尿素氮 9.

2、5mmol/L ;尿微量白蛋白 152.7mg/L。心電圖 示左心室肥厚。診斷為高血壓2級（極高危）、2型糖尿病。給予厄貝沙坦 150mg 1次/日。3個月后 復(fù)查，患者頭暈癥狀改善，面部浮腫消失，血壓控制在120130/7080mmHg血肌酎131.2mmol/L ;尿素氮 8.9mmol/L ,尿微量白蛋白 12.3mg/L。qARB的作用機(jī)制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RA9在調(diào)節(jié)人體血壓及維持體液平衡中具有十分關(guān)鍵的作用， 與多種疾病有關(guān)。血管緊張素n （Angn）具有以下作用：作為強(qiáng)力血管收縮物質(zhì)，可使血管收縮、血管平滑肌肥厚、促使蛋白合成，導(dǎo)致心肌肥厚、心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡并 破壞血

3、管內(nèi)皮功能， 導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生；促使醛固酮合成和釋放，導(dǎo)致水鈉潴留；增加腎小球內(nèi)壓，導(dǎo)致腎小球肥厚及腎纖維化，使腎功能進(jìn)一步惡化。作為RAS最終效應(yīng)途徑的拮抗劑，ARB是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之后的新一類抗高血壓藥物，并且已經(jīng)成為心血管系統(tǒng)疾病常用的藥物之一。該類藥物作用于特異性受體，降壓作用可靠，不良反應(yīng)少。表1 Ang n受體的分布及其與疾病的關(guān)系部位作用機(jī)制及相關(guān)疾病腦雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)因有血腦屏障保護(hù)使其免受循環(huán)AngR影響，但腦組織自身產(chǎn)生的Angll仍可影響中樞系統(tǒng)。腦部存在 AT1、AT2、AT4受體，其中，AT1A 存在于與血壓及血流控制相關(guān)的部位，故能影晌血壓

4、；AT1B#在于垂體前葉、松果體等腺體組織，故認(rèn)知功能及一些行為（例如飲酒）與其有關(guān)；AT2高度集中于丘核、下丘核、藍(lán)斑及橄欖體等處，可抑制飲酒反射及抗利尿激素的釋放，促 進(jìn)軸突再生，抑制神經(jīng)元細(xì)胞增生；AT4與老年高血壓患 者常伴隨的記憶減退或癡呆肩關(guān)，可影響人類記憶獲得、修復(fù)及空間學(xué)習(xí)能力。心臟AT1和AT2受體在心臟及離體心肌細(xì)胞中均有法達(dá)，心肌纖維原細(xì)胞一般表達(dá)AT1受體，但心力衰竭時可激活 AT2 AT1可產(chǎn)生強(qiáng)大的正性肌力和促細(xì)胞生長 作用，最終導(dǎo)致心臟肥大及纖維化，故與高血壓及心肌梗死關(guān)系密切。Angll的正 性肌力作用主要是通過影響Ca2+勺流動及跨膜電位而實(shí)現(xiàn)。有研究報(bào)道其還

5、可改變心肌動作電位的平臺期，延長平臺期時程。AngR的促生長作用則是通過激活G 蛋白等不同的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，激活煙酰胺腺喋吟二核甘酸磷酸鹽（ NADP） 氧化酶、內(nèi)皮生長因子、膠原沉積等，而其中內(nèi)皮生長因子的激活與 AT1受體介 導(dǎo)的促細(xì)胞生長作用聯(lián)系最為密切。 大量證據(jù)顯示，在原發(fā)性高血壓患者中，RA與胰島素耐受對左心肥厚（LVH具有重要作用。AT1受體主要分布于腎小管和血管底部等處。ARB等其阻滯可以增加腎血流量 及腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)鈉的排泄并抑制鈉的重吸收。血小板和血管壁中存在 AT1受體，其可促進(jìn)氧自由基的生成，有促纖維化、 炎癥反應(yīng)及細(xì)胞增殖等效應(yīng)，是動脈粥樣硬化等多種心血管病變

6、的重要原因之一。AT1表現(xiàn)出升壓及促細(xì)胞生長作用。 在臨床上，ARB勺應(yīng)用主要集中在糖尿病 視網(wǎng)膜病變患者的治療。Angn受體主要分為 4個亞型：ATI、AT2、AT3和AT4,其中AT3受體及AT4受體的作 用目前還不清楚。 AT1亞型又可分為 AT1A和AT1R其可產(chǎn)生血管收縮、促心血管肥大及醛 固酮分泌等效應(yīng)；AT2的作用包括降壓、激活酪氨酸激酶及抗細(xì)胞增殖和心肌保護(hù)等，且其 激活與血管擴(kuò)張機(jī)制有關(guān)，可逆轉(zhuǎn)AT1的血管收縮作用。已證實(shí)AT2的缺乏與許多病理生理改變有關(guān)，例如高血壓、腎纖維化、膠原沉積等。AT1受體主要分布于血管、腦、心臟、腎臟、腎上腺及神經(jīng)組織中；AT2受體主要分布于腎臟

7、、心臟、血管平滑肌、腦、腎上腺及損傷組織中，具有抑制組織生長、抑制細(xì)胞分化 和凋亡作用。ARB選擇性阻滯 Angn與AT1受體結(jié)合，故可阻斷 AT1受體介導(dǎo)的 Angn的病 理生理作用，AT1受體被阻斷后，血漿中的腎素和Angn水平增高，大量游離的Angn更多地作用于AT2受體，AT2受體激活后可以通過內(nèi)皮細(xì)胞來源的緩激肽和前列腺素的釋放從而 介導(dǎo)血管擴(kuò)張劑一氧化氮的生成。已有研究發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)膜受到損害后及在冠狀動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中AT2受體激活后可以產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)。一般來說，ARB的選擇性越高，說明又其AT1受體的選擇性越強(qiáng)， 而對AT2的激活程度 也就越大。q ARB的作用特點(diǎn)經(jīng)美國食品與

8、藥物管理局（FDA認(rèn)證，國內(nèi)外已經(jīng)用于臨床的8種AR瞰藥物分別是氯沙坦、繳沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦酯和阿齊沙坦酯。 國內(nèi)目前使用較多的是前 6種。繳沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦及依普羅沙坦具有直接活性作用，無須轉(zhuǎn)換即可起作用， 而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用，須轉(zhuǎn)換才具有活性作用。氯沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦由肝、腎兩種途徑代謝，60町上隨糞便排出，余下部分隨尿液排泄。替米沙坦幾乎全部經(jīng)過肝臟清除， 其在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，無藥理作用，并快速地由膽汁排泄。然沙坦和依普羅沙坦不依賴于肝臟的代謝，絕大部分經(jīng)消化道清除，前者80隊(duì)原形隨糞便排出。由于繳沙坦、依普羅

9、沙坦和替米沙坦不經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，因而與經(jīng)該酶系代謝的藥物之間相互作用的可能性很小。表2常用ARB的藥代學(xué)指標(biāo)曲物達(dá)喳時間半衰期排泡腹徑糞便修 號曲對服藥次數(shù)常用捌量小 at)小時）1次慶）(ing/dj簌沙垣2(4-6)65351-250*00通沙也2783131SO-lfiO厄貝沙坦1-212-20802 口1150*300坎地沙坦3-59-136733依普羅沙坦2-639010i400-S(X1替米沙坦1249S214Mo（注：黑沙也在第過首關(guān)消除分成活帽致戴代課功EXF-3174.其較4 率有更高的藥理活建,而兩者的半衰期分別為2小時和4-6小時）q ARB可能導(dǎo)致的不良反

10、應(yīng)AR瞰藥物的不良反應(yīng)較少， 多數(shù)患者對該類藥物有良好的耐受性。常見的AR瞰藥物不良反應(yīng)包括暈眩、頭痛、高鉀血癥。罕見的不良反應(yīng)有首劑直立性低血壓、皮疹、腹瀉、 消化不良、肝功能異常、肌痙攣、肌痛、背痛、失眠、血紅蛋白降低、腎功能損傷、咽炎和 鼻塞等。q ARB的適用人群ARB臺療高血壓3個大型臨床試驗(yàn)（LIFE、VALUEM SCOPEM驗(yàn)）確立了 ARB乍為抗高血壓一線藥物的 地位。ARB可降低輕、中度高血壓患者的血壓，并可顯著改善因長期高血壓所致的左心室肥 厚（LVH）。此外，ARB還可有效控制和減少高血壓所導(dǎo)致的心血管死亡、卒中、心肌梗死 等心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。單劑ARB臺療輕、中度

11、高血壓的療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （ACEI）、鈣拮抗劑（CCB、3受體阻滯劑和利尿劑同樣有效，并且與小劑量的曝嗪類利 尿劑聯(lián)合使用，可加強(qiáng)降壓效果。AR。特殊人群的降壓治療雖然最新發(fā)布的美國預(yù)防、檢測、評估和治療高血壓委員會（JNC） 8指南認(rèn)為曝嗪類利尿劑、CCBM ACEI/ARB均可作為糖尿病患者降壓治療的首選藥物，但JNC8仍然肯定了后者對于糖代謝的潛在益處。JNC8依然繼續(xù)推薦慢性腎臟病 （CKD患者首選ACEI或ARB進(jìn)行降壓治療。2001年的IDNT試驗(yàn)結(jié)果顯示，在1715例高血壓、2型糖尿病、糖尿病腎病的患者中， ARB（厄貝沙坦）治療可以顯著改善患者預(yù)后。與安慰劑相比，

12、ARB（300mg/d）可使受試者腎病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低20% （P=0.02）;與氨氯地平相比，ARB可使上述風(fēng)險降低 23%（P=0.006）。此外，IRMA-2研究也證實(shí)，ARB（厄貝沙坦）具有較好的腎臟保護(hù)作用。該研究共納入590例伴有2型糖尿病與微量白蛋白尿的高血壓患者，使用ARB（300mg/d）治療24個月后，治療組有1/3的患者尿蛋白分泌量恢復(fù)正常，患者從微量白蛋白尿進(jìn)展為顯性蛋白尿的風(fēng)險降低了 70%這些研究有力地奠定了 AR瞰藥物在CKD患者降壓治療中的核心地位。2010年中國高血壓防治指南將ARB的適用人群擴(kuò)展至 8個，包括糖尿病腎病、蛋白尿或微量白蛋白尿、冠狀動脈粥樣硬

13、化性心臟病（冠心?。⑿牧λソ?、左室肥厚、心房 顫動預(yù)防、ACEI引起的咳嗽及代謝綜合征。美國高血壓學(xué)會/國際高血壓學(xué)會（ASH/ISH）指南對5種伴有特殊合并癥的高血壓患 者的首選降壓藥物給予的推薦中，高血壓合并糖尿病、CKD冠心病、卒中病史及心力衰竭，ARB勻被考慮為首選治療藥物。2013年歐洲高血壓學(xué)會（ESH /歐洲心臟病學(xué)會（ESQ發(fā)布的高血壓指南同樣將 ARB 置于重要的地位，建議高血壓合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、腎功能不全、陳舊性心肌梗 死、心力衰竭、陣發(fā)性心房顫動、終末期腎病和蛋白尿、代謝綜合征、糖尿病等臨床情況時 可首選AR瞰藥物治療。ARB對卒中事件的影響LIFE及SCO

14、P就驗(yàn)結(jié)果均表明 ARBM有降低腦卒中發(fā)生率的作用。 LIFE研究結(jié)果顯示， 氯沙坦與阿替洛爾的降壓效果相似，但氯沙坦降低腦卒中危險的作用優(yōu)于阿替洛爾，可使致死性及非致死性腦卒中發(fā)生率降低25%且主要聯(lián)合終點(diǎn)（腦卒中、心肌梗死和心腦血管死亡）發(fā)生率明顯低于阿替洛爾。AR騎治療心衰中的應(yīng)用多項(xiàng)大型研究均著重于 ARB對心臟病患者終末期心力衰竭的治療。CHAR研究顯示，坎地沙坦對比于“其他標(biāo)準(zhǔn)降壓治療”，使心力衰竭患者死亡率和住院率降低；VALIANT試驗(yàn)比較繳沙坦與卡托普利對急性心肌梗死后心力衰竭或左心功能不全患者全因死亡率的影響， 結(jié)果顯示兩者作用相當(dāng)。表3不同ARB在臨床研究中的選用證據(jù)疾病

15、坎池沙坦 依普沙坦 厄貝沙坦 氤沙坦 奧美沙坦 瞽米沙坦 逾沙坦高血壓VVVv VVV高血壓和2型糖尿腐、尿痛腎痛77高血壓伴左室膽厚的卒中預(yù)防V心血管高危因素伴能器官損害的2型糖尿病V動脈耨樣融化V心血管疾病|如冠脈疾振、外周定V管疾病1心力衰謔/左心功整不全777q ARB與ACEI比較ACEI與ARBE降壓機(jī)制和器官保護(hù)方面有許多相似，雖然兩者有不同抑制腎素血管緊 張素系統(tǒng)（RAS激活的途徑，（!有共同抑制RASB活作用。事實(shí)上，ARB與ACEI有許多不同。自ARB問世后，在心血管疾病防治方面， 究竟是優(yōu)選ACEI還是ARB一直是討論的熱點(diǎn)。 ARB因其可以完全阻斷血管緊張素n （Ang

16、n）與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，避免了 “ Angn逃逸現(xiàn)象”，同時由于避免了 ACEI激活體內(nèi)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)而導(dǎo)致緩激肽 （BK）不能滅活， 引起B(yǎng)K蓄積而引起咳嗽等不良反應(yīng)，臨床中患者ARB臺療的依從性（64%）高于ACEI（52%。 但ACEI在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ ACE）的同時，增加 ACE2的活性，ACE2可以使Angl代 謝成Ang （1-9）,繼而生成 Ang （1-7）,后者是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)重要的生物活 性物質(zhì)，能使血管舒張，對抗 Angn,具有擴(kuò)張血管及利尿、抗增殖、抗血栓及抗纖維化作 用；同時因ARB高度選擇性地拮抗 Angn與AT1受體，過高濃度的 Ang

17、n蓄積或可通過與其 他受體結(jié)合產(chǎn)生許多難以預(yù)測的生理效應(yīng)，有研究報(bào)道AT2受體激活可促進(jìn)細(xì)胞凋亡、 細(xì)胞分化、參與炎癥及動脈粥樣硬化等。ACEI和AR騎心血管疾病應(yīng)用方面均有充分的臨床證據(jù)，但依據(jù)循證研究和指南建議，在心力衰竭及冠心病預(yù)防及治療方面，ACEI證據(jù)更多，目前推薦 ARB用于不能耐受 ACEI的高危心血管病患者，即為不能耐受ACEI咳嗽時的“替補(bǔ)”藥物。q聯(lián)合用藥與藥物間相互作用與利尿劑合用ARBW利尿劑合用可通過針對腎素激活的不同藥理機(jī)制而增強(qiáng)降壓療效：利尿劑激RAS從而使ARB阻斷RAS的作用更明顯。當(dāng)應(yīng)用ARB初始劑量療效不佳時， 有效的方法是與利尿 劑合用，而非加大 ARM

18、量。ARB阻斷RAS可減弱氫氯曝嗪單用可能引起的低血鉀反應(yīng)，還 可抵消利尿劑造成的胰島素抵抗。AR。氫氯曝嗪的固定復(fù)方制劑在降壓達(dá)標(biāo)中起著重要的作用。氯沙坦50mg瓶氯曝嗪12.5mg的復(fù)方制劑降壓起效時間從原單藥氯沙坦的3周提前到1周，降壓幅度也明顯增加。厄貝沙坦150mg點(diǎn)氯曝嗪12.5mg復(fù)方制劑從原來單藥厄貝沙坦的起效2周提前到1周。血壓降到90mmHg勺反應(yīng)率由單藥的 71%上升到86%顯著提 高達(dá)標(biāo)率。與鈣拮抗劑合用Corea研究小組通過臨床試驗(yàn)（合用繳沙坦與氨氯地平）已證實(shí)，聯(lián)合用藥是安全可耐 受的，并可減輕二氫口比咤類 CCBII用時可能引起的血管性水腫。 且ARBf CCBa用的降壓效 果優(yōu)于兩藥單用的結(jié)果。故 ARBI CC的用已成為常用的降壓治療配伍。藥物間的相互作用在幾種ARB當(dāng)中，氯沙坦和替米沙坦更易與其他藥物發(fā)生相互作用。不同劑量的替米 沙坦與地高辛同時服用會引起地高辛血清峰濃度