畢業(yè)論文設(shè)計(jì)(藥劑)

1、藥科大學(xué)高職學(xué)院畢業(yè)論文論文題目畢業(yè)生：（玉宣）學(xué) 號(hào)：（11601217 ）所學(xué)專業(yè):（藥物制劑）指導(dǎo)教師：（萌）2014年05月畢業(yè)論文任務(wù)書班級(jí)藥在期©3s照半托拉嚶鈉工藝研究單位論文撰寫非（起止時(shí)間）：指導(dǎo)塞獅（簽字）填表時(shí) 間年 月 日港寸用半托拉嚶鈉工藝研究摘要：注射用泮托拉理鈉工藝根據(jù)處方要求，經(jīng)過洗瓶、膠塞、配 方、灌裝、冷凍干燥、軋蓋共6步工序制備得到，具工藝研究重點(diǎn)所在 就是控制韋迪配制液、灌裝半成品、凍干半成品等中間體質(zhì)量,嚴(yán)格要 求，把握設(shè)備操作方法，提高收率。我認(rèn)為根據(jù)凍干粉針劑的特點(diǎn)再結(jié) 合先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行工藝研究，能更好的保證產(chǎn)品的質(zhì)量。關(guān)鍵

2、詞：注射用泮托拉理鈉凍干粉針劑工藝研究目錄摘要1關(guān)鍵詞1 .注射用泮托拉嚶鈉概述31.1 品名31.2 結(jié)構(gòu)式31.3 理化性質(zhì)''31.4 藥理毒理31.5 藥代動(dòng)力學(xué)41.6 臨床應(yīng)用42處方磁42.1依據(jù)42.2主藥和輔料的作用43 .生產(chǎn)工藝53.1 工藝流程圖53.2 主要生產(chǎn)操作633中間體過程質(zhì)量控制73.4 崗彳蝠就控要點(diǎn)84 .原料及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)94.1 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)94.2 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)105 .主要生產(chǎn)設(shè)備106 .安全和勞動(dòng)保護(hù)116.1 安全116.2 勞動(dòng)保護(hù)117 .原輔料、包裝材料消耗定額118 .物料平衡計(jì)算公式128.1 理論收量的計(jì)算128

3、.2 灌裝崗位物料平衡128.3 凍干產(chǎn)品物料平衡138.4軋蓋崗位物料平衡138.5 燈檢崗位物料平衡138.6 包裝崗位物料平衡148.7 印刷性包裝材料物料平衡14結(jié)論15參考文獻(xiàn)161注射用泮托拉嗖鈉概述1.1 品名：注射用泮托拉嚶鈉漢語(yǔ)拼音:zhusheyongpantuolazuona商品名：韋迪英文名稱：Pantoprazde-sodium for Injection1.2 結(jié)構(gòu)式1.3理化，性質(zhì)結(jié)構(gòu)含有的兩個(gè)0CH3,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，高溫條件下就能發(fā)生聚合。 凍干粉針劑結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，幾 乎立即恢復(fù)原來的性狀。1.4藥理毒理本品為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，

4、在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn) 定，在強(qiáng)酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對(duì) H+/K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性囚。本品能特異性抑制胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿的 管狀泡上的H+/K+-ATP酶,引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地 抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP酶是胃壁細(xì)胞分泌酸的最后一個(gè) 過程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制促胃液素、組 胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影 響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌。本品與其它藥物配伍，具有藥物間相互作 用小的特點(diǎn)。本品通過肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進(jìn)行代謝, 同時(shí)也可以通過第II系統(tǒng)

5、進(jìn)行代謝。當(dāng)與其它通過P450酶系代謝 的藥物伍用時(shí)，本品的代謝途徑可以通過第H酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不 易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，減少體藥物間的相互作用。無 致突變、致癌和致畸作用。本品具有較高的生物利用度,首次口服可以達(dá)到70% 80% ,達(dá)峰時(shí)間1小時(shí)，有效抑酸達(dá)24小時(shí)。靜脈注射與口服給藥的生 物利用度比值為1:2?？诜?0mg時(shí)的血藥濃度吸收峰在2 4小時(shí)，血藥濃度為2 3pg/ml z清除半衰期約為1.5小時(shí)，約80%的口服 或靜注本品的代謝物經(jīng)尿中排泄。腎功能不全患者不影響藥物代 謝，肝功能不全者可能延緩清除。半衰期、清除率和表觀分布容積 與給藥劑量無關(guān)。1.6臨床應(yīng)用主要用于消

6、化性潰瘍出血。非笛體類抗炎藥引起的急性胃黏膜 損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生；全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱 昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎【叫2處方2.1依據(jù)批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H 19990170【6】（注射用）泮托拉嚶鈉44.2g （相當(dāng)于泮托拉理50g1.5g40g)日露醇依地酸鈣鈉注射用水加至2060ml制成1000 支備注：泮托拉嚶鈉投料量= 40mg*1.08*批量/含量X （1-水分） xO.9458）;甘露醇投料量= 50mg*批量依地酸鈣鈉投料量二1.5mg*1.04號(hào)比量、配制液按2.06ml/瓶進(jìn)行標(biāo)定，配制液總體積二（2.06號(hào)比 量/1000） L2.2主藥和輔料的

7、作用見表1表1主藥和輔料的作用表主藥和輔料作用泮托拉嚶鈉主藥日露醇骨架劑依地酸鈣鈉穩(wěn)定劑氫氧化鈉pH調(diào)節(jié)劑藥用炭吸附劑3生產(chǎn)工藝3.1工藝流程圖3.2主要生產(chǎn)操作 321.前處理憑生產(chǎn)指令，領(lǐng)取合格的泮托拉理鈉、甘露醇、依地酸鈣鈉、藥用 炭、脫去外包經(jīng)消毒處理后，放至指定房間。3.2.2配制(1)按配料單準(zhǔn)確稱量泮托拉嚶鈉、甘露醇，稱取處方量的依地酸 鈣鈉及成品體積0.02%的藥用炭。(2 )將稱量好的甘露醇加入到批量體積90%的60左右注射用水 中，攪拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸鈣鈉溶液，攪拌均勻。(3 )將已經(jīng)潤(rùn)濕的占配制體積0.02% ( g/ml)的藥用炭加入甘露 醇溶液和依

8、地酸鈣鈉的混合溶液中，攪拌均勻，降溫至25左右。(4 )用lmol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值至11.0-11.5 ,攪拌均勻， 20-30保溫15分鐘，用0.2um過濾器脫炭過濾，測(cè)定中間產(chǎn)品的含 量和PH值。(5 )中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后,經(jīng)一道0.2pm微孔濾膜脫炭、兩道0.2 pm筒式濾芯進(jìn)行除菌過濾，灌裝、半加塞，除菌過濾后的藥液應(yīng)在8小 時(shí)灌裝完畢。3.2.3 安甑的洗滌、干燥、灌封水箱放水前先要進(jìn)行清洗，清洗干凈后才能放滿水，所放水必須為可見異物合格的注射用水。洗瓶前要將過濾器排空，結(jié)束后將其中水排 掉。過濾器應(yīng)每月更換。在開機(jī)之前先要手動(dòng)運(yùn)行設(shè)備后，再空機(jī)清洗5分鐘方可洗瓶,洗 瓶過程

9、中應(yīng)注意檢查噴針是否通暢，針頭與瓶口是否吻合。3.2.4 安甑滅菌生產(chǎn)之前先檢查烘箱隧道打印紙是否夠用，檢查冷凍水壓力、各段 壓差是否在規(guī)定圍。檢查完之后將溫度直接升到(310-330)度。當(dāng)西林瓶進(jìn)入隧道烘箱時(shí)空切關(guān)注各介質(zhì)是否達(dá)到要求：預(yù)熱段溫 度應(yīng)為20-60度，滅菌段溫度為(310-330)度，隧道烘箱履帶速度不超 過147毫米每分，冷卻段溫度應(yīng)控制在35度以下。3.2.5 冷凍干燥將灌裝、半加塞好的中間產(chǎn)品送入凍干箱打開凍干機(jī)預(yù)凍至-40 以下，保凍2小時(shí)后開始升華干燥,升華干燥過程約12小時(shí)；開始解 吸干燥，約5小時(shí)到達(dá)25 ,壓力升合格后，保持1小時(shí)；在凍干結(jié)束 壓塞前進(jìn)行充氮保

10、護(hù)(氮?dú)鈮毫?80mbarlOOOmbar),凍干結(jié) 束，壓塞出箱。3.2.6 軋蓋出箱后立即軋蓋，并進(jìn)行半成品質(zhì)量檢測(cè)，符合規(guī)定后進(jìn)行燈檢。中間產(chǎn)品待規(guī)定項(xiàng)目檢查合格后，進(jìn)行貼簽、裝盒（1瓶/盒）及一說明書，裝箱（80盒/箱，并放入填寫好的裝箱單一）、打包入庫(kù)。3.3中間體過程質(zhì)量控制見表2表2中間體過程質(zhì)量控制表中間體名稱檢測(cè)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為透明澄滔液體堿度注射用泮托拉澄清度與顏色理鈉配制液含量（干法？HPLC?）注射用泮托拉性狀嚶鈉灌裝半成裝量品，性狀注射用泮托拉堿度理鈉凍干半成溶液的澄應(yīng)為 10.5 11.5應(yīng)澄清無色，如顯色，應(yīng)不得深于黃色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液含泮托拉理（Ci6Hi5F

11、2N3O4S ）應(yīng)為19.0mg/ml 21.0mg/ml應(yīng)為透明澄清液體應(yīng)為 1.902.10ml應(yīng)為白色或類白色疏松塊狀物或粉末應(yīng)為 9.7 10.8應(yīng)澄清無色清度與顏色裝量差異應(yīng)符合規(guī)定水分應(yīng)不得過3.0%中間體名稱檢測(cè)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注射用泮托拉有關(guān)物質(zhì)應(yīng)不得大于0.7%理鈉凍干半成含量含無水泮托拉理(Cl6H15F2N304s )應(yīng)為標(biāo)品示量的 95.0% 105.0%3.4崗位質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)見表3表3崗位質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)表工序監(jiān)控點(diǎn)監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控方法監(jiān)控頻次pH 值 5.07.0pH計(jì)1次/2h制水注射用水電導(dǎo)率 lps/cm電導(dǎo)率儀1次/2h65以上保溫循環(huán)溫度表1次/每班洗瓶、處理后膠塞可

12、見異可見異物1次/每塞捌瓦水物檢查法班西林瓶灌裝過濾注射用水原輔料品名、代號(hào)、批號(hào)、編號(hào)、數(shù)量復(fù)核1次/每班1次/每體積稱量、標(biāo)定班pH值：1次/每pH計(jì)10.5-11.5班藥液可見異物1次/每配制口見異物檢查法班高效液相1次/每含量色譜法班濾芯完整性試驗(yàn) 0.2um:完整性檢生產(chǎn)濾芯<測(cè)儀前、后7ml/min/40PSI灌裝、沖洗水可見異物可見異物生產(chǎn)半加塞檢查法澄明度檢測(cè)儀監(jiān)控方法前生產(chǎn)前監(jiān)控頻次工序灌裝藥液監(jiān)控點(diǎn)可見異物、澄清度監(jiān)控項(xiàng)目1次灌裝藥液裝量偏差±3%注射器/30min灌裝、局部百級(jí)環(huán)境監(jiān)沉降菌培養(yǎng)皿半個(gè)月半加塞測(cè)手及表面微生物沉降菌培養(yǎng)皿每班測(cè)試半加塞漏塞、企

13、塞目檢隨時(shí)凍干過程與凍干目測(cè)冷凍干凍干過程曲線一致每班燥干燥過程的完成壓力回升試驗(yàn)次/30軋蓋軋蓋半成品密封完好性檢查三指法分鐘松動(dòng)、噴瓶、破瓶、萎縮、黑點(diǎn)凍干品質(zhì)量或異物、自溶、目測(cè)隨時(shí)裝量標(biāo)簽品名、數(shù)量目測(cè)每班核對(duì)貼簽批號(hào)、有效期至燈檢、及貼簽質(zhì)量檢目測(cè)隨時(shí)包裝查數(shù)量、外觀、批號(hào)、生產(chǎn)日期、包裝情況檢查白效期至、說明復(fù)核隨時(shí)書、合格證、封箱生產(chǎn)清場(chǎng)檢查設(shè)備、生產(chǎn)區(qū)目測(cè)前、后成品質(zhì)量檢查復(fù)核隨時(shí)其他記錄BPR檢查復(fù)核每班軋蓋品質(zhì)量密封性三指法 隨時(shí)4原料及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.1 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.1.1 泮托拉理鈉本品應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版二部泮托拉理鈉項(xiàng)下規(guī)定。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，

14、在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷 或乙醛中幾乎不溶。4.1.2 依地酸鈣鈉本品應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版依地酸鈣鈉項(xiàng)下規(guī)定。本品為 乙二胺四醋酸鈣二鈉六水化合物，為白色結(jié)晶性或顆粒性粉末；無臭， 無味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醛中不溶。4.1.3 甘露醇D-甘露糖醇本品應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版二部甘露醇項(xiàng)下規(guī)定。白色結(jié)晶 性粉末；無臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醛中幾乎不溶。 4.1.4藥用炭本品應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版二部藥用炭項(xiàng)下規(guī)定。為黑色粉 末；無臭，無味；無砂性。4.1.5 注射用水注射用水指符合中國(guó)藥典注射用水項(xiàng)下規(guī)定的水。注射用水為蒸儲(chǔ)水或去離子經(jīng)蒸憎所得的水,故

15、又稱重蒸憎水。注射用水的貯存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。4.2 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。5主要生產(chǎn)設(shè)備見表4表4主要生產(chǎn)設(shè)備一覽表設(shè)備名稱型號(hào)、規(guī)格數(shù)量最大生產(chǎn)能力E配料罐100L1100L膠塞處理一體機(jī)LST120135000只/批洗瓶機(jī)FAU6000115000 Wh隧道烘箱DHT3670115000瓶/h灌裝半加塞機(jī)FFV6024115000瓶/h冷凍干燥機(jī)GT150-D215 m2干熱滅菌柜CF/102010.57m3設(shè)備名稱型號(hào)、規(guī)格數(shù)量最大生產(chǎn)能力工真生滅菌柜XG1.DMX-O.36 10.36 m3軋蓋機(jī)RVB12000118000瓶

16、/h貼簽機(jī)CVC7501300 瓶/min6安全和勞動(dòng)保護(hù)6.1 安全(1 )上崗前必須進(jìn)行安全生產(chǎn)教育，經(jīng)過三級(jí)安全教育，并經(jīng)培訓(xùn)， 取得上崗證，方可上崗操作。(2 )備瓶、清洗時(shí)應(yīng)輕拿輕放，勿碰碎或?qū)⑹謩澠?，末道清洗注?用水必須經(jīng)0.2m濾器過濾。(3)設(shè)備必須專人操作,非本崗位人員不得開動(dòng)。(4 )操作人員必須按照設(shè)備操作規(guī)程操作，設(shè)備運(yùn)行時(shí)操作人員不 得做其他工作或離崗。(5 )開機(jī)人員在工作中要高度集中精力，主動(dòng)與相鄰崗位特別是配 制崗位、灌裝崗位的配合，注意洗瓶機(jī)、隧道烘箱的配合運(yùn)行情況，遇 有卡瓶、倒瓶應(yīng)及時(shí)排除或停機(jī)處理。(6 )注意安全生產(chǎn)，嚴(yán)防工傷事故,設(shè)備傳運(yùn)部位切勿用

17、手臂接觸 或身體靠近，遇有故障，應(yīng)聯(lián)系設(shè)備管理員及時(shí)排除。(7)所有電器設(shè)備的金屬外殼必須可靠接地。(8)所有受壓容器必須安裝安全閥,并調(diào)試在安全圍。(10 )生產(chǎn)區(qū)不準(zhǔn)吸煙，凡需動(dòng)火的地方，經(jīng)申請(qǐng)?zhí)顚憚?dòng)火證，經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)后方可動(dòng)火。(11)設(shè)備上必須有安全防護(hù)裝置，不得隨意拆卸和隨便移動(dòng)安全 防護(hù)裝置。6.2 勞動(dòng)保護(hù)車間職工上班前必須按衛(wèi)生區(qū)域規(guī)定穿戴工作服、帽、鞋及其他與 工種相應(yīng)的勞保用品。7原輔料、包裝材料消耗定額見表5 ,表6表5原、輔料(以一箱計(jì))消耗定額1瓶/盒、80膽箱泮托拉理鈉3.700g日露醇4g依地酸鈣鈉0.125g藥用炭適量(1)因藥用炭吸附，泮托拉理鈉追加投料8%

18、。(2 )以干品泮托拉理鈉計(jì)投料。(3 )依地酸鈣鈉因藥用炭吸附追加4%。表6包裝材料(以一箱計(jì))消耗定額1B/盒、80瓶/箱西林瓶80只丁基膠莖80只鋁蓋80只吸塑80只紙盒80只說明書80合格證11只打包帶0.02Kg封箱膠帶0.0158物料平衡計(jì)算公式8.1 理論收量的計(jì)算泮托拉理鈉（kg ）x（ 1 -水份）x含量xO.9458理論收量（瓶）二40xl0-6kg/瓶 xl.088.2 灌裝崗位物料平衡見表7表7灌裝崗位物料平衡公式物料平衡率=（AxB+C ）/（ DxlOOO ） xlOO%灌裝收率= AxB/ （ DxlOOO ） xlOO%注：A:灌裝合格瓶數(shù)B:平均裝量 單位：毫

19、升C：廢棄藥液量單位：毫升D :配制液體積單位：升8.3 凍干產(chǎn)品物料平衡見表8表8凍干產(chǎn)品物料平衡公式A二E+F若不等，則存在偏差A(yù):灌裝合格瓶數(shù)E:放置溫度探頭數(shù)F:凍干瓶數(shù)8.4 軋蓋崗位物料平衡見表9表9軋蓋崗位物料平衡公式F=H + K若不等，則存在偏差軋蓋合格率二H/FxlOO%F:凍干瓶數(shù)H :軋蓋合格數(shù)K:軋蓋不合格數(shù)8.5 燈檢崗位物料平衡見表10表10燈檢崗位物料平衡公式H=M + L+I+JL = G+RG:燈檢不合格數(shù)（軋蓋）R:燈檢不合格數(shù)（燈檢）燈檢合格率= M/（H-G-I-J）xl00%H :軋蓋合格數(shù)L：燈檢不合格品數(shù)M:燈檢合格品數(shù)I：中間體取樣數(shù)J：成品無菌取樣數(shù)8.6 包裝崗位物料平衡見表11表n包裝崗位物料平衡公式M = P+W收率：P/axl00%M:燈檢合格品數(shù)N :取樣數(shù)W:包裝破損數(shù)p:實(shí)際包裝數(shù)a :批次瓶數(shù)（瓶）8.7 印刷性包裝材料物料平衡見表12表12印刷性包裝材料物料平衡收率=（X+Y+Z）/TxlOO%（包材物料平衡平衡為99.5%-100.5% ）T :領(lǐng)料數(shù)X :實(shí)際使用數(shù)Y :損耗數(shù)Z:剩