畢業(yè)論文設計(藥劑)

1、藥科大學高職學院畢業(yè)論文論文題目畢業(yè)生：（玉宣）學 號：（11601217 ）所學專業(yè):（藥物制劑）指導教師：（萌）2014年05月畢業(yè)論文任務書班級藥在期©3s照半托拉嚶鈉工藝研究單位論文撰寫非（起止時間）：指導塞獅（簽字）填表時 間年 月 日港寸用半托拉嚶鈉工藝研究摘要：注射用泮托拉理鈉工藝根據(jù)處方要求，經(jīng)過洗瓶、膠塞、配 方、灌裝、冷凍干燥、軋蓋共6步工序制備得到，具工藝研究重點所在 就是控制韋迪配制液、灌裝半成品、凍干半成品等中間體質(zhì)量,嚴格要 求，把握設備操作方法，提高收率。我認為根據(jù)凍干粉針劑的特點再結(jié) 合先進的技術和設備對本產(chǎn)品進行工藝研究，能更好的保證產(chǎn)品的質(zhì)量。關鍵

2、詞：注射用泮托拉理鈉凍干粉針劑工藝研究目錄摘要1關鍵詞1 .注射用泮托拉嚶鈉概述31.1 品名31.2 結(jié)構(gòu)式31.3 理化性質(zhì)''31.4 藥理毒理31.5 藥代動力學41.6 臨床應用42處方磁42.1依據(jù)42.2主藥和輔料的作用43 .生產(chǎn)工藝53.1 工藝流程圖53.2 主要生產(chǎn)操作633中間體過程質(zhì)量控制73.4 崗彳蝠就控要點84 .原料及成品質(zhì)量標準94.1 原料質(zhì)量標準94.2 成品質(zhì)量標準105 .主要生產(chǎn)設備106 .安全和勞動保護116.1 安全116.2 勞動保護117 .原輔料、包裝材料消耗定額118 .物料平衡計算公式128.1 理論收量的計算128

3、.2 灌裝崗位物料平衡128.3 凍干產(chǎn)品物料平衡138.4軋蓋崗位物料平衡138.5 燈檢崗位物料平衡138.6 包裝崗位物料平衡148.7 印刷性包裝材料物料平衡14結(jié)論15參考文獻161注射用泮托拉嗖鈉概述1.1 品名：注射用泮托拉嚶鈉漢語拼音:zhusheyongpantuolazuona商品名：韋迪英文名稱：Pantoprazde-sodium for Injection1.2 結(jié)構(gòu)式1.3理化，性質(zhì)結(jié)構(gòu)含有的兩個0CH3,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，高溫條件下就能發(fā)生聚合。 凍干粉針劑結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，幾 乎立即恢復原來的性狀。1.4藥理毒理本品為胃壁細胞質(zhì)子泵抑制劑，

4、在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn) 定，在強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對 H+/K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性囚。本品能特異性抑制胃壁細胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿的 管狀泡上的H+/K+-ATP酶,引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地 抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP酶是胃壁細胞分泌酸的最后一個 過程，故本品抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組 胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影 響的部分基礎胃酸分泌。本品與其它藥物配伍，具有藥物間相互作 用小的特點。本品通過肝細胞的細胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進行代謝, 同時也可以通過第II系統(tǒng)

5、進行代謝。當與其它通過P450酶系代謝 的藥物伍用時，本品的代謝途徑可以通過第H酶系統(tǒng)進行，從而不 易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體藥物間的相互作用。無 致突變、致癌和致畸作用。本品具有較高的生物利用度,首次口服可以達到70% 80% ,達峰時間1小時，有效抑酸達24小時。靜脈注射與口服給藥的生 物利用度比值為1:2?？诜?0mg時的血藥濃度吸收峰在2 4小時，血藥濃度為2 3pg/ml z清除半衰期約為1.5小時，約80%的口服 或靜注本品的代謝物經(jīng)尿中排泄。腎功能不全患者不影響藥物代 謝，肝功能不全者可能延緩清除。半衰期、清除率和表觀分布容積 與給藥劑量無關。1.6臨床應用主要用于消

6、化性潰瘍出血。非笛體類抗炎藥引起的急性胃黏膜 損傷和應激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生；全身麻醉或大手術后以及衰弱 昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎【叫2處方2.1依據(jù)批準文號：國藥準字H 19990170【6】（注射用）泮托拉嚶鈉44.2g （相當于泮托拉理50g1.5g40g)日露醇依地酸鈣鈉注射用水加至2060ml制成1000 支備注：泮托拉嚶鈉投料量= 40mg*1.08*批量/含量X （1-水分） xO.9458）;甘露醇投料量= 50mg*批量依地酸鈣鈉投料量二1.5mg*1.04號比量、配制液按2.06ml/瓶進行標定，配制液總體積二（2.06號比 量/1000） L2.2主藥和輔料的

7、作用見表1表1主藥和輔料的作用表主藥和輔料作用泮托拉嚶鈉主藥日露醇骨架劑依地酸鈣鈉穩(wěn)定劑氫氧化鈉pH調(diào)節(jié)劑藥用炭吸附劑3生產(chǎn)工藝3.1工藝流程圖3.2主要生產(chǎn)操作 321.前處理憑生產(chǎn)指令，領取合格的泮托拉理鈉、甘露醇、依地酸鈣鈉、藥用 炭、脫去外包經(jīng)消毒處理后，放至指定房間。3.2.2配制(1)按配料單準確稱量泮托拉嚶鈉、甘露醇，稱取處方量的依地酸 鈣鈉及成品體積0.02%的藥用炭。(2 )將稱量好的甘露醇加入到批量體積90%的60左右注射用水 中，攪拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸鈣鈉溶液，攪拌均勻。(3 )將已經(jīng)潤濕的占配制體積0.02% ( g/ml)的藥用炭加入甘露 醇溶液和依

8、地酸鈣鈉的混合溶液中，攪拌均勻，降溫至25左右。(4 )用lmol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值至11.0-11.5 ,攪拌均勻， 20-30保溫15分鐘，用0.2um過濾器脫炭過濾，測定中間產(chǎn)品的含 量和PH值。(5 )中間產(chǎn)品檢驗合格后,經(jīng)一道0.2pm微孔濾膜脫炭、兩道0.2 pm筒式濾芯進行除菌過濾，灌裝、半加塞，除菌過濾后的藥液應在8小 時灌裝完畢。3.2.3 安甑的洗滌、干燥、灌封水箱放水前先要進行清洗，清洗干凈后才能放滿水，所放水必須為可見異物合格的注射用水。洗瓶前要將過濾器排空，結(jié)束后將其中水排 掉。過濾器應每月更換。在開機之前先要手動運行設備后，再空機清洗5分鐘方可洗瓶,洗 瓶過程

9、中應注意檢查噴針是否通暢，針頭與瓶口是否吻合。3.2.4 安甑滅菌生產(chǎn)之前先檢查烘箱隧道打印紙是否夠用，檢查冷凍水壓力、各段 壓差是否在規(guī)定圍。檢查完之后將溫度直接升到(310-330)度。當西林瓶進入隧道烘箱時空切關注各介質(zhì)是否達到要求：預熱段溫 度應為20-60度，滅菌段溫度為(310-330)度，隧道烘箱履帶速度不超 過147毫米每分，冷卻段溫度應控制在35度以下。3.2.5 冷凍干燥將灌裝、半加塞好的中間產(chǎn)品送入凍干箱打開凍干機預凍至-40 以下，保凍2小時后開始升華干燥,升華干燥過程約12小時；開始解 吸干燥，約5小時到達25 ,壓力升合格后，保持1小時；在凍干結(jié)束 壓塞前進行充氮保

10、護(氮氣壓力圍：980mbarlOOOmbar),凍干結(jié) 束，壓塞出箱。3.2.6 軋蓋出箱后立即軋蓋，并進行半成品質(zhì)量檢測，符合規(guī)定后進行燈檢。中間產(chǎn)品待規(guī)定項目檢查合格后，進行貼簽、裝盒（1瓶/盒）及一說明書，裝箱（80盒/箱，并放入填寫好的裝箱單一）、打包入庫。3.3中間體過程質(zhì)量控制見表2表2中間體過程質(zhì)量控制表中間體名稱檢測項目質(zhì)量標準應為透明澄滔液體堿度注射用泮托拉澄清度與顏色理鈉配制液含量（干法？HPLC?）注射用泮托拉性狀嚶鈉灌裝半成裝量品，性狀注射用泮托拉堿度理鈉凍干半成溶液的澄應為 10.5 11.5應澄清無色，如顯色，應不得深于黃色2號標準比色液含泮托拉理（Ci6Hi5F

11、2N3O4S ）應為19.0mg/ml 21.0mg/ml應為透明澄清液體應為 1.902.10ml應為白色或類白色疏松塊狀物或粉末應為 9.7 10.8應澄清無色清度與顏色裝量差異應符合規(guī)定水分應不得過3.0%中間體名稱檢測項目質(zhì)量標準注射用泮托拉有關物質(zhì)應不得大于0.7%理鈉凍干半成含量含無水泮托拉理(Cl6H15F2N304s )應為標品示量的 95.0% 105.0%3.4崗位質(zhì)量監(jiān)控要點見表3表3崗位質(zhì)量監(jiān)控要點表工序監(jiān)控點監(jiān)控項目監(jiān)控方法監(jiān)控頻次pH 值 5.07.0pH計1次/2h制水注射用水電導率 lps/cm電導率儀1次/2h65以上保溫循環(huán)溫度表1次/每班洗瓶、處理后膠塞可

12、見異可見異物1次/每塞捌瓦水物檢查法班西林瓶灌裝過濾注射用水原輔料品名、代號、批號、編號、數(shù)量復核1次/每班1次/每體積稱量、標定班pH值：1次/每pH計10.5-11.5班藥液可見異物1次/每配制口見異物檢查法班高效液相1次/每含量色譜法班濾芯完整性試驗 0.2um:完整性檢生產(chǎn)濾芯<測儀前、后7ml/min/40PSI灌裝、沖洗水可見異物可見異物生產(chǎn)半加塞檢查法澄明度檢測儀監(jiān)控方法前生產(chǎn)前監(jiān)控頻次工序灌裝藥液監(jiān)控點可見異物、澄清度監(jiān)控項目1次灌裝藥液裝量偏差±3%注射器/30min灌裝、局部百級環(huán)境監(jiān)沉降菌培養(yǎng)皿半個月半加塞測手及表面微生物沉降菌培養(yǎng)皿每班測試半加塞漏塞、企

13、塞目檢隨時凍干過程與凍干目測冷凍干凍干過程曲線一致每班燥干燥過程的完成壓力回升試驗次/30軋蓋軋蓋半成品密封完好性檢查三指法分鐘松動、噴瓶、破瓶、萎縮、黑點凍干品質(zhì)量或異物、自溶、目測隨時裝量標簽品名、數(shù)量目測每班核對貼簽批號、有效期至燈檢、及貼簽質(zhì)量檢目測隨時包裝查數(shù)量、外觀、批號、生產(chǎn)日期、包裝情況檢查白效期至、說明復核隨時書、合格證、封箱生產(chǎn)清場檢查設備、生產(chǎn)區(qū)目測前、后成品質(zhì)量檢查復核隨時其他記錄BPR檢查復核每班軋蓋品質(zhì)量密封性三指法 隨時4原料及成品質(zhì)量標準4.1 原料質(zhì)量標準4.1.1 泮托拉理鈉本品應符合中國藥典2005年版二部泮托拉理鈉項下規(guī)定。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，

14、在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷 或乙醛中幾乎不溶。4.1.2 依地酸鈣鈉本品應符合中國藥典2005年版依地酸鈣鈉項下規(guī)定。本品為 乙二胺四醋酸鈣二鈉六水化合物，為白色結(jié)晶性或顆粒性粉末；無臭， 無味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醛中不溶。4.1.3 甘露醇D-甘露糖醇本品應符合中國藥典2005年版二部甘露醇項下規(guī)定。白色結(jié)晶 性粉末；無臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醛中幾乎不溶。 4.1.4藥用炭本品應符合中國藥典2005年版二部藥用炭項下規(guī)定。為黑色粉 末；無臭，無味；無砂性。4.1.5 注射用水注射用水指符合中國藥典注射用水項下規(guī)定的水。注射用水為蒸儲水或去離子經(jīng)蒸憎所得的水,故

15、又稱重蒸憎水。注射用水的貯存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。4.2 成品質(zhì)量標準本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。5主要生產(chǎn)設備見表4表4主要生產(chǎn)設備一覽表設備名稱型號、規(guī)格數(shù)量最大生產(chǎn)能力E配料罐100L1100L膠塞處理一體機LST120135000只/批洗瓶機FAU6000115000 Wh隧道烘箱DHT3670115000瓶/h灌裝半加塞機FFV6024115000瓶/h冷凍干燥機GT150-D215 m2干熱滅菌柜CF/102010.57m3設備名稱型號、規(guī)格數(shù)量最大生產(chǎn)能力工真生滅菌柜XG1.DMX-O.36 10.36 m3軋蓋機RVB12000118000瓶

16、/h貼簽機CVC7501300 瓶/min6安全和勞動保護6.1 安全(1 )上崗前必須進行安全生產(chǎn)教育，經(jīng)過三級安全教育，并經(jīng)培訓， 取得上崗證，方可上崗操作。(2 )備瓶、清洗時應輕拿輕放，勿碰碎或?qū)⑹謩澠?，末道清洗注?用水必須經(jīng)0.2m濾器過濾。(3)設備必須專人操作,非本崗位人員不得開動。(4 )操作人員必須按照設備操作規(guī)程操作，設備運行時操作人員不 得做其他工作或離崗。(5 )開機人員在工作中要高度集中精力，主動與相鄰崗位特別是配 制崗位、灌裝崗位的配合，注意洗瓶機、隧道烘箱的配合運行情況，遇 有卡瓶、倒瓶應及時排除或停機處理。(6 )注意安全生產(chǎn)，嚴防工傷事故,設備傳運部位切勿用

17、手臂接觸 或身體靠近，遇有故障，應聯(lián)系設備管理員及時排除。(7)所有電器設備的金屬外殼必須可靠接地。(8)所有受壓容器必須安裝安全閥,并調(diào)試在安全圍。(10 )生產(chǎn)區(qū)不準吸煙，凡需動火的地方，經(jīng)申請?zhí)顚憚踊鹱C，經(jīng)有關部門批準后方可動火。(11)設備上必須有安全防護裝置，不得隨意拆卸和隨便移動安全 防護裝置。6.2 勞動保護車間職工上班前必須按衛(wèi)生區(qū)域規(guī)定穿戴工作服、帽、鞋及其他與 工種相應的勞保用品。7原輔料、包裝材料消耗定額見表5 ,表6表5原、輔料(以一箱計)消耗定額1瓶/盒、80膽箱泮托拉理鈉3.700g日露醇4g依地酸鈣鈉0.125g藥用炭適量(1)因藥用炭吸附，泮托拉理鈉追加投料8%

18、。(2 )以干品泮托拉理鈉計投料。(3 )依地酸鈣鈉因藥用炭吸附追加4%。表6包裝材料(以一箱計)消耗定額1B/盒、80瓶/箱西林瓶80只丁基膠莖80只鋁蓋80只吸塑80只紙盒80只說明書80合格證11只打包帶0.02Kg封箱膠帶0.0158物料平衡計算公式8.1 理論收量的計算泮托拉理鈉（kg ）x（ 1 -水份）x含量xO.9458理論收量（瓶）二40xl0-6kg/瓶 xl.088.2 灌裝崗位物料平衡見表7表7灌裝崗位物料平衡公式物料平衡率=（AxB+C ）/（ DxlOOO ） xlOO%灌裝收率= AxB/ （ DxlOOO ） xlOO%注：A:灌裝合格瓶數(shù)B:平均裝量 單位：毫

19、升C：廢棄藥液量單位：毫升D :配制液體積單位：升8.3 凍干產(chǎn)品物料平衡見表8表8凍干產(chǎn)品物料平衡公式A二E+F若不等，則存在偏差A:灌裝合格瓶數(shù)E:放置溫度探頭數(shù)F:凍干瓶數(shù)8.4 軋蓋崗位物料平衡見表9表9軋蓋崗位物料平衡公式F=H + K若不等，則存在偏差軋蓋合格率二H/FxlOO%F:凍干瓶數(shù)H :軋蓋合格數(shù)K:軋蓋不合格數(shù)8.5 燈檢崗位物料平衡見表10表10燈檢崗位物料平衡公式H=M + L+I+JL = G+RG:燈檢不合格數(shù)（軋蓋）R:燈檢不合格數(shù)（燈檢）燈檢合格率= M/（H-G-I-J）xl00%H :軋蓋合格數(shù)L：燈檢不合格品數(shù)M:燈檢合格品數(shù)I：中間體取樣數(shù)J：成品無菌取樣數(shù)8.6 包裝崗位物料平衡見表11表n包裝崗位物料平衡公式M = P+W收率：P/axl00%M:燈檢合格品數(shù)N :取樣數(shù)W:包裝破損數(shù)p:實際包裝數(shù)a :批次瓶數(shù)（瓶）8.7 印刷性包裝材料物料平衡見表12表12印刷性包裝材料物料平衡收率=（X+Y+Z）/TxlOO%（包材物料平衡平衡為99.5%-100.5% ）T :領料數(shù)X :實際使用數(shù)Y :損耗數(shù)Z:剩