藥典對(duì)制藥用水質(zhì)量的要求

1、藥典對(duì)制藥用水質(zhì)量的要求 2016-08-24藥典是一個(gè)國(guó)家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，一般由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主持編纂、 頒布實(shí)施，國(guó)際性藥典則由公認(rèn)的國(guó)際組織或有關(guān)國(guó)家協(xié)商編訂。制定藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)加 強(qiáng)藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理、保證質(zhì)量、保障用藥安全有效、維護(hù)人民健康起著十分重要 的作用。制藥用水系統(tǒng)的目的之一為"維持制藥用水水質(zhì)在藥典要求的可接受范圍內(nèi)”， 本文將主要介紹美國(guó)藥典、歐洲藥典和中國(guó)藥典對(duì)制藥用水質(zhì)量的要求。美國(guó)藥典美國(guó)藥典（UnitedStates Pharmacopoeia , USP ）是指導(dǎo)生產(chǎn)美國(guó)國(guó)內(nèi)消費(fèi)藥品的 生產(chǎn)指南。最新版的美國(guó)藥典為2014年12月出版、201

2、5年5月1日生效的第38 版美國(guó)藥典（USP38 ）。美國(guó)藥典說(shuō)明了很多關(guān)于制藥用水的質(zhì)量、純度、包裝 和貼簽的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)，其中包括原料水（純化水、血液透析用水、注射用水）和產(chǎn)品水（抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水）兩大 類(lèi)，圖1為美國(guó)藥典對(duì)制藥用水的使用原則。1996年11月15日，美國(guó)藥典正式采用電導(dǎo)率儀測(cè)試方法，取代了原有的微量離子濃度分析法。表1為美國(guó)藥典關(guān)于制藥用水檢測(cè)的發(fā)展變化。表1 USP制藥用水檢測(cè)的變化USP23USP24PH刪除內(nèi)毒素保留鈣鹽刪除，硫酸鹽采用電導(dǎo)率值代替氯化物氨二氧化碳易氧化物刪除，采用TOC代替重金屬刪除總固體含量刪除大腸桿

3、菌刪除微生物含量增加歐洲藥典歐洲藥典(European Pharmacopoeia , EP )為歐洲藥品質(zhì)量檢測(cè)的唯一指導(dǎo)文獻(xiàn)， 所有藥品和藥用底物的生產(chǎn)廠家在歐洲范圍內(nèi)推銷(xiāo)和使用的過(guò)程中必須遵循歐洲藥 典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。歐洲藥典由歐洲藥品質(zhì)量管理局負(fù)責(zé)出版和發(fā)行，歐洲藥典委員會(huì)在 1964年成立，并于1977年出版了第一版歐洲藥典。2013年6月，第八版歐洲藥典出版(EP8.0 ) , EP8.0為最新版歐洲藥典，于2014年1月生效。歐州藥典收 錄的制藥用水有純化水、高純水、注射用水和滅菌注射用水。其中，歐洲藥典收錄的 純化水分為原料純化水(Purifiedwater in bulk )和產(chǎn)

4、品純化水(Purified water in containers )兩種。歐洲藥典收錄的制藥用水有純化水、高純水、注射用水，同時(shí)歐盟藥典還收錄了 滅菌注射用水。其中，歐洲藥典收錄的純化水分為原料純化水(Purifiedwater in bulk )和產(chǎn)品純化水(Purified water in containers )兩種。高純水為歐洲藥典認(rèn)可的原料類(lèi)型，于2002年1月1日收錄在歐洲藥典第 四版中。當(dāng)系統(tǒng)中無(wú)需采用注射用水進(jìn)行配制，但對(duì)水中微生物指標(biāo)有嚴(yán)格控制時(shí)， 可使用高純水。高純水的使用范圍包含滴眼劑溶液、耳鼻藥品溶液、皮膚用藥品、噴 霧劑、無(wú)菌產(chǎn)品容器的初次淋洗、注射用非無(wú)菌原料藥

5、等。長(zhǎng)期以來(lái)，注射用水的生產(chǎn)一直被局限于蒸播法。2016年3月15-16日，在法國(guó)斯 特拉斯堡舉行的第一百五十四次會(huì)議期間，歐洲藥典委員會(huì)采用了對(duì)于注射用水的專(zhuān) 項(xiàng)的一個(gè)修訂(0169 ),該修訂允許采用相當(dāng)于蒸儲(chǔ)的純化工藝，如反滲透法、再 加上適當(dāng)?shù)募夹g(shù)等生產(chǎn)注射用水。修訂版專(zhuān)項(xiàng)還指出，采用非蒸儲(chǔ)技術(shù)生產(chǎn)注射用水 要求在實(shí)施前通知該制造商的監(jiān)管部門(mén)。該專(zhuān)項(xiàng)的修訂是與利益相關(guān)者進(jìn)行廣泛協(xié)商 的結(jié)果，它是基于歐洲藥品質(zhì)量管理局在2010年3月進(jìn)行的對(duì)使用非蒸儲(chǔ)技術(shù)生產(chǎn) 注射用水?dāng)?shù)據(jù)收集的調(diào)研結(jié)果以及在2011年3月組織的一個(gè)針對(duì)“注射用水-膜系 統(tǒng)的潛在生產(chǎn)用途”的歐洲藥品質(zhì)量管理局專(zhuān)家組的調(diào)研

6、結(jié)果。允許采用蒸儲(chǔ)或采用 經(jīng)證明與蒸儲(chǔ)法相當(dāng)或高于蒸儲(chǔ)的純化工藝、以及分別在蒸儲(chǔ)或反滲透后進(jìn)行超濾生 產(chǎn)注射用水的技術(shù)變革，拉近了歐洲藥典與美國(guó)藥典、日本藥典之間的距離。任何用于生產(chǎn)注射用水的非蒸播技術(shù)應(yīng)該在質(zhì)量上等同于通過(guò)蒸儲(chǔ)法生產(chǎn)注射用水， 此處質(zhì)量上的等同不僅僅是指符合同一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而是要考慮到該生產(chǎn)方法的穩(wěn)定 性。為此，正在修訂中的歐盟GMP指南附錄1 "無(wú)菌藥品生產(chǎn)”將涵蓋關(guān)于注射用 水生產(chǎn)方法的新指南。為了保證當(dāng)修訂后的注射用水專(zhuān)項(xiàng)在生效時(shí)有必要的指南可用， 歐洲藥品管理局的GMP/GMDP檢查員工作組的Q&A文件也即將完成。修訂版的注 射用水專(zhuān)項(xiàng)(0169 )

7、將于歐洲藥典的補(bǔ)充內(nèi)容9.1中出版，并在2017年4月生效。中國(guó)藥典中國(guó)藥典(Chinese Pharmacopoeia , CP )的最新版本為2015年12月1日正式實(shí)施的2015版中國(guó)藥典。2015年版中國(guó)藥典由四部組成，一部為中藥，二部為化學(xué)藥品，三部為生物制品，四部為通則和輔料標(biāo)準(zhǔn)。其中四部是2015版中國(guó)藥典最顯著的特征，是在2010版中國(guó)藥典基礎(chǔ)上，對(duì)原一部、二部、三部 的附錄進(jìn)行了整合優(yōu)化，并與輔料標(biāo)準(zhǔn)組成。中國(guó)藥典中所收載的制藥用水包括純化水、注射用水及滅菌注射用水，與2010版中 國(guó)藥典相比，2015版中國(guó)藥典取消了純化水、注射用水及滅菌注射用水性 狀中關(guān)于"無(wú)味

8、"的要求。同時(shí)，在參考?xì)W洲藥典與美國(guó)藥典關(guān)于制藥用 水微生物限度檢查方法的基礎(chǔ)上，2015版中國(guó)藥典對(duì)純化水與注射用水的微生物限度檢查項(xiàng)中所用的培養(yǎng)基和方法上也進(jìn)行了較大的修訂，其修訂的原因 主要是因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)瓊脂等培養(yǎng)基可能只檢出了水樣細(xì)菌總數(shù)中很少的一部分，其他未檢 出的細(xì)菌要么生長(zhǎng)相對(duì)緩慢、要么根本就不能在檢測(cè)環(huán)境中生長(zhǎng)，因此，其他未檢出 的細(xì)菌在設(shè)定時(shí)間內(nèi)不能形成可見(jiàn)菌落。由于R2A瓊脂培養(yǎng)基能促進(jìn)受損細(xì)菌的恢 復(fù)性再生長(zhǎng),其在20下培養(yǎng)7天所得的最高菌落數(shù)總是高于營(yíng)養(yǎng)瓊脂和m-SPC , 另外，R2A瓊脂培養(yǎng)基均勻涂布計(jì)數(shù)結(jié)果更高，細(xì)菌在R2A瓊脂培養(yǎng)基上的生長(zhǎng)速 度相對(duì)較慢,

9、形成的菌落相對(duì)較小，由于48h內(nèi)準(zhǔn)確計(jì)數(shù)較為困難，因此，采用R2A 瓊脂培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，需要延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間至不少于5天。制藥用水水質(zhì)的關(guān)鍵指標(biāo)4.1電導(dǎo)率值限度電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，其單位是S/cm ( Siemens )或“S/cm。純水 中的水分子也會(huì)發(fā)生某種程度的電離而產(chǎn)生氫離子與氫氧根離子，所以純水的導(dǎo)電能 力盡管很弱，但也具有可測(cè)定的電導(dǎo)率。水的電導(dǎo)率與水的純度密切相關(guān)，水的純度 越高，電導(dǎo)率越小，反之亦然。當(dāng)空氣中的二氧化碳等氣體溶于水并與水相互作用后， 便可形成相應(yīng)的離子，從而使水的電導(dǎo)率增高。當(dāng)然，水中含有其他雜質(zhì)離子時(shí)，也 會(huì)使電導(dǎo)率增高。另外，水的電導(dǎo)率還與水溫

10、有關(guān)(圖2)。2EP/CP純化水限度4 3I13T4 L4 獨(dú)只Q9 1。 .1010203040506070809。1C0Tempeirature (°G)10.0 廠9.0 - -8.07.0USP/EP/CP注射用水限度USP純化水限度6.0 -5Q4Q3.0 -2Q平1.0O.Oe圖2溫度與電導(dǎo)率限度圖中國(guó)藥典和歐洲藥典純化水均采用一步法進(jìn)行電導(dǎo)率值的判定。然而，美國(guó)藥典純化水和注射用水、歐盟藥典注射用水和中國(guó)藥典注射用水采用三步法進(jìn)行電導(dǎo) 率值的判定，可使用在線或離線電導(dǎo)率儀完成。 第一步：在圖2 - 2溫度與電導(dǎo)率限度表中，找到不大于測(cè)定溫度的最接近溫度值， 表中對(duì)應(yīng)的電

11、導(dǎo)率值即為限度值。如測(cè)定的電導(dǎo)率值不大于表中對(duì)應(yīng)的限度值，則判 為符合規(guī)定；如測(cè)定的電導(dǎo)率值大于表中對(duì)應(yīng)的限度值，則繼續(xù)進(jìn)行下一步測(cè)定。第二步：取足夠量的水樣（不少于100ml ）至適當(dāng)容器中，攪拌，調(diào)節(jié)溫度至25 , 劇烈攪拌，每隔5分鐘測(cè)定電導(dǎo)率，當(dāng)電導(dǎo)率值的變化小于0.1pS/cm時(shí)，記錄電導(dǎo) 率值。如測(cè)定的電導(dǎo)率不大于2.1pS/cm ,則判為符合規(guī)定；如測(cè)定的電導(dǎo)率大于2.1 MS/cm ,繼續(xù)進(jìn)行下一步測(cè)定。第三步：應(yīng)在上一步測(cè)定后5分鐘內(nèi)進(jìn)行，調(diào)節(jié)溫度至25 ,在同一水樣中加入飽 和氯化鉀溶液（每100ml水樣中加入0.3ml ），測(cè)定pH值，精確至O.lpH單位， 在表2 pH

12、與電導(dǎo)率限度表中找到對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率限度，并與第二步中測(cè)得的電導(dǎo)率值 比較。如第二步中測(cè)得的電導(dǎo)率值不大于該限度值，則判為符合規(guī)定；如第二步中測(cè) 得的電導(dǎo)率值超出該限度值或pH值不在5.07.0范圍內(nèi)，則判為不符合規(guī)定。pH電導(dǎo)率(pS/cm)5.05.14.74.15.23.65.35.45.55.65.75.85.96.06.16.26.36.46.56.66.76.86.97.03.33.02.82.62.52.42.42.42.42.52.42.32.22.12.63.13.84.6表2 pH與電導(dǎo)率限度表4.2 總有機(jī)碳限度總有機(jī)碳是指水體中溶解性和懸浮性有機(jī)物含碳的總量。水中有機(jī)物的種

13、類(lèi)很多，目前還不能全部進(jìn)行分離鑒定，常以TOC表示。TOC是一個(gè)快速鑒定的綜合指標(biāo).它 以碳的數(shù)量表示水中含有機(jī)物的總量。但由于TOC不能反映水中有機(jī)物的種類(lèi)和組 成，因而不能反映總量相同的總有機(jī)碳所造成的不同污染后果?？傆袡C(jī)碳測(cè)定法用于 檢查制藥用水中有機(jī)碳總量，用以間接控制水中的有機(jī)物含量。TOC通常作為評(píng)價(jià) 水體有機(jī)物污染程度的重要依據(jù)。總有機(jī)碳檢查也被用于制水系統(tǒng)的流程控制，如監(jiān) 控凈化和輸水等單元操作的效能。TOC測(cè)定主要原理為：首先將樣品進(jìn)行氧化，使水中有機(jī)物分解成C02 ,然后檢測(cè) C02來(lái)間接得到TOC值。氧化技術(shù)主要有：高溫氧化、超臨界氧化、加熱的過(guò)硫酸 鹽氧化、紫外線加過(guò)硫

14、酸鹽氧化、紫外線氧化、紫外線加二氧化鈦氧化。C02檢測(cè) 技術(shù)主要有：非分散紅外探測(cè)(NDIR)、直接電導(dǎo)率探測(cè)和選擇性薄膜電導(dǎo)率探測(cè)。 基于研究結(jié)果和對(duì)行業(yè)中制藥用水系統(tǒng)的廣泛調(diào)查，美國(guó)藥典將限制線定為0.5mg/l 或500ppbo 1998年5月15日，美國(guó)藥典正式采用TOC測(cè)試方法，并在USP23 的第八增版中正式去除了易氧化物法。4.3 微生物限度注射用水應(yīng)盡可能無(wú)菌。由于水樣采集常在非無(wú)菌區(qū)進(jìn)行，實(shí)際上不是無(wú)菌。常因取 樣誤差而偶有少量的菌數(shù)，對(duì)制藥用水系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，革蘭氏陰性菌危害最大，因?yàn)樗?易形成生物膜并由此成為內(nèi)毒素的污染源。美國(guó)食品和藥物管理局(Foodand Drug Ad

15、ministration , FDA )的建議原則是注射用水微生物指標(biāo)不高于10CFU/100ml ,純化水微生物指標(biāo)不高于100CFU/ml ,但這不是合格或不合格的標(biāo)準(zhǔn)，這僅是警戒限量，若超過(guò)該限量，企業(yè)必須調(diào)查原因，采取措施整改，并分析超標(biāo)水對(duì)產(chǎn)品微生 物污染的影響，調(diào)查情況應(yīng)做出記錄。規(guī)定警戒限量的目的是保證水系統(tǒng)在控制狀態(tài)下運(yùn)行。水系統(tǒng)警戒限量的規(guī)定取決于 系統(tǒng)制水情況、成品制劑生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品用途。如抗酸劑配方中不含有效的防腐劑， 水質(zhì)容易發(fā)生污染，其水系統(tǒng)的微生物警戒限量就不應(yīng)低于100CFU/ml。每個(gè)制藥 企業(yè)都必須對(duì)自己的產(chǎn)品、生產(chǎn)方法進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)危險(xiǎn)性最大的品種制定水系統(tǒng)

16、可 接受的企業(yè)內(nèi)控微生物限度,同時(shí)，企業(yè)內(nèi)控微生物限度不能超過(guò)藥典規(guī)定的最大警 戒限量。水系統(tǒng)中的微生物一般浮游于水中或附著在罐壁或管壁上。附著于罐壁或管壁時(shí)稱(chēng)其 為"生物膜"，它能持續(xù)脫落微生物菌。因此，當(dāng)系統(tǒng)產(chǎn)生生物膜后，其污染呈不均 勻性，樣品也就有可能不能代表污染的菌型或數(shù)量。比如，一個(gè)樣品的細(xì)菌數(shù)為 10CFU/ml ,另外一個(gè)樣品為lOOOCFU/ml，這樣的測(cè)定結(jié)果沒(méi)有實(shí)際的意義，因此， FDA在微生物學(xué)化驗(yàn)室的檢查指南中指出：微生物檢測(cè)應(yīng)包括對(duì)細(xì)菌總數(shù)測(cè)試中 發(fā)現(xiàn)的菌落進(jìn)行鑒別。"USP< 1231 >制藥用水宗旨”建議應(yīng)定期監(jiān)測(cè)制藥用

17、水系統(tǒng)，以確保該系統(tǒng)得到 監(jiān)控并持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量合格的水?！蓖ㄓ眯畔⒄鹿?jié)要求連續(xù)運(yùn)行監(jiān)測(cè)儀器，以便記錄 歷史進(jìn)程內(nèi)的數(shù)據(jù)以供檢查。連續(xù)的生產(chǎn)測(cè)量和趨勢(shì)分析數(shù)據(jù)，也可以作為系統(tǒng)維護(hù) 的依據(jù)。2011年，F(xiàn)DA發(fā)表了 "推動(dòng)FDA的監(jiān)管科學(xué)”文件，表明支持"開(kāi)發(fā)靈 敏、快速、高處理量的方法來(lái)檢測(cè)、識(shí)別和計(jì)算微生物污染物，并且驗(yàn)證它們?cè)谠u(píng)估 產(chǎn)品無(wú)菌性方面的有效性。作為對(duì)上述內(nèi)容和制藥行業(yè)在線微生物測(cè)量?jī)x器要求的認(rèn) 可,7家領(lǐng)先的制藥公司于2013年成立了在線水中微生物分析儀(OWBA)工作組， 旨在向儀器制造商提供關(guān)于新的微生物測(cè)量系統(tǒng)發(fā)展指南，以便該設(shè)備滿(mǎn)足行業(yè)和監(jiān) 管機(jī)構(gòu)的需

18、求。檢測(cè)儀的觸摸屏顯示生物計(jì)數(shù)中的微生物濃度(一個(gè)生物計(jì)數(shù)相當(dāng)于菌落單位(CFU) 和惰性粒子的數(shù)量。可設(shè)置用于報(bào)警、聯(lián)動(dòng)和規(guī)定限值的警告。例如，梅特勒-托利 多公司的7000RMS測(cè)量0.52pm和50pm之間的顆粒，可耐受最高90的樣品溫 度，為在線測(cè)定常溫純化水與高溫注射用水的微生物指標(biāo)提供了便利對(duì)于連續(xù)測(cè)量分析儀，定期校驗(yàn)至關(guān)重要。為了獲得準(zhǔn)確結(jié)果，可使用熒光和情性顆 粒標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來(lái)完成。操作時(shí)必須嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的存儲(chǔ)方法和保質(zhì)期限。目前，在 線連續(xù)檢測(cè)微生物含量的微生物檢測(cè)儀已經(jīng)研發(fā)成功并投入到工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，在線微 生物檢測(cè)儀可以連續(xù)瞬時(shí)檢測(cè)微生物濃度，無(wú)需等待。有效減少了采樣人工、

19、常規(guī)測(cè) 試和材料，從而降低了測(cè)試成本，同時(shí)，在線微生物檢測(cè)儀可極大的幫助制藥用水系 統(tǒng)驗(yàn)證部門(mén)提供準(zhǔn)確、安全的滅菌周期，減少不必要的“過(guò)度"消毒與滅菌，為企業(yè) 的正常生產(chǎn)與節(jié)能減排提供了幫助。過(guò)程分析技術(shù)（PAT）和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QBD）倡議和制藥企業(yè)認(rèn)可需要通過(guò)儀器來(lái) 加強(qiáng)純化水與注射用水的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，讓生物技術(shù)公司減少對(duì)耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)室平皿法檢測(cè) 微生物的方法依賴(lài)。實(shí)時(shí)微生物檢測(cè)方法能夠快速發(fā)現(xiàn)潛在微生物，提高制藥用水質(zhì) >,先進(jìn)的測(cè)試方法、快速的響應(yīng)速度，讓制藥企業(yè)更好的掌控了水系統(tǒng)的狀態(tài)，可 以讓生產(chǎn)的產(chǎn)品更快的進(jìn)入市場(chǎng)流通?？焖傥⑸餀z測(cè)可及時(shí)有效地檢測(cè)任何存在的 微生物，

20、并迅速采取糾正措施。表3是平板計(jì)數(shù)法與在線自動(dòng)熒光檢測(cè)的微生物檢測(cè) 對(duì)比曲線圖（數(shù)據(jù)來(lái)自梅特勒-托利多公司的7000RMS在線微生物檢測(cè)儀）。200大腸桿菌。白色念珠苗薛母R2 = 0.95191R2= 0.97115R2150175200= 0 9961175100CFU/100 mL12510|。2/費(fèi)第米爾后皿1801601401201008060402004.4 內(nèi)毒素限度注射用水最為關(guān)心的是內(nèi)毒素。美國(guó)藥典要求注射用水的內(nèi)毒素指標(biāo)低于 0.25EU/mlo水系統(tǒng)中的微生物指標(biāo)測(cè)試和內(nèi)毒素指標(biāo)測(cè)試一般采用離線取樣進(jìn)行分 析。宣試劑是從棲生于海洋的節(jié)肢動(dòng)物"宣”的蘭色血液中提取

21、變形細(xì)胞溶解物，經(jīng) 低溫冷凍干燥而成的生物試劑，專(zhuān)用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。宣試驗(yàn)法是國(guó)際上至今為止 檢測(cè)內(nèi)毒素最好的方法，它簡(jiǎn)單、快速，靈敏、準(zhǔn)確，因而被歐美藥典及中國(guó) 藥典定為法定內(nèi)毒素檢查法，并已被世界各國(guó)所采用。藥品質(zhì)量的內(nèi)涵包括三方面：真?zhèn)?、純度與品質(zhì)優(yōu)良度，三者的集中表現(xiàn)是使用中的 有效性和安全性，因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)一般包括以下內(nèi)容：法定名稱(chēng)、來(lái)源、性狀、鑒別、純度檢查、含量(效價(jià)或活性)測(cè)定、類(lèi)別、劑量、規(guī)格、貯藏、制劑等。純化水與注射用水是制藥生產(chǎn)過(guò)程中的重要原料，其質(zhì)量的優(yōu)劣將直接決定最終生產(chǎn)的藥品質(zhì) 量，因此，各個(gè)國(guó)家或組織對(duì)其均有明確的規(guī)定。表4與表5列出了中國(guó)藥典、歐洲 藥典與美

22、國(guó)藥典關(guān)于原料純化水和原料注射用水的不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。表4原料純化水的質(zhì)量對(duì)照表項(xiàng)目中國(guó)藥典2015 版歐洲藥典8.0版美國(guó)約典38版制備方法純化水為符合官方標(biāo)準(zhǔn)的飲用水(1)經(jīng)蒸儲(chǔ)法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水純化水為符合官方標(biāo)準(zhǔn)的飲 用水經(jīng)蒸餡法、離子交換法、 反滲透法或其他適宜的方法 制備的制藥用水；純化水的原水必須為飲 用水；無(wú)任何外源性添加 物；采用適當(dāng)?shù)墓に囍苽湫誀顭o(wú)色澄明液體、無(wú)臭PH/酸堿度酸堿度符合要求氨<0.3 pg/ml不揮發(fā)物<lmg/100ml硝酸鹽<0.06 pg/ml<0.2pg/ml亞硝酸<0.02 pg/ml鹽重金屬<0.1 pg/ml<0.1 pg/ml妒士卜 TQim不高于10 ppb用于生產(chǎn)滲析液時(shí)需控制此項(xiàng)目易氧化物符合規(guī)定(2)符合規(guī)定(2)總有機(jī)炭<0.5 mg/l (2)<0.5 mg/l (2)<0.5 mg/l電導(dǎo)率符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定(三步法測(cè)定)細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25 IU/ml用于生產(chǎn)滲析液時(shí)需控制此項(xiàng)目微生物限度需氧菌總數(shù)wl00CFU/ml毒氧菌總數(shù)w