第六章血小板

1、第六章血小板本章要點：1 .血小板的生成2 .血小板的形態(tài)結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)3 .血小板的功能4 .血小板活化和分泌的檢測5 .血小板穩(wěn)態(tài)6 .血小板與血栓疾病7 .血小板質(zhì)的異常引起的出血疾病8 .血小板量的異常引起的出血疾病脾未感怖屏播啰攏鐘蒯幽巡6膻斕雌爆螂0螂娜眺您觸可幽雅白， 9980個/片，均為顆粒型。請問，該疾病的可能診斷是什么？患者血小板減少的可能原因有哪 些？如何進(jìn)行治療，其機(jī)理是什么？血細(xì)胞約占血液容積的45%,包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。外周血經(jīng)離心 后可分為三層。上層為富含血小板的血漿(Platele Rich Plasma, PRP),下層為紅 細(xì)胞，中間層為白細(xì)胞。血小

2、板平均直徑為12 pm,平均體積為5.8乩 血小板是從骨髓成熟的巨核 細(xì)胞胞質(zhì)裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質(zhì)，每個巨核細(xì)胞可產(chǎn)生1000 5000個血小板。肝臟和腎臟生成的促血小板生成素(Thi-ombopoietin, TPO)是 血小板生成的主要調(diào)節(jié)因子。新生成的血小板先通過脾臟，約有1/3在此貯存。 人外周血中正常血小板計數(shù)為：150, 00040, OOO/jiL。血小板壽命約714天, 每天約更新總量的1/10,衰老的血小板大多在脾臟中被巨噬細(xì)胞清除。第一節(jié)血小板的生成血小板的產(chǎn)生依賴于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞向巨核系定向細(xì)胞的增殖和分化、 成熟成為大的多倍體巨核細(xì)胞以及最終裂解為血

3、小板。巨核細(xì)胞發(fā)育的連續(xù)過程可被劃分為四個階段：巨核母細(xì)胞（I期）、嗜堿 性巨核細(xì)胞（II期）、顆粒型巨核細(xì)胞（川期）和成熟巨核細(xì)胞（N期）。區(qū)分這 些階段的主要標(biāo)準(zhǔn)是胞質(zhì)的質(zhì)和量、外形大小、分頁情況和核的染色質(zhì)樣式。巨 核細(xì)胞在成熟過程中，表面的一些特異性分子標(biāo)志物逐漸開始表達(dá)，如CD41、 CD61、GPVI、CD42、PF4等，而一些造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的分子標(biāo)志物逐漸消失， 如 CD34o巨核細(xì)胞經(jīng)胞質(zhì)裂解生成血小板過程中，形成的一個重要的中間結(jié)構(gòu)是長樹 枝狀前血小板。其結(jié)構(gòu)主要包括swellings、tip > shaft和branch point 0一般認(rèn)為血小板的形成過程如下

4、：巨核細(xì)胞完成核內(nèi)有絲分裂、細(xì)胞器合成、 胞質(zhì)成熟并膨脹和微管排列后，中心體解聚，微管移動到細(xì)胞皮質(zhì)區(qū)。巨核細(xì)胞 伸出偽足并延伸形成前血小板，細(xì)胞器沿著微管被運(yùn)輸至前血小板中。巨核細(xì)胞 胞質(zhì)裂解形成大量的獨立的前血小板，核被擠出，隨后血小板從前血小板中釋放 出來。生理狀態(tài)下，骨髓中的成熟巨核細(xì)胞伸出偽足穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞層至血管腔 內(nèi)，在血管腔內(nèi)形成前血小板。在胞質(zhì)分離生成血小板這一步驟中，剪切力發(fā)揮 重要作用。巨核細(xì)胞除了具有產(chǎn)生血小板的功能外，其在干細(xì)胞調(diào)節(jié)方面也扮演重要角 色。巨核細(xì)胞通過分泌TGF-p和CXCL4因子誘導(dǎo)造血干細(xì)胞沉默，并且可以通過 分泌FGF1促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖，從而起

5、調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用。血小板僅存在于晡乳動物中，其它脊椎動物體內(nèi)都為有核的凝血細(xì)胞（thrombocyte ）。血小板的出現(xiàn)被認(rèn)為是一種進(jìn)化，但同時也將人類暴露于心血 管疾病的威脅下。研究發(fā)現(xiàn)，鳥類的凝血細(xì)胞能夠表達(dá)的蛋白質(zhì)與血小板大部分 相同，但卻缺乏兩類受體：纖維蛋白原受體和ADP受體。這兩類蛋白質(zhì)是形成凝 塊的重要因素，也是抗凝藥物的主要目標(biāo)。盡管哺乳動物為何會出現(xiàn)血小板的進(jìn) 化機(jī)制仍不明了，但研究者猜測，血小板的出現(xiàn)可能提升了早期哺乳動物的存活 率。第二節(jié)血小板的形態(tài)結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)一、血小板的形態(tài)循環(huán)血中正常狀態(tài)的血小板呈兩面微凹、橢圓形或圓盤形，叫做靜息態(tài)血小 板。血小板一旦被激

6、活，形態(tài)即發(fā)生改變?；罨难“逯饕幸韵氯N形態(tài)： 樹突狀（形變）、攤雞蛋型（鋪展）和蜂窩狀（聚集）。二、血小板的結(jié)構(gòu)血小板有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和組成。血小板膜是附著或鑲嵌有蛋白質(zhì)雙分子層的脂 膜，膜中含有多種糖蛋白。已知糖蛋白lb、GPIana. GPVI與粘附作用有關(guān)，糖 蛋白Hb/Illa與聚集作用有關(guān)。此外，膜表面還有很多其它介導(dǎo)血小板活化的受 體，例如凝血酶受體、血栓烷A2受體、ADP受體、腎上腺素受體、5-HT受體、 細(xì)胞因子和趨化因子受體、Fc受體等。血小板膜外附有由血漿蛋白、凝血因子和 與纖維蛋白溶解系統(tǒng)有關(guān)分子組成的血漿層（血小板的外覆被）。血小板周緣的 血小板膜下有十幾層平行作環(huán)

7、狀排列的微管，近血小板膜處還有較密的微絲（肌 動蛋白）和肌球蛋白，它們與血小板的形態(tài)的維持及變形運(yùn)動有關(guān)。血小板胞漿 中有兩種管道系統(tǒng)：與表面相連的開放管道系統(tǒng)和致密管系統(tǒng)。前者是血小板膜 內(nèi)陷在胞漿中形成的錯綜分布的管道系統(tǒng)，管道的膜與血小板膜相連續(xù)，管道膜 內(nèi)表面也有與血小板膜一樣的外覆層，通過此管道系統(tǒng)，血漿可以進(jìn)入血小板內(nèi) 部，從而擴(kuò)大了血小板與血漿的接觸面積，由于存在這套與表面相連的發(fā)達(dá)的管 道系統(tǒng)，使血小板形成與海綿相似的結(jié)構(gòu)；后者即致密管系統(tǒng)的管道細(xì)而短，與 外界不通，相當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。血小板內(nèi)散在著兩種顆粒：a顆粒和致密顆粒。a顆粒中 含纖維蛋白原、血小板因子4等。致密顆粒內(nèi)容物電子

8、密度極高，含有5-羥色胺、 ADP、ATP等。另外，在血小板中還存在有線粒體、糖原顆粒等。血小板膜蛋白受體介導(dǎo)血小板和其外在環(huán)境的相互作用。受體可以接受血小 板外的信號并將信號傳遞至血小板內(nèi)，此外，受體還可以接受血小板內(nèi)的信號并 影響其外在的結(jié)構(gòu)域。血小板表面與活化相關(guān)的受體分為兩類：黏附受體和G蛋 白偶聯(lián)受體。黏附受體包括GPIb-IX-V、整合素allbp3、整合素a2pl、GPVI,介 導(dǎo)血小板在受損部位膠原基質(zhì)上的黏附，并向血小板內(nèi)介導(dǎo)活化信號。而G蛋白 偶聯(lián)受體與血漿中的激活劑結(jié)合，增強(qiáng)血小板的活化。最終活化的整合素allb03 可通過與纖維蛋白原結(jié)合介導(dǎo)血小板與血小板之間的聚集。當(dāng)

9、血小板表面G蛋白偶聯(lián)受體或粘附受體被激活時，都會引起共同信號通路 分子磷脂酶PLC的激活。其中，PLC0通常是在G蛋白偶聯(lián)受體下游激活的，而 PLCy2在粘附受體GPVI下游激活。PLC可將PIP2水解成IP3和DAG。IP3能導(dǎo)致細(xì) 胞內(nèi)鈣離子的增加。細(xì)胞鈣離子的增加對細(xì)胞骨架再生中設(shè)計的一系列信號酶和 蛋白的激活很重要，并且其對顆粒融合和釋放也很重要。DAG能夠和PKC結(jié)合 并參與其激活，從而調(diào)節(jié)整合素。1不仍的活化和顆粒釋放。很多受體的激活也可 以導(dǎo)致磷脂酶A2 (PLA2)的激活，使花生四烯酸快速轉(zhuǎn)化為前列腺素產(chǎn)物，PGH2 和TXA2,這些產(chǎn)物本身就是血小板活化的強(qiáng)激活劑，進(jìn)一步增強(qiáng)

10、血小板的活化。下面將對血小板表面幾個重要的受體做具體的介紹。整合素受體是一類異二聚體復(fù)合物，由鄧亞單位組成。兩種亞單位都是跨膜 類糖蛋白，由不同的基因編碼。編碼allb和03蛋白的基因位置很近，都位于第17 號染色體。目前已知存在18種a亞單位和8種。亞單位。整合素allbp3是一類主要 的血小板受體，在一個靜息的血小板表面存在著80, 000100, 000個受體分子。 還有20, 00040, 000個受體分子儲存在血小板的a顆粒膜上，在致密顆粒及開 放管道系統(tǒng)的內(nèi)膜中也存在此受體分子；當(dāng)血小板被激活或在釋放反應(yīng)中，這些 存儲的受體分子可以轉(zhuǎn)移到血小板的膜上。血小板表面allbp3之間的平

11、均距離小 于20皿，是所有類型細(xì)胞中表達(dá)最稠密的黏附及聚集受體之一。整合素allbp3 可以和RGD序列結(jié)合，所以含有RGD序列的基質(zhì)蛋白，例如纖維蛋白原、纖連 蛋白、VWF都可以作為其配體。晶體和電鏡研究表明，allbp3未活化時呈現(xiàn)一個彎曲的形態(tài)，而活化時成為 一個伸展的構(gòu)象。在基礎(chǔ)情況下，allb和|33胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的連接維持了受體的非活 化狀態(tài)。血小板刺激可引起踝蛋白頭部的FREMF3結(jié)構(gòu)域結(jié)合于03的胞內(nèi)域，從 而解開了 a亞基和。亞基的胞質(zhì)域和跨膜結(jié)構(gòu)域之間的連接，然后導(dǎo)致整合素頭部 的延伸，轉(zhuǎn)化為高親和力狀態(tài)。配體與整合素的結(jié)合伴隨著。3的混合結(jié)構(gòu)域向外 擺動，進(jìn)一步增加與配體的親

12、和力，并引起更大的腿部的分離。這些構(gòu)象的改變乂可以向內(nèi)傳遞信號，啟動募集有酶活性的蛋白到胞質(zhì)尾部， 形成能夠產(chǎn)生信號分子的復(fù)合物，導(dǎo)致一系列的磷酸化事件，細(xì)胞骨架改變，血 小板鋪展或收縮。與。3胞質(zhì)尾部區(qū)域結(jié)合的蛋白包括酪氨酸激酶Src、Syk、FAK、 踝蛋白、kindlin等。因此，整合素allbp3介導(dǎo)雙向信號，由內(nèi)向外信號介導(dǎo)血小 板的聚集，而由外向內(nèi)的信號主要介導(dǎo)血小板的鋪展和栓塊收縮。GPIb-IX-V復(fù)合物由4種多肽鏈組成，依據(jù)兩個拷貝的GPIba、GPIb。、GPIX 和一個拷貝的GPV組成的化學(xué)計量關(guān)系。GPIba的基因存在于17號染色體，GPIbp 存在于22號染色體，GP

13、IX和GPV基因位于3號染色體。每個血小板表面大約有25, 000個拷貝的GPIba和GPDG GPIba的N端區(qū)域由亮氨酸重復(fù)單位組成，可以與一 系列的配體結(jié)合，比如VWF （A1結(jié)構(gòu)域）、凝血酶和整合素aMp2。作為GPIba主要的配體，血管性血友病因子（Vbn Willebrand factor, VWF） 主要由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生，儲存于內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade小體、血小板的 a顆粒、血漿和內(nèi)皮下基質(zhì)。正常情況下VWF以多聚體的形式存在，最大可超過 20, OOOkdo瓊脂糖凝膠電泳分析正常人血漿VWF可見整齊的梯狀分布，但VWD 病人血漿中常見VWF多聚體異常。因此，V

14、WF的多聚體分析常被用于臨床VWD 疾病的診斷。對VWF序列分析顯示其有4種不同類型的重復(fù)區(qū)域：3個A區(qū)，3個 B區(qū)，2個C區(qū)和4個D區(qū)。其中，A1區(qū)結(jié)合血小板的GPIb受體，A3區(qū)結(jié)合內(nèi)皮下 組織膠原，從而VWF在血小板與內(nèi)皮下基質(zhì)之間起橋梁作用。C1和C2區(qū)含有 RGD序列，因此該區(qū)域可結(jié)合整合素allbp3,對血小板在損傷部位的粘附也具有 重要意義。此外，VWF的D3區(qū)可結(jié)合Vin因子，不僅保護(hù)vm因子免于滅活和降 解，還能將其定位于細(xì)胞或某一特定位點，有利于vm因子參與凝血過程。晶體 結(jié)構(gòu)顯示，GPIb的N端殼氨酸重復(fù)單位折疊形成凹面結(jié)構(gòu)，是與VWF的A1區(qū)結(jié) 合的部位。GPIb/IX

15、在介導(dǎo)血小板黏附于固定在內(nèi)皮下的VWF尤其重要，其在高剪切率 情況下支配著血小板的黏附過程。因此，GPIb/IX在動脈血栓形成中發(fā)揮重要作 用。研究數(shù)據(jù)顯示，在FeCb損傷誘導(dǎo)的頸動脈血栓模型中，野生型小鼠在6分鐘 左右即形成穩(wěn)定的血栓，而GPIba突變小鼠（將GPIba胞外區(qū)域用IL-4受體胞外段 替換）觀察40分鐘仍未見血栓形成。GPIba末端倒數(shù)第二位的絲氨酸殘基會發(fā)生磷酸化，為14-3-3；提供附著位點， 當(dāng)?shù)鞍准っ窤（PKA）通過cAMP激活GPIbp時，GPIbp胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的166位絲氨酸也 可以磷酸化，為14-3-3；提供另一個附著位點。GPIba的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)與細(xì)絲蛋白A （肌 動

16、蛋白結(jié)合蛋白）結(jié)合在一起，從而將GPIb與血小板的細(xì)胞骨架連接。細(xì)胞骨 架的改變會影響GPIb的功能活性。GPIba可通過14-3-3；與PI3K結(jié)合，使PI3K活化， 啟動一系列磷酸化事件，導(dǎo)致整合素allb仍激活。GPIb臨近于FcyRIIA及Fc受體 的Y鏈。這兩種受體通過src家族激酶磷酸化胞質(zhì)受體酪氨酸的激活基序（TTAM） 并招募酪氨酸激酶syk,從而起始信號傳遞。同時，中間信號分子和ADP也可能 參與了整合素。1此。3的激活。血小板大約含有38個高電子密度的顆粒，直徑是2030皿。非染色玻片 電鏡觀察所見致密顆粒的內(nèi)源性電子密度是由于大量鈣離子存在所致。由于這些 致密顆粒是高度易

17、滲性，其在透射電鏡觀察也是致密的。致密顆粒包含高濃度的 5-羥色胺、ATP、ADP、焦磷酸鹽、二磷酸鳥甘酸和鎂。其中，ADP是血小板強(qiáng) 激活劑，5-羥色胺是血小板弱激活劑。a顆粒是血小板里含量最多的一種顆粒， 大約每個血小板有5080個，橫切面直徑大約為200皿。人血小板活化時釋放的 蛋白質(zhì)有300多種，大多儲存在a顆粒中。a顆粒里的蛋白質(zhì)包括黏附蛋白、凝血 因子、蛋白酶抑制劑、趨化因子和新生血管調(diào)節(jié)蛋白。三、檢測血小板的活化與分泌多種激活劑均可引起血小板活化。強(qiáng)激活劑包括凝血酶、膠原和ADP。弱激 活劑包括腎上腺素、血栓烷A2、5-羥色胺、血小板活化因子、加壓素、凝血酶敏 感蛋白-1。其它一

18、些因素如剪切力、血管性血友病因子、纖溶酶等也可引起血小 板激活。所有這些激動劑都是在血管損傷部位釋放、合成或存在的，提供了對血 小板激活反應(yīng)的時間空間限制。這些激動劑能單獨或與其它一種或多種激動劑聯(lián) 合而啟動聚集。常用的檢測血小板功能的方法為：血小板聚集性測定。比濁法測定血小板聚 集是應(yīng)用較廣泛的指標(biāo)。其原理是：富血小板血漿因血小板處于分散狀態(tài)而呈現(xiàn) 輕度渾濁，其濁度與血小板數(shù)成正比。當(dāng)聚集劑加入不斷攪拌著的富血小板血漿 中時，部分血小板聚集呈顆粒狀，未聚集的血小板數(shù)目減少，濁度降低，透光度 增加。血小板聚集度越高，濁度下降，透光度增加明顯。隨著血小板聚集的發(fā)生， 引起的溶液透光度的變化用計算

19、機(jī)采樣、檢測、運(yùn)算，將整個聚集過程用曲線描 繪出來。血小板功能分析儀（PFA-100）對抗凝全血的血小板功能進(jìn)行定量檢測。 模仿體內(nèi)血管損傷時的止血環(huán)境，此系統(tǒng)由微處理器控制，使用一次性反應(yīng)杯， 內(nèi)有一層生物膜，表面附有膠原，并含有ADP或腎上腺素。當(dāng)用枸椽酸鈉抗凝的 全血從膜的小孔中抽吸出來時，血小板粘附于膠原并被ADP或腎上腺素進(jìn)一步活 化，形成血小板栓子，將小孔阻塞，儀器自動記錄小孔完全阻塞的時間，所需的 時間稱為“封閉時間”。此外，還可以通過觀察栓塊收縮、鋪展情況，Elisa檢測血 小板釋放的活性物質(zhì)，流式細(xì)胞儀分析血小板表面表征活化的分子mai-ker的方法 檢測血小板的活化。第四節(jié)

20、血小板的功能一、止血血小板的止血作用，是通過其釋放的血管收縮物質(zhì)、血小板粘聚成團(tuán)堵塞損 傷的血管和促進(jìn)凝血實現(xiàn)的。血小板能釋放5-羥色胺，兒茶酚按等血管收縮素， 使受損傷血管不同程度地緊閉，同時管內(nèi)血流量減少，防止血液流失。血小板容 易粘附和沉積在受損血管所暴露出來的膠原纖維上，聚集成團(tuán)，形成止血栓；血 栓直接堵塞在血管裂口處，除了起栓堵作用外，還可維護(hù)血管壁的完整性。 二、損傷修復(fù)血小板具有促進(jìn)傷口愈合以及血管再生的功能，而且血小板中存在一些多肽 類物質(zhì)，能刺激細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化。富含血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP) 最早應(yīng)用在組織修復(fù)的領(lǐng)域中，例如手術(shù)后促進(jìn)傷

21、口愈合、某些組織缺損功能和 修復(fù)受損神經(jīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，PRP對治療脫發(fā)也有一定的療效。 三、血小板與凝血反應(yīng)受到損傷的血管或組織處產(chǎn)生一些因子，啟動內(nèi)源性和外源性血凝系統(tǒng)。當(dāng) 粘著和聚集的血小板暴露出單位膜上的磷脂表面時，能吸附許多凝血因子，數(shù)分 鐘內(nèi)完成了一系列酶促生化連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致血漿內(nèi)可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變 成不溶性的纖維蛋白。纖維蛋白相互交織成網(wǎng)，把血細(xì)胞網(wǎng)羅起來，形成凍膠狀 的血凝塊。四、血小板與炎癥近些年來多項研究顯示血小板參與炎癥反應(yīng)，并有免疫調(diào)節(jié)作用。血小板活 化后表面表達(dá)多種受體，可通過這些受體與淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等 相互作用，募集這些細(xì)胞至病變部位。此外，

22、血小板還具有直接的抗微生物功能， 識別某些細(xì)菌、病毒后釋放抗病原體蛋白，并直接將其吞噬。五、血小板與血管穩(wěn)態(tài)動脈粥樣硬化是一種慢性血管炎癥性疾病，以動脈壁增厚為特征，發(fā)生在心 臟冠狀動脈癥狀尤為突出。PGI2和TxA2是心血管系統(tǒng)的主要前列腺素，分別由 血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板產(chǎn)生。它們對血管以及血小板的作用相反：PGI2誘導(dǎo)血 管舒張并抑制血小板聚集；TxA2誘導(dǎo)血管收縮，同時也是一種強(qiáng)血小板激動劑。 PGI2和TxA2之間的平衡是決定心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。六、血小板與血管發(fā)育未閉動脈血管是胚胎發(fā)育過程一種非常關(guān)鍵的胎兒血管，在出生后不久就會 關(guān)閉。如果出生后不關(guān)閉，那么患者就會發(fā)生肺高血壓

23、和心力衰竭等心臟病。對 早產(chǎn)兒的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血液中血小板的不足與動脈導(dǎo)管的不能關(guān)閉相關(guān)，但具 體機(jī)制不明。外周血中的淋巴細(xì)胞通過高內(nèi)皮小靜脈進(jìn)入淋巴結(jié)，發(fā)揮免疫監(jiān)督作用。據(jù) 報道，血小板通過其clec-2受體與高內(nèi)皮小靜脈成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞的平足蛋白結(jié)合, 從而維持高內(nèi)皮小靜脈的完整性。七、血小板與腫瘤轉(zhuǎn)移血小板可與循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞相互作用形成血小板-瘤栓，幫助腫瘤細(xì)胞逃脫 免疫系統(tǒng)的攻擊。活化的血小板還可釋放多種生物活性因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵 襲和生長，并誘導(dǎo)腫瘤新血管生成。第五節(jié)血小板穩(wěn)態(tài)血小板最主要的功能是血栓與止血，通過維持其質(zhì)與量的平衡發(fā)揮正常的功 能。若血小板增多或功能過強(qiáng)會引起血栓

24、疾病，而血小板功能不足或數(shù)量不足則 會引起出血。第六節(jié)血小板與血栓疾病血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病，臨床上稱為血栓性疾病。 按血管種類可分為動脈性血栓、靜脈性血栓及毛細(xì)血管性血栓。動脈血栓形成多 見于冠狀動脈、腦動脈、腸系膜動脈及肢體動脈等。靜脈血栓形成以下肢深靜脈 血栓形成最為多見。動脈血栓大多是在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上形成的。動脈粥樣硬化是一系列的 病理生理過程，學(xué)齡前兒童即可以出現(xiàn)動脈粥樣硬化的早期病變，即脂質(zhì)條紋， 隨著年齡增長和危險因素的作用逐漸形成斑塊，斑塊越來越大，早期可以沒有任 何臨床表現(xiàn)，當(dāng)血管狹窄到一定程度就會出現(xiàn)缺血癥狀。如果斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生了破裂，血小板立即

25、與暴露的膠原及VWF因子黏附，黏附的血小板立即活化， 釋放多種活性物質(zhì)，如ADP、TxA2、凝血酶等活性物質(zhì)，使血小板在損傷部位 聚集，形成白色血栓。同時，凝血酶將可溶性纖維蛋白原水解為不溶的纖維蛋白，纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)血細(xì)胞形成更穩(wěn)定的血栓。目前臨床常用的抗血小板藥物有：（1） 阿斯匹根：抑制TXA-2的生成；（2）氯毗格雷、普拉格雷、替卡格雷：ADP受體 拮抗劑；3）阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班：整合素allbp3受體拮抗劑；4） SCH530348、E5555： PAR1 受體拮抗劑冠狀動脈造影可以確定冠狀動脈是否存在阻塞以及阻塞的嚴(yán)重程度，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，被認(rèn)為是診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”

26、。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronaiy intervention, PC。是通過在冠 脈堵塞部位安裝支架，快速開通梗死相關(guān)動脈，快速恢復(fù)冠心病缺血心肌的血液 供應(yīng)，是治療急性冠狀動脈綜合癥的有效方法。術(shù)后應(yīng)輔以抗血小板藥物，以降 低不良心血管事件發(fā)生率。血小板質(zhì)和量的缺陷常引起出血性疾病。導(dǎo)致血小板量異常的因素包括：血 小板的生成減少、分布異常、血小板的破壞增強(qiáng)、血液的稀釋效應(yīng)。導(dǎo)致血小板 質(zhì)異常的因素包括遺傳性和獲得性兩大類。其中，遺傳因素引起的出血性疾病較 為罕見，其主要由臨床藥物、慢性腎衰和心肺旁路等可獲得性影響因素引起。血小板因素導(dǎo)致的出血臨床特征為：皮膚出

27、血、牙齦出血、口腔粘膜血皰、 鼻蜘、月經(jīng)過多、視網(wǎng)膜出血，表面瘀斑小而多發(fā)，創(chuàng)傷或手術(shù)中出血，經(jīng)止血 后效果持久。凝血機(jī)理障礙所致的出血：多為深部血腫，關(guān)節(jié)血腫常見于血友病。 創(chuàng)傷或手術(shù)中出血量可不多，但術(shù)后出血嚴(yán)重，持續(xù)不止。第七節(jié)血小板質(zhì)的異常引起的出血性疾病一、Glaiizmaim血小板無力癥臨床表現(xiàn)：多發(fā)皮膚黏膜出血，包括牙齦出血，鼻出血等。主要發(fā)生在剛出 生或嬰兒早期階段；少見肌肉血腫和關(guān)節(jié)出血癥；與其它血小板功能缺陷導(dǎo)致的 出血癥狀不可區(qū)分。病因：血小板GPlIb/Illa復(fù)合物缺乏或功能缺陷。GPHb或Illa基因的不同突 變，導(dǎo)致了血小板無力癥的不同表型。其為常染色體隱性遺傳，

28、全球少見，但在 近親結(jié)婚常見的地區(qū)中常見（伊朗，以色列，法國吉卜賽人），女性占比略高。實驗室診斷特點：1.血小板計數(shù)和血小板形態(tài)正常；2.出血時間明顯延長； 3.ADP、腎上腺素、凝血酶和膠原等激活劑刺激血小板時，均無聚集反應(yīng)；4.流 式細(xì)胞術(shù)檢測可見血小板表面GPIIb/HIa （CD41/CD61）受體的含量減少或缺如（變異型者除外）；5.纖維蛋白原或其它配體與GPUb/IIIa受體的結(jié)合減少或缺如。治療方法：1996年前，只能通過向病人體內(nèi)輸入正常血小板的方法。但隨著 時間的推移，多數(shù)的病人對輸入的血小板產(chǎn)生了抵抗。1996年通過加拿大的試點 研究和額外的案例研究發(fā)現(xiàn)，重組人Vila因子

29、能夠有效治療血小板無力癥。歐洲 藥品管理局批準(zhǔn)了重組人因子Vila諾其用于治療血小板無力癥。二、Bernard-Soulier 綜合征1948年ill法國血液學(xué)家Jean Beniard和Jean-Pierre Soulier醫(yī)生最先發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)：中度至重度血小板減少伴巨大且異形的血小板；輸注或自發(fā)性出 血。病因：主要是由于血小板GPIb/lX復(fù)合物缺乏或功能障礙?；蛲蛔儯鄶?shù) 是錯義突變和移碼突變，導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)。多數(shù)的突變影響GPIb表達(dá)： 少見GPIX突變，未見GPV突變。實驗室診斷特點：1.出血時間延長，血小板減少（計數(shù)V20K）,外周血涂 片顯示巨大血小板（平均直徑大于3

30、.5內(nèi)口）； 2.除瑞斯托霉素外，對其它激動劑， 聚集基本正常（與血小板無力癥相反）；3.流式細(xì)胞術(shù)檢測可見血小板表面 CD42b（GPIb）、CD42a（GPIX）和 CD42d（GPV）表達(dá)減少。三、血小板顆粒異常疾病常為顆粒減少或分泌缺陷。通常被歸類為致密顆粒缺乏，a顆粒缺乏（灰色 血小板綜合征），混合性缺乏和魁北克因子V血小板病。致密顆粒缺陷是一種出 血傾向、次級血小板聚集波異常和不同的血小板致密顆粒內(nèi)容物缺陷為特征的異 質(zhì)性疾病。臨床可見的Heniiansky-Pudlak綜合征、威-奧德里奇綜合征、 Chediak-Higaslii綜合征和TAR綜合征都與致密顆粒異常有關(guān)?；疑?/p>

31、板綜合征是由于a顆粒缺陷引起的。正常的血小板含有約50個a顆粒,a顆粒富含PF4、p-血小板球蛋白、PDGF、纖維蛋白原、中生、V因子和纖連蛋 白等。這些因子對血小板參與血栓止血、炎癥、免疫等過程發(fā)揮著重要作用?；?色血小板綜合征病人的血小板a顆粒中蛋白減少或缺如，癥狀主要表現(xiàn)為：伴隨 終身的黏膜皮膚中度性出血。其通常為常染色體顯性或隱性遺傳性疾病。目前研 究發(fā)現(xiàn)突變基因有：NBEAL2（neurobeachin-like 2）、VPS33b（vacuolar piotein soiling 33 homolog B）、VPS 16b（-acuolar protein soiling 16B）

32、。實驗室診斷特點：1.出血時間延長，血小板中度減少（30-100K）； 2.涂片上 可見血小板大且呈灰色；3.血小板聚集功能：對膠原刺激反應(yīng)減少或無反應(yīng)；4. 一些病人伴隨骨髓纖維化。巨大血小板綜合征與非肌細(xì)胞肌球蛋白重鏈MYH9基因突變有關(guān)。其它與 MYH9基因有關(guān)的疾病包括粒細(xì)胞異常藍(lán)斑形成、費希特納綜合征、塞巴斯蒂安 綜合征、愛潑斯坦綜合征。主要臨床表現(xiàn)為血小板減少，血小板巨大，溫和性出 血。其為常染色體顯性遺傳。臨床診斷中血小板功能缺陷程度不一致。診斷主要 依據(jù)臨床圖像、家族病史、血涂片顯示嗜中性粒細(xì)胞含量。四、血小板型假性血管性血友病血小板型假性血管性血友病是由于GPIba突變，與V

33、WF結(jié)合增強(qiáng)，過度消耗 血漿中高分子量VWF多聚體而引起的出血疾病。其為常染色體顯性遺傳病，臨 床上表現(xiàn)為：輕度到中度出血，血小板形態(tài)正常但數(shù)目較低。實驗室診斷特點：1.電泳可見大分子量VWF條帶消失；2.不成比例的低瑞斯 托菌素輔因子的活動；3.低濃度瑞斯托菌素刺激下，可見血小板聚集增強(qiáng)（不能 區(qū)別于2B型VWD血友?。?。五、對遺傳性血小板異常的實驗室診斷血小板數(shù)減少可見于患單純的（遺傳性或獲得性）血小板數(shù)量異常疾病以及 患伴有血小板減少癥的遺傳性血小板質(zhì)量異常疾病的患者。血小板大?。ㄓ裳?片和血小板平均容積測定）有助于區(qū)分遺傳性血小板數(shù)量異常綜合癥和獲得性血 小板減少癥以及遺傳性質(zhì)量數(shù)量

34、聯(lián)合異常血小板減少癥。威-奧綜合癥以血小板 體積極小為特征。Paris-Troussean】/Jacobsen綜合癥是一種罕見的遺傳性血小板減 少癥，表現(xiàn)為循環(huán)中僅有部分血小板含有極大a顆粒且染色體llq23.3-24缺失對轉(zhuǎn) 錄因子FL11造成影響。轉(zhuǎn)移因子RUNX-1突變與家族性血小板減少癥、血小板功 能異常及白血病易感性相關(guān)。缺乏紫色顆粒的大型血小板可見于灰色血小板綜合 癥（a儲存池缺如），但是需要確保染色成功。灰色血小板綜合癥的確診需行a顆粒 內(nèi)容物的生化分析。血小板型（假性）von Willebrand?。╒WD）及2B型VWD 患者可見中度血小板減少以及大型血小板。Beniard-

35、Soulier綜合征中的血小板本 身確實巨大；通過對GPIb/IX/V復(fù)合物的生化和功能分析可對其確診。已發(fā)展出多種評估血小板功能的方法，并不斷有新興的研究手段開發(fā)形成。 絕大多數(shù)患有血小板質(zhì)量異常疾病的患者出血時間延長（盡管程度各異），但血 小板促凝活性疾?。⊿cott綜合癥）除外。血小板聚集可將患者區(qū)分為初級血小板 聚集波依賴于纖維蛋白原、VWF、二者各自的受體，或者是膠原或ADP激動劑 受體缺陷和次級聚集波缺陷。低劑量瑞斯托霉素導(dǎo)致的瑞斯托霉素誘導(dǎo)血小板 聚集增強(qiáng)是血小板型VWD患者以及2b型VWD患者（其有VWF內(nèi)部缺陷）的典型 表現(xiàn)。該兩種疾病可通過分析患者VWF與正常血小板的結(jié)合，

36、或者純化的VWF、 冷沉淀物或缺乏唾液酸基VWF聚集患者血小板的能力加以區(qū)分。血小板型VWD 的確診需行GPIb遺傳分析。如在多數(shù)VWD病例中可見的血漿中缺乏功能性VWF,或如在Beniard-Souliei- 綜合癥中可見的血小板缺乏功能性GPIb/IX復(fù)合物，均導(dǎo)致瑞斯托霉素及美洲矛 頭腹毒蛋白無法誘導(dǎo)血小板聚集。如上在VWD而非在Beniard-Soulier綜合癥中的 缺陷可通過加入正常血漿或純化的VWF加以糾正。若患者缺乏纖維蛋白原（無纖維蛋白原血癥）或因血小板allbp3受體異常而 無法結(jié)合纖維蛋白原（Glanzmann血小板無力癥）即無法響應(yīng)ADP或腎上腺素引 發(fā)初級血小板聚集波。對血漿纖維蛋白原及血小板cdlb仍受體進(jìn)行分析即可鑒別 二者。血小板a2pl （GPIa/Ha）或GPVI異常的患者中可見對膠原的初始反應(yīng)單獨 缺陷，可通過血小板糖蛋白分析來將其與其他疾病進(jìn)行區(qū)分。因為針對GPVI的 抗體能引發(fā)循環(huán)內(nèi)血小板的受體耗竭，所以對血小板GPVI水平下降的患者應(yīng)采 取查找GPVI抗體的措施。其他存在于一個或多個ADP受體或是血栓烷A2（TXA2） 受體上的單獨缺陷會相應(yīng)造成應(yīng)ADP或血栓烷類似物U46619的血小板聚集減弱； 腎上腺素受體缺陷會造成激動劑引起的初期聚集發(fā)生缺陷。第八節(jié)血小板量的異常引起的出血疾病一、血小板減少癥血小板減少癥的致病原