工藝技術(shù)磺胺甲惡唑合成工藝方法

1、7磺胺甲噁唑的合成工藝7.1概述磺胺甲噁唑（新諾明，Sulfamethoxazol , Sinomin）,化學名為N-（5-甲基-3-異噁唑基）-4-氨基苯磺酰 胺（N-（5-methyl-isoxazol-3-yl）-4-sulfanilamide），簡稱 SMZ，化學結(jié)構(gòu)為：為白色結(jié)晶粉末，無臭、味微苦，溶于稀酸和稀堿。熔點168172 °CO作為磺胺類藥物，新諾明抗菌譜廣，抗菌作用強，對大多數(shù)革蘭氏陽性及陰性菌由抑制作用。適用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和軟組織等感染。排泄慢，半衰期長。與甲氧芐氨嘧啶合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。由于抗生素的發(fā)展換代，其使用范圍正在縮小，但由于療效確切

2、，用藥成本低，仍為國家基本藥物。7.2磺胺甲噁唑的合成路線由反合成分析知，磺胺甲噁唑的合成可以有兩種途徑：7.2.1磺胺鈉鹽法（切斷法由于磺胺鈉鹽為合成其它磺胺藥物的原料，其合成方法已經(jīng)成熟，所以本路線的關(guān)鍵就在于 氯-5-甲基異噁唑的制備。在合成3-氯-5-甲基異噁唑時，硝基物中間體不穩(wěn)定，蒸餾時易分解爆炸；在合成新諾明的反應中，異噁唑的3位的反應活性低，而且在強堿性條件下異噁唑環(huán)易開環(huán)破壞，使這條路線的應用受到限制。722苯磺酰氯法(切斷法本法的關(guān)鍵在于中間體3-氨基-甲基異噁唑的合成及最后縮合反應的條件的控制(1) 3-氨基-5-甲基異噁唑的合成剖析3-氨基-5-甲基異噁唑的結(jié)構(gòu)可知，它

3、是以1,3位上帶有活性基團的丁烷衍生物為原料，先形成碳-氮鍵再環(huán)合而得。在直鏈丁烷衍生物的3位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能基，以便閉環(huán)時形成碳-氧鍵；在1位上則須有能形成碳-氮鍵和能形成氨基的取代基，如氰基等。這 種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。在結(jié)構(gòu)上含有氮-氧鍵結(jié)構(gòu)的最簡單化合物是羥胺和羥胺的?；苌?，如羥基脲。于是以下化 合物就成了 3-氨基-5-甲基異噁唑切斷后的合成等價物。以丁烯腈為原料就羥胺而言，盡管氨基氮的親核能力比羥基氧強，但在此反應中，這種差異還不足以使選擇性足夠好。在堿性條件下，使用羥胺的酰基衍生

4、物，比如羥基脲，可以使收率提高到75%。此法路線較短，收率較高，但羥基脲的價格較高，使得這條路線實用意義不是很大。以丁炔腈為原料此法路線短，收率可以達到71%，但丁炔腈難得、價高，限制了它的應用以乙酰乙腈為原料此法綜合收率可以達到 70%左右，但存在原料供應問題。以乙酰丙酮酸酯為原料丙酮酸酯可由丙酮與草酸酯縮合制得。盡管步驟較長，收率不高，但此路線仍是工業(yè)上合成氨基-5-甲基異噁唑的主要方法。（2）磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基異噁唑與乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反應再水解脫保護這兩個方法收率相當，生產(chǎn)上都有采用。7.3 3-氨基-5-甲基異噁唑的生產(chǎn)工藝以草酸甲酯或乙酯

5、與丙酮為起始原料，經(jīng)縮合、羥胺閉環(huán)和氨解得到5-甲基異噁唑-3-酰胺，再經(jīng)Hofmann降解，可合成 3-氨基-5-甲基異噁唑。7.3.1 5-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成（1）工藝過程向含20%甲醇鈉的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液（草酸二乙酯：丙酮:28%甲醇鈉：甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95）。于4045 C反應2h，冷卻至10C以下，補加一部分甲醇 （為草酸二乙酯與 丙酮質(zhì)量和的一半）進行稀釋，然后在 10C以下于1015min內(nèi)滴加硫酸至 pH=3，立即加入鹽酸 羥胺（草酸二乙酯：鹽酸羥胺=1:0.95），于70±2C反應6h后，冷卻至15C以下，通入氨

6、氣（草酸二 乙酯：氨=1:5）于3540 C反應2h后，蒸岀混合醇至物料粘稠， 加水于5762 C攪拌1.5h以溶解無 機鹽，再冷卻至 2530 C保溫攪拌1h,離心，水洗，干燥得產(chǎn)品。mp166169 C,以草酸二乙酯計的收率為6870%。（2）乙酰丙酮酸甲酯的合成 工藝原理甲醇鈉作用下，丙酮轉(zhuǎn)化為烯醇負離子，該負離子對草酸酯的羰基進行親核加成，之后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯，乙酯通過與甲醇鈉進行酯交換得到乙酰丙酮酸甲酯。 反應條件與影響因素水的存在可使醇鈉轉(zhuǎn)化為氫氧化鈉，并導致草酸酯和產(chǎn)物酯水解，所以，丙酮和甲醇的含水量均要控制在0.5%以下，甲醇鈉中游離堿 （氫氧化鈉）的含量控制在 2%

7、以下。丙酮略過量（草酸二乙酯：丙酮=1:1.155）可抑制副反應。反應溫度宜<50 C，否則產(chǎn)生聚合傾向。酯在酸性和堿性條件下都能水解，所以酸化時溫度宜<10 C,時間以1015min為宜。5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的合成工藝原理羥胺在酸催化下與乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基發(fā)生加成消除反應得到肟，之后，肟的羥基與4位的羰基發(fā)生加成反應得到半縮酮而閉環(huán)，半縮酮消除水得到目標產(chǎn)物。由于受到鄰位甲氧羰基的影響，同4位羰基相比，2位的羰基更具親電性，所以選擇性較好。反應條件與影響因素反應溫度為70 ±2C，此時選擇性最好。溶劑采用甲醇或乙醇，副產(chǎn)物3-甲基異噁唑-5-甲酸甲酯的生

8、成量較少。鹽酸羥胺過量（過量110%），這樣更有利于 5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的生成。此反應可被酸催化，一般控制pH=34。5-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成工藝原理酯的氨解，典型的親核加成-消除反應反應條件與影響因素過量氨的存在有利于反應的進行，所以5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯與氨的摩爾比采用148，收率可以達到92%7.3.2 3-氨基-5-甲基異噁唑的合成(1) 工藝過程向含次氯酸鈉10±0.2%(wt)、氫氧化鈉5%左右的水溶液中，于10C左右分批投入 5-甲基異噁唑-3-甲酰胺 僦胺：次氯酸鈉=1:1.05)，使溫度25 C。投料畢，于 2325 C保溫攪拌4h,放置8h

9、后 補加上述反應液總重之半的液堿和水，并使反應液內(nèi)含氫氧化鈉含量達到5.6%，再使反應液以1L/min的速度流過內(nèi)徑 2cm，長21m的鋼管反應器(反應器于170180 C油浴內(nèi)加熱，內(nèi)壓 0.78MPa)。反應液冷卻后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基異噁唑。收率9197% (2) 工藝原理Hofmann降解反應。主要的副反應為酰胺的水解。(3) 反應條件及影響因素在200 C時，反應溫度越高，升溫越快，對主反應越有利，這樣，使用一個傳熱面積大的連續(xù) 反應器就有利于提高收率。次氯酸鈉過量5%以上時，會有無法忽略的黃色偶氮物生成。7.4磺胺甲噁唑的生產(chǎn)工藝磺胺甲噁唑可由乙酰氨基

10、苯磺酰氯與3-氨基-5-甲基異噁唑縮合，再水解制得。7.4.1對乙酰氨基苯磺酰氯的合成(1) 工藝過程向15C以下的氯磺酸中緩慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺：氯磺酸=1:4.7)。加畢，于5060 C保溫2h,冷卻到30C靜置812小時。一次水解：將上述氯磺化反應液冷至15C以下，于2025 C緩慢加入計算量的水(使反應液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸濃度為90%)。二次水解：將上述一次水解液加到約20倍量水中，并保持溫度在30C以下，析岀對乙酰氨基苯磺酰氯，離心，水洗得類白色對乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。(2) 工藝原理芳香族親電取代反應。(3) 反應條件與影響因素乙酰苯胺與氯磺酸的理論摩

11、爾比為1:2,但只有摩爾比達到1:4.55.0時，產(chǎn)物的收率才能達到80%左右。反應溫度以50 C為宜。生成磺酸的反應為放熱，故反應初期應注意冷卻，后期開始有大量磺酰 氯生成時應補充熱量。7.4.2 3-(對乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基異噁唑的合成 (1)工藝過程將3-氨基-5-甲基異噁唑水溶液中加入氯化鈉和水（氨基化合物（折純）:水:氯化鈉=1:1.8:1.53 wt），于4045 C攪拌溶解，降溫至 3035 C,加入碳酸氫鈉，于2530 C在1020mi n內(nèi)分批加入對乙酰氨基苯磺酰氯（噁唑:碳酸氫鈉：磺酰氯（含水10%以下）=1:1.17:3.6wt），然后于3842 C保溫5h（其

12、間 用碳酸氫鈉保持 pH46）后，冷至室溫放置即完成縮合反應。（2）工藝原理硫原子上的親核取代反應（3）反應條件與影響因素本反應適宜的介質(zhì)酸度為 pH46 o縮合生成的氯化氫對乙酰氨基的水解有催化作用，因此加入碳酸氫鈉中和是必要的，同時為了防止碳酸氫鈉的堿性加速乙酰胺基及磺酰氯的水解，在縮合反應時還要加入較多的氯化鈉，以同離子效應抑制碳酸氫鈉在水中的溶解度和解離度。這種方法雖然比無水吡啶法的收率約低 8%左右，但因在少量水的存在下進行反應，原料對乙酰胺基苯磺酰氯 不須干燥，操作方便，成本低，故為生產(chǎn)所采用。7.4.3磺胺甲噁唑的合成 （1）工藝過程水解：將縮合產(chǎn)物加到 12倍量（wt）的10%

13、氫氧化鈉水溶液中，反應液的 pH值應在14,然后加 熱至104106 C保溫2h,冷卻至85C以下，用濃鹽酸中和至 pH1011，中和最高溫度應 <90 °C. 加活性炭脫色，趁熱壓濾。濾液在7580 C再用濃鹽酸調(diào) pH至4.64.8，冷至2530 C以下，離心得土黃色結(jié)晶磺胺甲基異噁唑粗品，收率一般為82%左右。精制：將此粗品溶解在約12倍質(zhì)量的石灰乳和洗炭水（上批活性炭的洗滌水）中，升溫至70C，并使其pH值穩(wěn)定在1011，加活性炭于 8590 C保溫50mi n后過濾，濾液升溫至8084 C,加入少量保險粉和水合肼，立即用2530%的醋酸中和至 pH=5.5（等電點），

14、緩慢降溫至25 C，離心,洗去Cl-和Ca2+等離子，干燥得磺胺甲噁唑白色結(jié)晶性粉末。熔點168 172 C,精制收率為8890% （2）工藝原理羰基化合物（酰胺）的親核加成-消除反應NaOH精制時利用磺胺甲噁唑具有兩性，在等電點（pH5.5）的溶解度較小的特點，進行堿溶、酸析，實現(xiàn)重結(jié)晶。（3）反應條件與影響因素水解后的中和溫度高于90 C會使磺酰胺分解；采用 10%NaOH可減緩設備腐蝕磺胺甲噁唑在強堿或強酸中加熱可氧化，故精制時采用Ca(0H)2，再加水合肼等還原劑，并輔以活性炭。 用醋酸酸化是因為醋酸鈣的溶解度大， 易于從結(jié)晶的產(chǎn)品中除去。 提高酸析的溫度可提 高產(chǎn)品純度。7.5 三“廢 ”的治理與綜合利用(1) 甲醇和乙醇混合物的處理5-甲基異噁唑 -3-甲酰胺是一鍋法合成的。氨解后蒸出的餾出物中含甲醇、乙醇和氨。 可先用硫酸洗去氨，再蒸餾，回收甲醇，并套用到Claisen 縮合反應中。(2) 5-甲基異噁唑 -3-甲酰胺母液的處理5-甲基異噁唑 -3-甲酰胺合成中，蒸餾混合醇，加水處理會得到廢水，此廢水中含少量產(chǎn)品，可先沉降、過濾，回收少量5-甲基異噁唑-3-甲酰胺，再加堿調(diào)pH>12，水解2h,氨氣吸收，母液進入生化處理。(3) Hof