抗心絞痛藥物科研項(xiàng)目可行性報(bào)告

1、抗心絞痛藥物科研項(xiàng)目可行性報(bào)告1.項(xiàng)目的背景和必要性1.1項(xiàng)目背景心絞痛是冠心病中較常見(jiàn)的心血管疾病，隨著人們生活 水平的提高和生活方式的變化，其發(fā)病率呈連續(xù)上升趨勢(shì)。 在美國(guó)，至少有720萬(wàn)人患有慢性心絞痛，這些患者的工作 和活動(dòng)受限是普通人群的2-3倍。盡管冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建不斷出現(xiàn)重大進(jìn)展，但是大多數(shù)患者仍需服用抗心絞痛藥物來(lái) 預(yù)防心絞痛發(fā)作。但即使給予冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和藥物治 療，仍有26%的患者出現(xiàn)心絞痛發(fā)作。公認(rèn)抗心絞痛藥的基本作用模式為：提高心肌氧的供需 平衡，即增加冠脈流量或降低心肌機(jī)能或兩者兼有。廣泛應(yīng) 用于缺血性心臟病的藥物包括硝酸酯類、B 2腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道拮抗

2、劑等，這些藥物都是通過(guò)減慢心率 (HR)、降低血壓或削弱心臟泵血功能，從而使心臟做功減 少以緩解心絞痛癥狀，但同時(shí)它們對(duì)已經(jīng)衰弱的心臟功能也 產(chǎn)生了進(jìn)一步的損害?，F(xiàn)有的抗心絞痛藥物均通過(guò)降低1個(gè)或數(shù)個(gè)心臟作功指數(shù)來(lái)減低心肌需氧量，從而達(dá)到治療目的。然而，許多接受 藥物治療的患者仍有心絞痛，這就需要研制一種附帶有抗心肌缺血機(jī)制的藥物，與現(xiàn)有藥物一同發(fā)揮作用。因此，研究人員一直致力于尋找其他更有效且副作用少的途徑來(lái)改善 心肌缺血，代謝途徑治療便是應(yīng)運(yùn)而生且理論上可行的新手 段。雷諾嗪由美國(guó)CV Therapeutics 公司開(kāi)發(fā)研制，屬部分 脂肪酸氧化酶抑制劑，是抗心肌缺血代謝療法中的一種新 藥，

3、也是迄今唯一不引起心率和血壓改變的抗心絞痛藥物。 雷諾嗪通過(guò)改變心肌能量代謝方式而減少心肌需氧量，其作 用機(jī)制不同于傳統(tǒng)的抗心絞痛藥，特點(diǎn)是減少脂肪酸氧化， 增加葡萄糖氧化，利用葡萄糖氧化每單位氧比脂肪酸氧化產(chǎn) 能高，而使心臟做更多功，發(fā)揮抗缺血和抗心絞痛作用，同 時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，使用后對(duì)心率和血壓無(wú)影響，能提 高心絞痛患者的生活質(zhì)量，有很大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。另外，雷諾嗪還可防止乳酸堆積導(dǎo)致的酸中毒等，大大 增強(qiáng)了使用安全性，為臨床有效治療心絞痛、心力衰竭和其 他心血管疾病提供了新的策略。因此，雷諾嗪具有良好的應(yīng) 用前景。1.2項(xiàng)目必要性心絞痛是冠心病中較為常見(jiàn)的類型。據(jù)報(bào)道，美國(guó)約有720

4、萬(wàn)人患有心絞痛，并且以每年35萬(wàn)人的速度遞增，因此 病而死亡的人數(shù)高達(dá) 50余萬(wàn)人，占人口死亡總數(shù)的1/3-1/2 ， 占心臟病死亡總數(shù)的 50-75%。在我國(guó)，隨著人民生活水平的提高，生活方式的改變以及生活節(jié)奏的加快，心絞痛的發(fā)病 率逐年增高。以發(fā)病率居全國(guó)首位的XX為例，XX年心絞痛合并有并發(fā)癥的病死率占人口死亡總數(shù)的13%,目前仍呈上升趨勢(shì)，已接近歐美國(guó)家水平。因此，積極開(kāi)發(fā)控制穩(wěn)定型 心絞痛的藥物十分必要。目前，心絞痛的常見(jiàn)治療為發(fā)作時(shí)舌下含化硝酸甘油或 口服抗心絞痛藥物，如 B-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和長(zhǎng)效硝 酸鹽。長(zhǎng)效硝酸鹽類藥物如硝酸甘油、消心痛，但長(zhǎng)期服用 易產(chǎn)生耐受性，療效會(huì)愈

5、來(lái)愈差，且快速服用硝酸鹽類藥物 可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，更加劇心動(dòng)過(guò)速、心肌缺血。長(zhǎng)效硝 酸鹽類藥物的耐受性一直是引起爭(zhēng)議的問(wèn)題，有報(bào)道治療24小時(shí)后人體就產(chǎn)生耐受性，因此有人對(duì)長(zhǎng)效制劑提出疑問(wèn)； B-阻滯劑如心得安，近來(lái)發(fā)現(xiàn)，在該藥物治療期間，肌體 的代謝、生化性質(zhì)會(huì)發(fā)生變化。這些變化對(duì)心血管疾病有潛 在的影響。心得安能提高甘油三羧酸酯水平和降低HDL。一些研究證明，B -阻滯劑的心臟選擇性越好，對(duì)HDL的影響越小。有文獻(xiàn)報(bào)道具有內(nèi)源性抑交感活性的藥物對(duì)血脂有 益，其副作用可通過(guò)合用利尿劑而得以減輕。由于目前還無(wú) 確切數(shù)據(jù)證明這些生化變化對(duì)于發(fā)病率和死亡率的影響。應(yīng) 慎重解釋上述B-阻滯劑對(duì)人體

6、生化性質(zhì)影響的研究說(shuō)明。 毫無(wú)疑問(wèn)，由于抗心絞痛藥物對(duì)動(dòng)脈粥狀硬化過(guò)程有潛在的 影響，因此它對(duì)代謝的影響應(yīng)引起重視。鈣通道阻滯劑如異搏定、心可定等，該類藥物引起的非致命性副作用也很常見(jiàn)， 主要有頭痛、外周水腫、便秘、后者對(duì)老年病人尤為麻煩。 有報(bào)道鈣通道阻滯劑能導(dǎo)致老年患者假性腸梗阻，以至于經(jīng) 剖腹手術(shù)才能緩解癥狀。以上這些藥物都是通過(guò)減慢心率、降低血壓或削弱心臟 泵血功能，從而減少心臟做功。但大多數(shù)心絞痛患者都伴有 充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，如此一來(lái)，對(duì) 本已衰弱的心臟功能產(chǎn)生進(jìn)一步損害，有些藥物還通過(guò)擴(kuò)張 冠狀動(dòng)脈來(lái)增加心臟血流，使用上述三類抗心絞痛藥只能緩 解心絞痛癥狀，另

7、外，用藥不當(dāng)反而會(huì)引起心絞痛。實(shí)際上， 65%以上的心絞痛患者都服用兩種或兩種以上治療藥物，大 多數(shù)服用上述藥物的患者都會(huì)出現(xiàn)疲乏、頭痛、四肢冰涼、 浮腫和陽(yáng)萎等不良反應(yīng)，雖然這些不良反應(yīng)對(duì)患者生命沒(méi)有 威脅，但是它們嚴(yán)重影響心絞痛患者的生活質(zhì)量。直接增加心臟供血是治療心絞痛的另一手段。患者通過(guò) 氣囊血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈分流術(shù)可開(kāi)放阻塞了的冠狀動(dòng) 脈，從而改善心臟供血。但是，如果冠狀動(dòng)脈疾病部位比較 分散則不宜手術(shù)，再加之手術(shù)治療較之藥物治療費(fèi)用昂貴， 而且在手術(shù)后仍需服用藥物維持治療。因此，目前急需一種 高效、低毒的抗心絞痛藥。應(yīng)勢(shì)而生的雷諾嗪就避免了 B-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和硝酸鹽類藥物

8、的弊端，其作用機(jī)理為：改變心臟的代謝，降低心臟的耗氧量來(lái)達(dá)到治療的目的，與其它抗心絞痛藥聯(lián) 合應(yīng)用，不產(chǎn)生“心率更少、血壓更低”的相加作用，從而 避免心臟功能進(jìn)一步受到損害，更不會(huì)出現(xiàn)引起心絞痛的現(xiàn)象。我公司開(kāi)發(fā)的雷諾嗪緩釋片是一種新型的代謝調(diào)節(jié)劑和選擇性的抗心絞痛藥物，其有良好的產(chǎn)業(yè)化前景：技術(shù)優(yōu)勢(shì)雷諾嗪及其緩釋片屬進(jìn)行部分脂肪酸氧化酶抑制劑-新型抗心絞痛藥物的研發(fā)，技術(shù)居于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。我公司已 經(jīng)成功開(kāi)發(fā)其原料的合成路線，收率達(dá)到25%,比文獻(xiàn)報(bào)道的收率提高了 5%,與國(guó)外文獻(xiàn)合成路線相比較，路線簡(jiǎn)單，原料簡(jiǎn)單易得，合成成本比文獻(xiàn)降低了近 30%。雷諾嗪緩釋片采用骨架緩釋和膜控緩釋相結(jié)合

9、的方式達(dá)到緩釋目的，避免了單純的骨架緩釋或膜控容易出現(xiàn)突釋 的現(xiàn)象。本品通過(guò)活性成分與高分子化合物、填充劑、致孔劑經(jīng)過(guò)混合用有機(jī)溶劑制粒后壓片，再在片芯外包控釋膜，使藥 物在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間 恒定維持在有效濃度范圍；由于雷諾嗪的溶解性會(huì)隨pH升高而降低，所以我們的高分子化合物選擇為價(jià)廉易得的非pH依賴型粘合劑，并經(jīng)過(guò)正交實(shí)驗(yàn)的比較，篩選出最為合理的 處方配比，再用同種高分子材料加入其他適宜輔料制成混懸 溶液并通過(guò)常用的生產(chǎn)設(shè)備在片芯的外面包覆一層聚合物 膜。這樣當(dāng)片劑與水接觸，水通過(guò)半滲透膜進(jìn)入片芯，藥物 或水溶性成份溶解成飽和溶液，由于滲透壓的作用，藥物飽 和

10、溶液由細(xì)孔恒速持續(xù)流出，其藥物釋放零級(jí)或接近零級(jí)穩(wěn) 態(tài)釋放過(guò)程。雷諾嗪及其緩釋片是我公司具有自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，不涉及相關(guān)專利侵權(quán)的問(wèn)題。我公司已申報(bào)1項(xiàng)雷諾嗪的中國(guó)專利，另一項(xiàng)正在申報(bào)當(dāng)中。市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)近年來(lái)我國(guó)心血管藥物的市場(chǎng)份額逐年以較大幅度增長(zhǎng)，僅次于抗感染藥物和胃腸道藥物而居第三位。雷諾嗪是 第一個(gè)部分脂肪酸氧化酶抑制劑類抗心絞痛藥物，具有全新 的作用機(jī)理，也是迄今為止唯一一個(gè)不影響血流動(dòng)力學(xué)及血 壓、心率的抗心絞痛和抗缺血的合成藥物。本品作用機(jī)制獨(dú) 特，療效顯著，不良反應(yīng)小，市場(chǎng)潛力巨大。經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)在全球銷售領(lǐng)先的 10大治療類別藥物中，抗心絞痛藥 物已被列入其中，并已經(jīng)進(jìn)入全球銷售額

11、超過(guò)10億美元的“重磅炸彈”行列。新型抗心絞痛藥物以鹽酸曲美他嗪為代 表，市場(chǎng)零售價(jià)格為20mg10片/62元，每天3次，每次1片， 日消費(fèi)為18.6元，目前國(guó)內(nèi)心絞痛患者初步統(tǒng)計(jì)約達(dá)1000萬(wàn)人，據(jù)調(diào)查，服用該藥的人群約占心絞痛患者總數(shù)的1%一般14天為一個(gè)療程，則年銷售額達(dá)2480萬(wàn)元。我公司研制的雷諾嗪緩釋片屬新型代謝調(diào)節(jié)劑，較鹽酸曲美他嗪療效 更顯著，且原料合成工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，預(yù)計(jì)上市后零 售價(jià)格為500mg5片/65元，每天2次，每次1片，日消費(fèi)在 11元左右，預(yù)測(cè)服用該藥的人群將占到心絞痛患者總數(shù)的 3%,以此計(jì)算，則年銷售額約達(dá)1億元。驅(qū)動(dòng)整個(gè)市場(chǎng)增長(zhǎng)的是代謝型治療藥物的臨

12、床應(yīng)用，以及新一類代謝調(diào)節(jié)劑和 選擇性的抗心絞痛藥物。新一類代謝調(diào)節(jié)劑市場(chǎng)是增長(zhǎng)最快 的部分，雷諾嗪為美國(guó) 25年以來(lái)的首個(gè)不產(chǎn)生“心率更少、 血壓更低”作用的新型抗心絞痛藥。正好順應(yīng)了這種發(fā)展趨 勢(shì)，滿足了這些條件，其一旦投產(chǎn)可望成為生產(chǎn)廠家具有競(jìng) 爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的拳頭產(chǎn)品。2. 國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀和技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)心絞痛是冠心病的常見(jiàn)癥狀，又是發(fā)現(xiàn)冠心病的重要信 號(hào)。臨床使用硝酸酯類藥物治療心絞痛已達(dá)100余年，B -受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑已相繼于60年代和80年代進(jìn)入臨床，用于治療心絞痛。盡管這三類藥物都有一定的抗心絞 痛作用，但也含有一些共性的問(wèn)題，即治療期間藥物引起的 副作用。而且單獨(dú)或合并用藥不都能

13、完全緩解疼痛。木前國(guó)內(nèi)臨床上常用于治療抗心絞痛的藥物如心得安、 硝苯吡啶、消心痛等，均對(duì)患者有不同程度的依賴性、并發(fā) 癥或?qū)е略l(fā)性紊亂。理想的抗心絞痛藥物應(yīng)既可降低心肌 代謝需氧量，又能增加冠脈血流量，對(duì)有癥狀和無(wú)癥狀心肌 缺血都有效，且患者易于接受，允許患者維持一定的體力活 動(dòng)，并且可與其他藥物合并使用，不應(yīng)引起耐受性，不引起 體位性低血壓，對(duì)左心室功能和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)無(wú)副作用，最 好能有有益的代謝作用及抗血栓和抗血小板作用。新型抗心 絞痛藥物的設(shè)計(jì)正向這個(gè)方向努力。而雷諾嗪正是這一新型 抗心絞痛藥物的代表藥，國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有廠家申報(bào)該藥，也 沒(méi)有進(jìn)口。雷諾嗪是由美國(guó)CV Therapeuti

14、cs 公司最新開(kāi)發(fā)研制的 部分脂肪酸氧化酶抑制劑，于XX年1月31日批準(zhǔn)在美國(guó)上市，成為25年來(lái)慢性心絞痛新一類治療藥的代表。它通過(guò) 改變心臟的代謝，降低心臟的耗氧量來(lái)治療慢性心絞痛。在 正常情況下，心臟利用脂肪酸氧化作為其主要能量來(lái)源，一 旦該來(lái)源受到 pFox抑制劑的影響而減少，就會(huì)使另一能量 來(lái)源一葡萄糖氧化一增加。由于葡萄糖氧化每一單位的氧產(chǎn) 生的能量比脂肪酸氧化高，使得在可利用的氧的條件下，心 臟能做更多的功，而對(duì)血壓和心率不產(chǎn)生影響。與B-受體阻滯劑阿替洛爾比較，雷諾嗪能引起運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間顯著延 長(zhǎng)；與安慰劑相比，本品與阿替洛爾相似，還能顯著延遲心 絞痛的發(fā)作。3. 市場(chǎng)需求分析3.

15、1國(guó)際市場(chǎng)現(xiàn)狀及產(chǎn)品未來(lái)的增長(zhǎng)趨勢(shì)心絞痛是冠心病臨床最常見(jiàn)的一種癥狀，其經(jīng)典治療藥 物硝酸制劑已有百余年歷史。近年來(lái)治療抗心絞痛的藥物也 層出不窮，西藥對(duì)于心絞痛的治療作用是不可抹煞的，國(guó)外 排名靠前的制藥公司多有自己的拳頭產(chǎn)品。隨著藥物的不斷 更新及藥學(xué)研究的進(jìn)展，八十年代出現(xiàn)了以鈣離子拮抗劑及 新型的B-受體阻滯劑為代表的新型抗心絞痛藥物，從而形 成當(dāng)前治療心絞痛的三大支柱。國(guó)內(nèi)抗心絞痛類藥物市場(chǎng)的 規(guī)模為158億元，總的市場(chǎng)格局是西藥為主導(dǎo)。目前，中國(guó) 成為全球醫(yī)藥市場(chǎng)增長(zhǎng)最快的國(guó)家，增長(zhǎng)率為28%,市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到95億美元，在北美、歐洲和日本的醫(yī)藥市場(chǎng)增長(zhǎng)處 于平緩的同時(shí)，中國(guó)已經(jīng)逐漸成

16、為一個(gè)重要的增長(zhǎng)市場(chǎng)，中 國(guó)將推動(dòng)全球醫(yī)藥市場(chǎng)在今后取得持續(xù)不斷的增長(zhǎng)。抗心絞痛藥物的發(fā)展始于19世紀(jì)50年代的亞硝酸異戊酯，該系列化合物治療心絞痛已有100多年的歷史。隨著鈣拮抗劑和B受體阻滯劑的發(fā)展，心絞痛的治療有了更多的選 擇，硝苯地平和普萘洛爾分別是此兩類藥物的典型代表。美 國(guó)CV Therapeutics 公司開(kāi)發(fā)的雷諾嗪于 XX年1月31日獲 得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的許可，用于特定人群慢性心 絞痛的治療，從而使心絞痛治療藥物更加豐富。雷諾嗪與其他治療藥物的不同之處在于，它在發(fā)揮抗心 絞痛作用的同時(shí)并不影響心率和血壓，從而避免心臟功能進(jìn) 一步受損害。雷諾嗪作為部分脂肪酸氧化抑制劑

17、可有效地治療心絞痛，尤其適用于下列心絞痛患者：使用常規(guī)藥物最 大劑量無(wú)效者；伴有慢性阻塞性肺部疾病者；伴有慢性 心功能不全者；使用現(xiàn)有抗心絞痛藥物出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)或 不能耐受者；每周發(fā)作心絞痛2次或2次以上者；使用多種藥物治療者；為避免心絞痛改變生活方式者。由于雷諾嗪適應(yīng)人群的不斷擴(kuò)大，在抗心絞痛治療藥物 中占有越來(lái)越重要的地位，因此市場(chǎng)前景會(huì)非常廣闊。3.2國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率及產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)321國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率XX年，全世界抗心絞痛藥物市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)311億美元，XX XX年已分別達(dá)到 323億美元和385億美元，XX年市場(chǎng) 容量預(yù)計(jì)將超過(guò)520億美元，年增長(zhǎng)率基本保持在7%左右。XX年進(jìn)入全國(guó)樣本

18、醫(yī)院使用的藥物按大類統(tǒng)計(jì)，只有5類藥品的漲幅高于平均值，增長(zhǎng)幅度最大的是抗心絞痛藥物，增 長(zhǎng)幅度為37.92%?？剐慕g痛藥物中以鈣通道阻滯劑異搏定為代表，以XX上海和廣州用藥量最大，三地合計(jì)占整個(gè)抗心絞痛治療藥物 的近9.6 %的份額。從以上的數(shù)據(jù)可預(yù)測(cè)，雷諾嗪作為迄今為止唯一一種不 引起血液動(dòng)力學(xué)變化、不引起心率和血壓改變的新型抗心絞 痛藥。預(yù)計(jì)其上市后市場(chǎng)占有率必將達(dá)到 15%以上。3.2.2產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)雷諾嗪的抗心絞痛作用與抑制脂肪酸氧化有關(guān)，它能產(chǎn) 生抗缺血作用，但對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)抑制。脂肪酸氧化受到抑 制能反相促進(jìn)葡萄糖氧化，使每消耗一個(gè)氧分子產(chǎn)生更多的 三磷酸腺苷。這種底物選擇性改變

19、可以使作功時(shí)心肌需氧量 減低，這樣患者無(wú)論處于何種冠狀動(dòng)脈血流水平均不易發(fā)生 心肌缺血。其同類藥物曲美他嗪是一種具有特殊作用機(jī)制的新型 抗心肌缺血藥物，但該藥不是心絞痛發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療用 藥，也不適用于對(duì)不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療，且 每天需服用3次。二氯乙酸鹽是一種具有改善缺氧生理和病理、改善心腦 系統(tǒng)代謝異常、降低血脂等作用的新型輔助性藥物，但其影 響PDH激酶、磷酸酯酶、PDH的催化這三種酶的活性，而雷 諾嗪對(duì)PDH脫氫酶的作用是間接的。而新一代抗心絞痛藥物雷諾嗪作為部分脂肪酸氧化酶 抑制劑，與現(xiàn)有的抗心絞痛藥不同點(diǎn)在于可作為心絞痛發(fā)作 時(shí)的對(duì)癥治療藥物，使用后對(duì)心率和血壓無(wú)影響，并可延長(zhǎng) 運(yùn)動(dòng)時(shí)程，減緩運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血和心絞痛，且不產(chǎn)生任 何直接的血流動(dòng)力學(xué)影響。據(jù)預(yù)測(cè)，雷諾嗪將成為新一類抗 心絞痛藥的代表，并會(huì)給心絞痛患者帶來(lái)福音。4. 項(xiàng)目在產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展中的地位與作用醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，其產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈包括原材料供應(yīng)、新藥R&D生產(chǎn)，銷售和服務(wù)，其中新藥R&D是基礎(chǔ)。國(guó)外金融投資機(jī)構(gòu)在對(duì)醫(yī)藥企