智能海藻酸鈣 P NIPAAm 互穿網(wǎng)絡 水凝膠微囊制備研究

1、第32卷第1期2005年北京化工大學學報JOURNAL OF BEI J IN G UN IV ERSIT Y OF CHEMICAL TECHNOLO GYVol.32,No.12005智能海藻酸鈣/PNIPAAm 互穿網(wǎng)絡水凝膠微囊制備研究許立新1王秀芬13甘霓1張立群2(北京化工大學11可控化學反應科學與技術基礎教育部重點實驗室;21納米材料先進制備技術與應用科學教育部重點實驗室,北京100029摘要:以海藻酸鈣凝膠為聚合模板,過硫酸銨/偏重亞硫酸鈉氧化還原引發(fā)劑體系、自由基水溶液法聚合制備了溫度敏感和p H 敏感的海藻酸鈣/聚N 2異丙基丙烯酰胺(CA/PN IPAAm 互穿網(wǎng)絡水凝膠

2、微囊。并研究了引發(fā)劑用量、單體量、單體/海藻酸鈉配比、緩沖液p H 值等因素對該互穿智能水凝膠溫度敏感和p H 敏感性的影響。結果表明:該互穿凝膠微囊對p H/溫度具有敏感溶脹性,可望作為口服藥物緩釋制劑的載體。關鍵詞:海藻酸鈣;PN IPAAm ;互穿網(wǎng)絡水凝膠微囊;溫度敏感;p H 敏感性中圖分類號:O636收稿日期:2004207209第一作者:男,1974年生,碩士生3通訊聯(lián)系人E 2mail :wxf0062智能型高分子水凝膠對環(huán)境(溫度、p H 值、鹽濃度、光強度等變化的響應性為物質的分離純化、固定化以及藥物的可控釋放等開辟了新途徑。隨著各新型功能藥物的出現(xiàn),近年來對具有良好生物相

3、容性的水凝膠,尤其是兼具p H 和溫度雙敏感性水凝膠的制備與應用研究愈加迫切。自美國麻省理工學院的田中1教授發(fā)現(xiàn)聚N 2異丙基丙烯酰胺Poly (N 2isopropylacrylamide ,PN IPAAm 水凝膠具有LCST (最低臨界溶液溫度附近的溫度敏感性以來,有關PN IPAAm 類凝膠的理論及應用研究已有很多報道225,其中涉及了多種合成及天然物質,如采用多種共聚單體628與PN IPAAm 共聚獲得具有溫度敏感性的互穿或半互穿聚合物網(wǎng)絡。目前研究較多的雙敏感性PN IPAAm 類水凝膠多以丙烯酸9、丙烯酸鈉10、甲基丙烯酸11等作為共聚單體或互穿網(wǎng)絡組分。而以海藻酸鹽改性PN

4、IPAAm 制備p H 、溫度雙敏感性水凝膠藥物載體的則少見報道。本文以海藻酸鈣凝膠為聚合模板,采用過硫酸銨/偏重亞硫酸鈉水溶性氧化還原引發(fā)體系,以自由基水溶液聚合制備具有溫度、p H 雙敏感性的IPN 水凝膠微囊;考察該智能水凝膠溶脹的溫度及p H 敏感性。1實驗部分111主要試劑海藻酸鈉(SA ,上海化學試劑公司;N IPAAm ,自制;過硫酸胺(APS ,天津市天大化工實驗廠;N ,N 2亞甲基雙丙烯酰胺(B IS ,天津市化學試劑研究所;CaCl 2,Na 2S 2O 5等試劑級別為分析純。112實驗方法11211海藻酸鈣與PN IPAAm 互穿凝膠微囊的制備將定量的N IPAAm ,

5、SA ,B IS ,Na 2S 2O 5完全溶于去離子水中形成水溶液A ,溶解過程中鼓泡通入N 2以排除氧氣。將APS ,CaCl 2于密閉容器中完全溶于去離子水中形成水溶液B ,鼓泡通入氮氣1h 后,將溶液A 逐滴滴入,連續(xù)反應5h 。凝膠化過程完成后,取出凝膠微囊,用去離子水沖洗,真空干燥至恒質量。11212海藻酸鈣與PN IPAAm 互穿凝膠微囊的溫敏特性測試將凝膠微囊置于真空干燥箱40保持至恒質量,測其質量為m 0,在不同溫度下,將其置于p H 值一定的緩沖溶液中保持24h ,取出凝膠微囊,用濾紙吸去表面水分,稱質量為m t 。按(1式計算溶脹比R S 。R S =(m t -m 0/

6、m 0(111213海藻酸鈣與PN IPAAm 互穿凝膠微囊p H值敏感性測定將定量恒重的互穿凝膠微囊置于不同p H 緩沖溶液中。每隔2h 改變緩沖溶液的p H值。在每次p H 值變化時,測凝膠微囊的質量,按(1式計算R S 。2結果與討論211海藻酸鈣與PNIPAAm 互穿凝膠微囊溫敏性21111引發(fā)劑中還原劑用量對互穿凝膠微囊溶脹性能的影響由圖1可知,還原劑/N IPAAm 為515%時,互穿凝膠微囊仍保持原均聚PN IPAAm 凝膠的相變收縮(3236溫敏性(見圖1a ,但體積收縮程度有所減小,且轉變溫度變高, 范圍加寬圖1不同引發(fā)劑用量互穿凝膠微囊溶脹比與溫度的關系Fig.1Relat

7、ions between swelling ratio and tem perature forIPN beads with different initiator concentrations(3240。還原劑/N IPAAm 為919%時,互穿凝膠微囊沒有表現(xiàn)出溫敏特性。顯然,單體與引發(fā)劑中還原劑的比例會影響凝膠的溫敏性:隨還原劑組分的增加,一方面減少了初級自由基數(shù),進而N IPAAm 單體自由基數(shù)減少,使PN IPAAm 凝膠網(wǎng)絡在互穿凝膠網(wǎng)絡體系中的比例減少,當還原劑組分過大時,凝膠微囊的溫度敏感性變得不明顯。另一方面海藻酸鈉的存在也使得PN IPAAm 在LCST 附近的體積收縮受到

8、阻礙,使得互穿凝膠微囊的收縮轉變溫度向高溫方向移動。21112緩沖液p H 值對互穿凝膠微囊溶脹性能的影響由圖2可知,在低p H 緩沖溶液中互穿凝膠微囊的R S 較低,體積收縮趨勢不明顯;隨p H 增加,互穿凝膠微囊的R S 明顯增大,隨溫度升高,體積收縮趨勢也增加。這可解釋為:互穿凝膠在低p H 值時,海藻酸鈣凝膠中存在海藻酸,且兩者形成致密的凝膠狀態(tài)(海藻酸及其鈣鹽40下在水中的溶解度也僅分別為01098g 和01052g ,導致其R S 較低12; 由于其結構中的古羅糖醛酸部分和甘露糖醛酸部分圖2不同p H 值緩沖液中互穿凝膠微囊溶脹比與溫度的關系Fig.2Relations betwe

9、en swelling ratio and temperaturefor IPN beads in different p H solutions的p K a 分別為312和4,隨p H 的增加,電離程度增加,凝膠微囊中羧酸根量增大,在p H 值為4左右的緩沖液中,海藻酸鈣凝膠可很好地保持溶脹平衡,吸水率較高,R S 較高同時對微囊中PN IPAAm 的溫敏性影響較小13。緩沖液p H 值繼續(xù)增大,微囊中海藻酸鈣溶解,互穿網(wǎng)絡被破壞,滿足中性p H 條件下藥物載體的溶解控釋要求。21113單體濃度對互穿凝膠溶脹性的影響如圖3所示,單體濃度較大的互穿凝膠微囊在LCST 附近的體積收縮明顯,互穿凝

10、膠微囊的溫敏性增加, 在圖3不同單體濃度互穿凝膠微囊溶脹比與溫度的關系Fig.3Relations between swelling ratio and tem perature forIPN beads with different monomer concentrations3236之間出現(xiàn)較明顯的體積收縮突變。PN IPAAm 的羰基及亞胺基與水分子形成氫鍵,它與異丙基疏水作用構成親疏水平衡:低溫時氫鍵起主要作用,表現(xiàn)為凝膠的R S 較大,隨溫度的升高,疏水作用逐漸起主要作用,在LCST 時,聚合物網(wǎng)絡產生收縮,R S 不連續(xù)突降,產生對溫度的敏感特性2。PN IPAAm 在互穿凝膠微囊

11、中的比例足夠65北京化工大學學報2005年大,才會表現(xiàn)出對溫度的敏感特性。212海藻酸鈣與PNIPAAm 互穿凝膠微囊酸敏性21211還原劑用量對互穿凝膠酸敏感的影響由圖4可知,隨p H 值的增加,不同用量的還原劑制備的互穿水凝膠微囊的R S 均呈上升趨勢,并具有SA 的酸敏特性;相同p H 值條件下隨還原劑用量增大 ,圖4不同還原劑用量互穿凝膠微囊溶脹比與p H 值的關系Fig.4Relations between swelling ratio and p H for IPNbeads with different reducer concentrations互穿凝膠R S 減小,但酸敏感性

12、增加。這一現(xiàn)象可歸結為:凝膠的酸敏特性緣于凝膠其中的RCOO 基,酸性條件下,其RCOONa 基轉向RCOOH ,電離度大大降低,凝膠網(wǎng)絡與水分子的親和力相應減弱,迫使凝膠中的水分子析出,凝膠體積收縮。p H 值增加時,有利于凝膠中的羧基離子化、R S 增加。因而總體表現(xiàn)為凝膠微球R S 隨p H 值增長而均勻增長。在互穿凝膠中海藻酸鈣的存在使得微囊隨p H 值的增加溶脹程度增加,IPN 微囊仍具有酸敏感特性。增加還原劑組分,使初級自由基量減少、單體N IPAAM 自由基量減少,在互穿凝膠網(wǎng)絡中PN IPAAM 凝膠網(wǎng)絡組分相對減少,海藻酸鈣凝膠組分相對增加。宏觀表現(xiàn)為:低p H 值時隨海藻酸

13、鈣凝膠組分的增加,微囊的緊密程度增大,故R S 較低,凝膠微囊的酸敏感性明顯。此外,隨p H 值增加,海藻酸鈣溶脹程度增加,故酸敏感程度更明顯。21212單體/海藻酸配比對酸敏感性的影響圖5顯示:隨N IPAAM 單體/海藻酸鈉配比的增加,微囊的R S 增大,配比在519%以下,隨PN IPAAm 凝膠量在互穿網(wǎng)絡中的增加,凝膠微囊的R S 增大;配比超過519%,凝膠微囊的R S 繼續(xù)增大,但p H 值敏感性下降。其配比在519%時微囊的SR 適中,酸敏感特性最為明顯。因為p H 值改變,基團離解程度不同,會破壞凝膠內外的氫鍵,造成網(wǎng)絡結構的破壞,引起凝膠R S 的變化。微囊中PN IPAA

14、M 凝膠的含量增大,有利于提高微囊的R S ;低p H 值時, 羧圖5不同單體/海藻酸鈉配比互穿凝膠微囊溶脹比與p H 值的關系Fig.5Relations between swelling ratio and p H for IPNbeads with different N IPAAm/alginate ratios基質子化為海藻酸凝膠引起凝膠收縮;高p H 值時,有利于凝膠中的羧基離子化、R S 增加。兩者相互作用的結果導致單體/海藻酸鈉配比對此凝膠微囊p H 值敏感性的影響存在最佳區(qū)間。3結論(1還原劑用量、N IPAAm 及緩沖液p H 值均對CA/PN IPAAm IPN 凝膠微囊

15、的R S 及LCST 有影響,僅當還原劑用量低于919%,N IPAAm 大于016mol/L ,緩沖液p H 值在4左右時,IPN 凝膠微囊才表現(xiàn)出較大的R S 和明顯的體積相變。(2還原劑量及N IPAAm /SA 比均對CA/PN IPAAm IPN 凝膠微囊的R S 及酸敏特性有影響,還原劑用量較大有助于提高IPN 凝膠微囊的酸敏性,N IPAAm /SA 在519%時,IPN 微囊的R S 適中,酸敏感特性最為明顯。(3交聯(lián)海藻酸鹽與PN IPAAm 凝膠兩組分的比例適當時所得的IPN 微膠囊,其R S 對溫度和p H 值的變化具有敏感的響應性,具備藥物控釋載體難得的溫度和p H 值

16、雙敏感性優(yōu)勢。參考文獻1ShunsukeHirotsu ,Y oshitsuguHirokawa ,ToylchiTanaka.Volume 2phase transitionsofionizedN 2isopropylaceylamide gels J .J Chem Phys ,1987,87(2:1392-13952吳奇,汪曉輝,高均.激光光散射研究聚(N 2異丙基丙烯酰胺單鏈及其智能凝膠微囊在水中的相變(下J .高分子通報,1998(4:1-975第1期許立新等:智能海藻酸鈣/PN IPAAm 互穿網(wǎng)絡水凝膠微囊制備研究3Mitsuhiro shibayama ,K azukiK aw

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23、igent calcium alginate/PNIPAAminterpenetrating net w ork hydrogel beadsXU Li 2xin 1WAN G Xiu 2fen 1GAN Ni 1ZHAN G Li 2qun 2(1.The K ey Laboratory of Science and Technology of Controllable Chemical Reactions ,Ministry of Education ;2.K ey Laboratory for Nanomaterials ,Minstry of Education ,Beijing University of Chemical Technology ,Beijing 100029,China Abstract :A thermo 2and p H 2sensitive interpenetrating network hydrogels beads were prepared with