無(wú)菌制劑之眼用制劑的研究概述

1、無(wú)菌制劑之眼用制劑研究概述摘要：滅菌與無(wú)菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、 粘膜等的 一類制劑。 眼用制劑是無(wú)菌制劑的一個(gè)類別。 眼用制劑是指直接用于眼部的無(wú)菌 制劑。隨著眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用藥物的使用日益頻繁， 而眼用制劑引起的眼及其周圍黏膜的可逆性炎癥改變等眼部不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率 增多，近年世界各國(guó)對(duì)眼用制劑的質(zhì)量要求已逐漸向注射劑的質(zhì)量要求方向發(fā) 展。關(guān)鍵詞： 滅菌與無(wú)菌制劑；滅菌與無(wú)菌技術(shù)；眼用制劑1、概述滅菌與無(wú)菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、 粘膜等的一類制 劑。眼用制劑是無(wú)菌制劑的一個(gè)類別。2、滅菌與無(wú)菌制劑的定義及分類 中國(guó)藥典對(duì)不同給藥

2、途徑的藥物制劑大體分為：規(guī)定無(wú)菌制劑 和非規(guī) 定無(wú)菌制劑 （即限菌制劑 ）。限菌制劑是指允許一定限量的微生物存在，但不得有 規(guī)定控制菌存在的藥物制劑； 如口服制劑不得含大腸桿菌、 金黃色葡萄球菌等有 害菌。2.1 定 義 根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝， 將無(wú)菌制劑分為滅菌制劑與無(wú)菌制 劑。2.1.1 滅菌制劑：采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和 芽胞的一類藥物制劑。2.1.2 無(wú)菌制劑：采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖 體和芽胞的一類藥物制劑。2.2 分 類 藥物制劑中規(guī)定滅菌或無(wú)菌制劑包括：（1）注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；（2）眼用

3、制劑：滴眼劑、眼用膜劑、眼用軟膏劑和凝膠劑等；（3）植入型制劑：植入片等；（4）創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；（5）手術(shù)用制劑：止血海綿劑和骨蠟等。3、滅菌與無(wú)菌技術(shù)3.1 采用滅菌與無(wú)菌技術(shù)的主要目的 殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最大限度地提高藥物制劑的安全性， 保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。3.2 藥劑學(xué)中滅菌法的分類3.2.1 物理滅菌法：利用加熱、射線、過(guò)濾等 物理方法 殺死或除去微生物的方法（1）干熱滅菌法（熱穿透力較差）火焰適用:物品與用具干熱空氣適用:耐高溫玻璃與金屬制品及藥品（2）濕熱滅菌法流通蒸汽滅菌適用:消毒、不耐熱制劑煮沸滅菌適用:消

4、毒低溫間歇式滅菌適用:對(duì)熱敏感制劑（3）射線滅菌法輻射滅菌適用 :不耐熱制劑紫外線滅菌 （紫外線和臭氧 ） 適用 : 空氣滅菌微波滅菌適用 :不耐熱制劑（4）濾過(guò)除菌法 （機(jī)械除菌 ）0.22 m或 0.3m的 微孔濾膜濾器， G6號(hào)垂熔玻璃漏斗 （芽胞 0.5m)3.2.2化學(xué)滅菌法（1）氣體滅菌法 （冷滅菌法 ） 常用氣體：環(huán)氧乙烷、臭氧、氣化雙氧水、甲醛、過(guò)氧乙酸等； 適用：環(huán)境消毒、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。(2) 藥液滅菌法：常用消毒液： 75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 0.2% 新潔爾滅液、 2% 酚 或媒酚皂溶液；適用：常用于其它滅菌方法的輔助，適合于皮

5、膚、無(wú)菌器皿和設(shè)備的消 毒。3.3 常用滅菌參數(shù)D 值：一定溫度下將微生物殺滅 90 (即使之下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位 )所需的時(shí) 間。因微生物種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而異。Z 值：降低一個(gè) logD 值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的 10%， 所需要升高的溫度。 在不同溫度下對(duì)特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測(cè)得 D 值 后，用 logD 對(duì) T 圖。F 值：在一定滅菌溫度 T 下，給定 Z 值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度 T0 下給定 Z 值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。F0 值：一定滅菌溫度 (T)下、 Z 為 10 時(shí)所產(chǎn)生的滅菌效果與 121 、Z 值為 10 所產(chǎn)生的滅菌效果相同

6、時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間 (min)。F0 即把各溫度下滅菌 效果都轉(zhuǎn)化成 121下滅菌的等效值，因此稱 F0 為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 (min)。3.4 無(wú)菌操作法3.4.1 定義：整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法 該法適合一些不耐熱藥物的注射劑、 眼用制劑、 皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑 的制備。 按無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品， 一般不再滅菌， 但某些特殊耐熱品種亦可進(jìn) 行再滅菌 (如青霉素 G 等)。4、空氣凈化技術(shù)4.1 空氣凈化技術(shù)定義 空氣凈化技術(shù)是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。4.2 空氣凈化技術(shù)作用制劑行業(yè)中的空氣凈化需要生物潔凈， 即在除掉空氣中的各種塵埃的同時(shí)除 掉各種微生物等。

7、藥品的凈化過(guò)程是在凈化的空氣環(huán)境中進(jìn)行的防止藥品受到污 染、提高藥品質(zhì)量的重要措施之一。5、眼用制劑5.1 眼用制劑概念 眼用制劑是指直接用于眼部的無(wú)菌制劑。5.1.1分類眼用制劑按劑型可以分為：液體制劑、半固體制劑、固體制劑 眼用液體制劑按給藥方式可以分為：滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液 眼用半固體制劑按性質(zhì)可以分為：眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑 眼用固體制劑按形態(tài)特征可以分為：眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑等。5.1.2用途殺菌消炎、散瞳縮瞳、降低眼壓、診斷或麻醉、保健等。5.2 以滴眼劑為例的眼用制劑的質(zhì)量要求pH 值：正常眼耐受 pH 為 5.0 9.0。pH 68 時(shí)無(wú)不舒適感，小于 5

8、.0 和大 于 11.4 有明顯的感覺。滲透壓：眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于 0.6%1.5%的氯化鈉溶液，超過(guò) 2%就有明顯的不適。無(wú)菌：眼部有無(wú)外傷是滴眼劑無(wú)菌要求嚴(yán)格程度的界限。 用于眼外傷的眼用 制劑要求絕對(duì)無(wú)菌， 包括手術(shù)后用藥在內(nèi)， 不能添加抑菌劑。 一般滴眼劑要求沒(méi) 有致病菌 （綠濃桿菌和金黃色葡萄球菌 ）。多劑量滴眼劑需加入抑菌劑。滴眼劑的 抑菌劑要作用迅速，要在 12 h 內(nèi)達(dá)到無(wú)菌。澄明度：滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些。 混懸液滴眼劑應(yīng)進(jìn)行藥物顆 粒細(xì)度檢查， 15 m 以下的顆粒不得少于 90%，50 m 的顆粒不得超過(guò) 10%。不 應(yīng)有玻璃，顆粒應(yīng)易搖勻，不得結(jié)塊。

9、粘度：滴眼劑的粘度適當(dāng)增大可使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)， 從而增強(qiáng)藥物的作用，同時(shí)粘度增加后減少刺激作用，也能增加療效。合適的粘度在4.05.0cPa s之間。穩(wěn)定性：眼用溶液類似注射劑， 要注意穩(wěn)定性問(wèn)題， 很多眼用藥物是不穩(wěn)定 的，如毒扁豆堿。5.3 國(guó)內(nèi)眼用制劑生產(chǎn)情況5.3.1眼用制劑符合無(wú)菌要求的必要性眼用制劑作為直接用于眼部發(fā)揮治療作用的制劑， 其質(zhì)量、安全性方面的要 求不同于其他外用制劑， 近年世界各國(guó)對(duì)眼用制劑的質(zhì)量要求已逐漸向注射劑的 質(zhì)量要求方向發(fā)展。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 2003 年出版的藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指 南中明確指出：滴眼劑雖為外用制劑，但質(zhì)量要求類似注射劑，對(duì) pH、滲

10、透 壓、無(wú)菌等都有一定要求。 2005年版中華人民共和國(guó)藥典 （簡(jiǎn)稱中國(guó)藥典 ） 二部附錄中也明確規(guī)定各類眼用制劑均應(yīng)符合無(wú)菌要求。 由此可見眼用制劑的無(wú) 菌要求和滅菌工藝是關(guān)系到藥品質(zhì)量、 保證患者用藥安全的重要質(zhì)量要求和工藝 步驟之一。5.3.2眼用制劑的作用眼睛是人類感知世界的窗口， 也是極其敏感的器官。 許多眼部疾病， 如白內(nèi) 障、青光眼、眼部感染性炎癥、干眼癥、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、眼表過(guò)敏癥等 疾病，如果得不到及時(shí)有效的治療甚至?xí)?dǎo)致失明。 治療這些眼部疾病， 滴眼劑 是眼科用藥的重要途徑之一， 但由于角膜屏障的存在、 淚液的稀釋作用、 淚道的 引流等原因，許多局部眼用制劑的生物利

11、用度較差，在治療應(yīng)用時(shí)受到了限制。 15.3.3眼用制劑的形式及用藥特點(diǎn)最常用的眼用制劑往往過(guò)于簡(jiǎn)單， 通常水溶性藥物制成滴眼液， 而水不溶性 藥物的制劑形式是眼膏或混懸型滴眼液。 常規(guī)制劑的主要缺陷包括用藥后藥物脈 沖式進(jìn)入，鼻淚管引流引起的全身不良反應(yīng)以及缺乏有效進(jìn)入眼后段的藥物傳遞 系統(tǒng)。普遍認(rèn)為最佳的眼用制劑是滴眼劑（占上市產(chǎn)品約 %A ），不會(huì)引起糊視 和刺激。早期研究主要集中在改善眼部生物利用度和控釋給藥。 如用增黏劑， 親 水性聚合物， 纖維素類等來(lái)提高滴眼液的眼部生物利用度， 但人體證明對(duì)其提高 很小，使臨床應(yīng)用受到限制。 現(xiàn)在應(yīng)用上述聚合物的目的主要是使病人舒適， 或 是生物

12、黏附而并非增黏。 過(guò)去用的納米粒材料是非生物降解性， 且有局部毒性而 使產(chǎn)品基本上無(wú)法市場(chǎng)化， 目前研究已轉(zhuǎn)向生物降解性和生物黏附性的材料。 植 入劑自我插入困難，有異物感，易從眼內(nèi)脫落，病人對(duì)植入劑的順應(yīng)性較差，目 前植入劑產(chǎn)品也很少。此外，為了在玻璃體內(nèi)獲得并維持較高的藥物濃度， 必須反復(fù)給藥。 從而導(dǎo) 致患者順應(yīng)性差，增加病情惡化的危險(xiǎn)。但是，通過(guò)反復(fù)給藥來(lái)維持藥物濃度， 病人耐受性差。另一方面，藥物可經(jīng)鼻腔、口腔等途徑吸收，增強(qiáng)了毒副作用。 因此，近年來(lái)許多眼科研究者正在探索眼部新的載藥系統(tǒng)， 以求較長(zhǎng)時(shí)間地維持 藥物濃度，減少系統(tǒng)性吸收。減少并發(fā)癥，增強(qiáng)療效。大多數(shù)藥物會(huì)產(chǎn)生治療效

13、果和副作用，理想的眼用藥物傳遞系統(tǒng)應(yīng)該具備這些性質(zhì)： 角膜和結(jié)膜透過(guò)性好， 在角膜前停留時(shí)間延長(zhǎng)，容易被消除、無(wú)刺激、使用舒適 （ 包括減少催淚作用和 眨眼反射作用 ）、適宜的流變學(xué)性質(zhì)。許多眼科控釋給藥系統(tǒng)，如：脂質(zhì)體、環(huán) 糊精、微球體等。 這些劑型能夠長(zhǎng)時(shí)問(wèn)平穩(wěn)地釋放治療濃度的藥物、 減少給藥次 數(shù)、方便給藥消減峰谷現(xiàn)象、 降低藥物的不良反應(yīng)避免藥物流失、 提高生物利用 度、減少給藥劑量等。 25.4 眼用制劑引起的不良反應(yīng)及改善措施5.4.1 不良反應(yīng)隨著眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高， 眼用藥物的使用日益頻繁， 而 眼用制劑引起的眼及其周圍黏膜的可逆性炎癥改變等眼部不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率

14、增 多，特別是長(zhǎng)期使用或?yàn)E用眼藥水，易引起如眼部不適、結(jié)膜炎、結(jié)膜上皮細(xì)胞 調(diào)亡及角膜表面損傷等眼部不良反應(yīng)。 加之眼內(nèi)環(huán)境較脆弱， 極易遭到破壞， 但 眼用制劑所用的附加劑一般都對(duì)眼組織有不同程度的刺激性。 一些抗菌類藥物也 會(huì)在眼部產(chǎn)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 這些因素易導(dǎo)致結(jié)膜充血水腫、 角膜水腫、 角 膜上皮脫落、眼壓升高及誘發(fā)青光眼等，限制了眼用制劑的使用。5.4.2造成不良反應(yīng)的主要原因（1）、藥物影響由于眼球由多層組織 （外層纖維膜、中層血管膜及內(nèi)層視網(wǎng)膜 ）構(gòu)成，又有許 多附屬器 （眼瞼、結(jié)膜、淚器和眼外肌 ），大部分給藥不能進(jìn)入眼組織，一般藥物 在眼部的生物利用度小于 5。眼部給藥

15、過(guò)程中，為達(dá)到有效藥物濃度，通常會(huì) 增大給藥濃度或增加給藥頻率，因此易導(dǎo)致局部藥物聚集，增加對(duì)眼部的刺激性。（2）、抑菌劑的影響目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)使用的眼用制劑大多為多劑量包裝， 開封后易在使用和保存 過(guò)程中被淚液及空氣中的微生物污染，故大部分眼用制劑 （包括抗生素類 ）中都添 加了抑菌劑。國(guó)內(nèi)外研究表明，抑菌劑對(duì)眼部均有不同程度的刺激性或不良反應(yīng)。（3）、滲透促進(jìn)劑的影響為提高眼用制劑的生物利用度， 會(huì)加入一些滲透促進(jìn)劑來(lái)提高眼部對(duì)藥物的 吸收。如加入絡(luò)合劑、 表面活性劑和離子對(duì)等成分， 可提高藥物在眼部用藥的療 效。滲透促進(jìn)劑主要通過(guò)改變結(jié)膜上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)， 破壞結(jié)膜上皮整體性的方法促 進(jìn)藥物的

16、眼部吸收，因此長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致對(duì)眼表的損傷。（4）、其它因素的影響 由于眼的特殊性和角膜及結(jié)膜組織的高度敏感性，眼用制劑的 pH 和滲透壓 與對(duì)眼表的刺激性有較大關(guān)系。 pH 小于 50 或大于 114 時(shí)刺激明顯。高滲溶 液在眼內(nèi)易吸收水分， 使眼部干燥而不適，而低滲溶液會(huì)使角膜膨脹而產(chǎn)生疼痛。 5.4.3改善措施（1）、藥物新劑型與新技術(shù)的應(yīng)用 以緩控釋和靶向定點(diǎn)釋藥為主要特點(diǎn)的新型給藥系統(tǒng)可更有效、 迅速并精確 地釋藥于患處， 提高生物利用度， 減少給藥頻率和單次給藥劑量， 避免局部藥物 濃度過(guò)高， 從而降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。 采用生物相容性和滲透性良好、 毒 性低的新型輔料，也可提高

17、眼部給藥的生物利用度，同時(shí)減少對(duì)角膜的刺激性。 如采用原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)以液相的形式點(diǎn)眼， 少劑量和使用頻率， 提高患者 的順應(yīng)性。 或使用環(huán)糊精包合物通過(guò)對(duì)刺激性藥物的包合， 可掩蓋其刺激性， 增 加藥物的角膜透過(guò)率， 提高生物利用度， 降低藥物的使用濃度， 而減少高濃度藥 物產(chǎn)生的刺激性，同時(shí)可置換掉對(duì)眼組織具刺激性的輔料。 3（2）減少抑菌劑的使用由于抑菌劑易對(duì)眼組織產(chǎn)生損害， 處方篩選過(guò)程中應(yīng)高度關(guān)注抑菌劑種類和 用量的科學(xué)依據(jù)。（3）配制合理的 pH 和滲透壓滴眼劑在 pH、滲透壓等方面有嚴(yán)格的要求。一方面，眼用制劑處方中需加 入緩沖劑以調(diào)節(jié) pH 為 608O；另一方面，在緩沖劑

18、的選擇上應(yīng)盡量避免 使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或非藥用輔料的化學(xué)試劑。（4）利用信息工程技術(shù)進(jìn)行無(wú)菌制劑生產(chǎn) 有效利用信息技術(shù)高效、 準(zhǔn)確、 可控、視覺化等特點(diǎn)結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)工藝對(duì)眼 用制劑的生產(chǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集， 雜質(zhì)檢測(cè)， 不合格品剔除等操作， 生產(chǎn)質(zhì)量更好的 眼用制劑。 4（5）嚴(yán)格規(guī)范無(wú)菌操作，加強(qiáng)無(wú)菌要求 眼用制劑中應(yīng)加強(qiáng)無(wú)菌要求， 按照無(wú)菌制劑的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)眼用制劑的滅菌 工藝，共同提高眼用制劑的質(zhì)量和安全性。 同時(shí)也需要強(qiáng)眼用制劑滅菌工藝研究。 56、課程學(xué)習(xí)總結(jié) 在學(xué)習(xí)了制劑學(xué)這門課程后我對(duì)制劑學(xué)的基本理論有了一定的認(rèn)識(shí)， 對(duì)藥物制劑 的基本劑型， 新技術(shù)與新劑型以及用藥輔料， 中藥劑型、生物技術(shù)藥物制劑等多 方面的知識(shí)有了較為系統(tǒng)的了解。 對(duì)這門課程的學(xué)習(xí)不僅讓我學(xué)習(xí)到了制藥相關(guān) 的基礎(chǔ)知識(shí)， 也讓我在于生活中更加合理、 科學(xué)地對(duì)藥物進(jìn)行使用及選擇有一定 的指導(dǎo)作用，同時(shí)也拓寬了我對(duì)于專業(yè)知識(shí)應(yīng)用方向的思維。參考文獻(xiàn)：1 眼用制劑的研究進(jìn)展 J.企業(yè)技術(shù)開發(fā)(學(xué)術(shù)版) ,2009,28(10):13-15.2 曹健,陸錦芳 .眼用制劑的研究進(jìn)展 J.中國(guó)藥學(xué)志 ,2003,38(3):161-163.DOI