散發(fā)性共濟失調(diào)的分類及診斷

1、共濟失調(diào)是一種表現(xiàn)為肢體、 軀干及語言運動不協(xié)調(diào)的臨床癥狀。 引起共濟失調(diào) 的病因很多， 但主要可分為遺傳性及散發(fā)性兩大類。 遺傳性共濟失調(diào)是指具有明 顯家族史或遺傳突變的共濟失調(diào)。 而散發(fā)性共濟失調(diào)是指散在發(fā)病的、 沒有明確 家族史的共濟失調(diào)。散發(fā)性共濟失調(diào)的病因非常復雜，主要分為： （ 1 ）獲得性 原因，由內(nèi)源或者外源性的非遺傳因素引起； （2 ）遺傳性原因，一些遺傳性共 濟失調(diào)的基因變異也可出現(xiàn)在散發(fā)患者中； （3 ）非遺傳的退行性共濟失調(diào)。本 文所述的散發(fā)性共濟失調(diào)主要指的是成年發(fā)病的、 沒有明確家族史的進展性共濟 失調(diào)。腦血管病或急性顱內(nèi)感染等也可表現(xiàn)為共濟失調(diào)， 但其多為急性病程

2、， 且 共濟失調(diào)只是其諸多癥狀之一， 故不包括在內(nèi)。 兒童起病的共濟失調(diào)主要是由于 先天的、代謝性的或者繼發(fā)性的原因引起，在這里也不做闡述。一、病因分類（一）獲得性共濟失調(diào) 獲得性共濟失調(diào)即繼發(fā)性共濟失調(diào)， 可以繼發(fā)共濟失調(diào)的病因包括： 有毒物質(zhì)蓄 積、維生素缺乏、免疫介導、慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及表面鐵沉積等。1. 有毒物質(zhì)導致的共濟失調(diào)： （1）酒精性小腦變性（ ACD ）：ACD 是一種慢性 小腦疾病，主要見于長期嗜酒的中年男性，是慢性共濟失調(diào)最常見的類型之一。 一項大規(guī)模的尸檢研究結(jié)果顯示， ACD 在慢性嗜酒者中的患病率為 27% 。病變 主要累及小腦蚓部及鄰近的小腦皮質(zhì)， 有的僅累及

3、錐體束。 對應(yīng)的臨床癥狀主要 是嚴重的步態(tài)異常和下肢共濟失調(diào)，上肢、發(fā)音及眼球運動癥狀較輕。 ACD 的 發(fā)病機制很復雜，包括酒精的毒性反應(yīng)以及繼發(fā)的維生素 B1 缺乏導致的損害。 乙醇、乙醛以及它們的高毒性的衍生物在中樞神經(jīng)元可以發(fā)生多種毒性反應(yīng)， 包 括通過與 GABA 能抑制機制抑制神經(jīng)元放電，增強脂質(zhì)過氧化作用及減少抗氧 化劑聚合物等。 診斷 ACD 主要依據(jù)長期的飲酒史和典型的姿勢和步態(tài)的小腦共 濟失調(diào)癥狀，且 MRI 常表現(xiàn)為小腦蚓部萎縮。 嚴格戒酒可以改善共濟失調(diào)癥狀， 而繼續(xù)嗜酒則會導致共濟失調(diào)的惡化。因此，戒酒是治療 ACD 最有效的方法。 此外，由于 ACD 的發(fā)病機制與維

4、生素 B1 缺乏有關(guān)，所以患者需要及時補充維 生素 B1 。（2）其他有毒物質(zhì)導致的共濟失調(diào)：除酒精之外，其他化合物也可以 導致小腦損害。 臨床上最常見的有鋰、 苯妥英鈉、 甲苯以及抗腫瘤藥物五氟尿嘧 啶和阿糖胞苷等。此外，重金屬如汞、鉛和鉈等在體內(nèi)蓄積也可引起小腦損害。 治療有毒物質(zhì)導致的小腦損害的最重要的措施是迅速終止及切斷有毒物質(zhì)的接 觸。對于一些急性中毒，血液透析和血漿置換是首選的治療方法。2. 獲得性維生素缺乏導致的共濟失調(diào)： （1）維生索 B1 缺乏：維生素 B1 缺乏多 與酒精中毒協(xié)同引起小腦損害。 在慢性嗜酒者的小腦中經(jīng)常可以發(fā)現(xiàn)酒精的毒性 反應(yīng)和維生素 B1 缺乏導致的結(jié)果同

5、時存在。 這些患者維生素 B1缺乏的原因主要 是飲食缺乏、維生素 B1 吸收障礙以及酒精對維生素 B1依賴的酶的直接毒性反 應(yīng)。一項最近的磁共振研究表明：慢性酒精中毒患者的血清維生素B1水平與小腦容積減少程度存在著很好的相關(guān)性，血清維生素 B1 水平越低的患者小腦容積 減少越明顯。這項研究也揭示了維生素 B1缺乏在 ACD 中的作用。對于這種患 者，應(yīng)當及時補充充足的維生素 B1。嚴重的維生素 B1 缺乏可以導致急性或亞急 性的腦病，即 Wemicke 腦?。╓ernicke's encephalopathy ，WE ）。WE 表現(xiàn)為一組包括共濟失調(diào)、 復視、周圍神經(jīng)病、 癲癇發(fā)作以及

6、意識模糊的臨床綜 合征。它的神經(jīng)病理學標志為分布在第三腦室周圍并累及乳頭狀體和丘腦核團的 出血性病變。在應(yīng)用了大劑量的維生索 B1之后， WE 的癥狀能夠得到迅速的改 善。（2 ）維生素 B12缺乏：維生素 B12缺乏常由胃病引起的內(nèi)因子缺乏所致。它 可以導致巨細胞性貧血、 運動感覺性多發(fā)神經(jīng)病以及亞急性脊髓聯(lián)合變性， 后者 可以表現(xiàn)為感覺性共濟失調(diào)。 主要的治療方法是肌內(nèi)補充或長期大劑量口服維生 素 B12。（3）維生素 E缺乏：維生素 E 缺乏主要是由于各種胃腸道疾病導致的 吸收不良引起，可以引起維生素 E 缺乏的主要疾病包括乳糜瀉、膽囊纖維化、 短腸綜合征等。維生素 E 缺乏導致的共濟失

7、調(diào)主要表現(xiàn)為姿勢和步態(tài)共濟失調(diào)、 構(gòu)音障礙、 感覺性神經(jīng)病及腱反射消失。 為了終止疾病進展， 應(yīng)該長期肌內(nèi)注射 維生素 E。PCD3. 免疫介導的共濟失調(diào)： （1）副腫瘤性小腦變性（ PCD ）：PCD 是一組免疫介 導的小腦退行性疾病， 是最常見的副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。 平均發(fā)病年齡為 63 歲，亞急性起病，大多數(shù)患者癥狀在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)加重并導致癱瘓。 PCD 患 者臨床上主要表現(xiàn)為單純小腦性共濟失調(diào)， 常為對稱性，多伴有吞咽困難、 眼震、 復視。共濟失調(diào)癥狀可以先于前驅(qū)癥狀（流感、惡心、眩暈等）出現(xiàn)。 PCD 的 神經(jīng)病理標志是彌漫性浦肯野細胞丟失，伴下橄欖體的繼發(fā)變性。大多數(shù) 患者機

8、體內(nèi)可產(chǎn)生由潛在腫瘤表達的針對神經(jīng)元抗原的自身抗體。 最常見的有抗 浦肯野細胞抗體 1型（YO ）、抗Hu 、抗Tr和抗代謝型谷氨酸受體 1型（mGluR1 ）。 檢測這些抗體有助于特異診斷 PCD 及區(qū)分潛在腫瘤的類型。 如具有抗 YO 的患 者都患有 PCD 且常伴有霍奇金淋巴瘤。對疑似 PCD 的患者應(yīng)進行抗神經(jīng)元抗 體篩選， 結(jié)果陽性可確診。 不論篩選是否發(fā)現(xiàn)抗體， 都應(yīng)對原發(fā)腫瘤進行仔細和 反復檢查，包括胸部、腹部和骨盆的 CT 檢查或全身性的 PET 或 CT 檢查。除 個別患者外，大多數(shù) PCD 患者對免疫抑制療法及抗腫瘤治療反應(yīng)不佳。然而， 這些治療措施如果在共濟失調(diào)癥狀出現(xiàn)

9、1個月內(nèi)使用可能會有一定的效果。與其 他患者不同的是，合并有霍奇金淋巴瘤的 PCD 患者體內(nèi)的抗 Tr 抗體和抗 mGluR1 抗體在治療后會減少， 并可能消除。（2）抗-谷氨酸脫羧酶（Anti-GAD ） 共濟失調(diào)：血清中存在 GAD 抗體的患者， 可以表現(xiàn)為多種自身免疫綜合征， 如 僵人綜合征、 胰島素依賴型糖尿病、 甲狀腺功能減低等。 共濟失調(diào)可以是其中一 種臨床癥狀。 Anti-GAD 共濟失調(diào)多見于女性。臨床上以緩慢進展的小腦共濟 失調(diào)癥狀為特點，并且大約一半的患者 MRI 顯示有小腦萎縮。 Anti-GAD 共 濟失調(diào)的診斷依賴于血清中 GAD 抗體的檢測。 然而，盡管有關(guān)于甾體類

10、激素和 靜脈注射免疫球蛋白治療 Anti-GAD 共濟失調(diào)的報道，但是目前還沒發(fā)現(xiàn)有確 切療效的方法。（3）谷蛋白共濟失調(diào)（ GA ）：GA 是由于谷蛋白過敏而累及小 腦所導致的自身免疫性疾病。 Hadjivassiliou 等通過對英國謝菲爾德地區(qū)收治 的500 例共濟失調(diào)患者進行血清學檢測得出： GA 在所有進展性共濟失調(diào)中的患 病率為20% ，在散發(fā)共濟失調(diào)中為 25% ，在原因不明的散發(fā)性共濟失調(diào)中為 45% 。表明 GA 是最常見的散發(fā)性小腦共濟失調(diào)的類型之一。 GA 起病較晚， 主要表現(xiàn)為步態(tài)共濟失調(diào)， 常伴有周圍神經(jīng)損害的癥狀和體征以及其他自身免疫 疾病。診斷主要依靠血清中 AG

11、A 的檢測。疾病的早期診斷和無麩質(zhì)飲食治療有 助于改善 GA 患者共濟失調(diào)的癥狀并且阻止其進展。然而，現(xiàn)在仍有一些人對 于 GA 作為一種獨立的疾病持有懷疑的態(tài)度， 原因是許多研究發(fā)現(xiàn) AGA 在散發(fā) 性共濟失調(diào)患者與對照組間的陽性率沒有明顯的差別。 有些研究還發(fā)現(xiàn) AGA 在 遺傳性共濟失調(diào)尤其是常染色體顯性脊髓小腦共濟失調(diào) （SCA2 ）型中有著較高 的陽性率。4. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導致的共濟失調(diào)： 急性小腦共濟失調(diào)可以作為多種病原體感 染導致的一種并發(fā)癥，預(yù)后比較好，能在數(shù)周之內(nèi)完全恢復正常。相反，一些慢 性神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病會導致進展性共濟失調(diào)。 最常見的疾病包括脊髓梅毒、 萊 姆病、

12、 Whipple 病、獲得性免疫缺陷綜合征及 Creutzfeldt-Jakob 病。5. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的特征為自由鐵或者 含鐵血黃素沿著腦和脊髓的軟膜和軟膜下沉積， 導致小腦皮質(zhì)、 蝸神經(jīng)、 大腦皮 質(zhì)和脊髓損害。 臨床癥狀包括進行性小腦共濟失調(diào)， 聽力下降及錐體束征。 發(fā)病 年齡從14到77歲不等，病程為1-38 年。被廣泛接受的一個病因是反復的蛛網(wǎng)膜 下腔出血， 出血原因可以是血管瘤或者血管變異。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的 診斷主要依靠磁共振 T2 加權(quán)成像上看到腦和脊髓表面出現(xiàn)線性低信號。最近的 一項研究表明磁共振磁敏感加權(quán)成像（ SWI）顯示

13、的含鐵血黃素沉積較 T2 加權(quán) 成像上的更明顯，另外 SWI 還能發(fā)現(xiàn)一些腦內(nèi)的出血，從而為發(fā)現(xiàn)表面鐵沉積 癥的潛在病因提供了線索。 目前治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的惟一治療方法 是去除出血源，鐵螯合劑及腦脊液分流術(shù)的效果尚不確定。（二）遺傳性共濟失調(diào) 早期發(fā)病及明顯的家族聚集情況是遺傳性共濟失調(diào)的典型特征， 然而，遺傳性共 濟失調(diào)也可以表現(xiàn)為散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調(diào)。1.隱性遺傳性小腦共濟失調(diào)： 一些常染色體隱性共濟失調(diào)， 包括弗里德里希共濟 失調(diào)，當突變較弱或發(fā)病較晚時， 可以表現(xiàn)為成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調(diào)。 許多 溶酶體儲存障礙疾病，如 Krabbe 病、 Niemann-Pick 病

14、及 Tay-Sachs 病， 有時會成年發(fā)病， 而且共濟失調(diào)也可以是它們的表型之一。 在弗里德里希共濟失 調(diào)中，較晚的發(fā)病主要出現(xiàn)在 X25 基因1號內(nèi)含子的 GAA 序列重復次數(shù)較少的 患者中。大約 15% 的弗里德里希共濟失調(diào)患者發(fā)病年齡大于 25歲，甚至有些大 于60歲。這些患者經(jīng)常會有明顯的錐體束征、痙攣狀態(tài)和活躍的腱反射，而且 這些體征都要比共濟失調(diào)的體征明顯。 線粒體隱性共濟失調(diào)綜合征是一種由于線粒體 DNA 聚合酶 突變導致的遺傳病，發(fā)病年齡可以達到 50 歲，但主要在斯 堪的納維亞半島地區(qū)流行。常染色體隱性共濟失調(diào) 1 型是一種較晚發(fā)病的隱性共 濟失調(diào)，主要流行于加拿大的魁北克

15、地區(qū)，其他地區(qū)還沒有這種疾病報道。2.SCA ：SCA 患者同樣可以表現(xiàn)為散在發(fā)病。發(fā)生這種情況原因包括： （1）該 患者發(fā)生了新的突變， 成為家族中首例 SGA 患者；（ 2）患者親子關(guān)系不明確或 被搞錯，導致其父母患病情況不明確或正常； （3 ）攜帶致病基因的父親或母親 在癥狀沒有表現(xiàn)出來時就已去世。事實上，有 2%-22% 的成年發(fā)病的散發(fā)性共 濟失調(diào)患者攜帶導致疾病的顯性 SCA 基因變異。由于 SCA6型在所有 SCA 亞 型中發(fā)病最晚，所以在成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調(diào)患者發(fā)現(xiàn)的基因變異中導致 SCA6的基因（ CACNA1A ）變異最多。3.脆性 X 相關(guān)震頗 /共濟失調(diào)綜合征（ F

16、XTAS）：FXTAS 是一種特殊的與散發(fā) 性共濟失調(diào)相關(guān)的遺傳疾病。 FXTAS 主要發(fā)生在 FMRI 基因前突變男性攜帶者， 是 FMR1 基因 5' 端非編碼區(qū)域 CGG 擴展序列重復次數(shù)在 55-200 所導致。而當 重復次數(shù)大于 200 時則引起脆性 X 綜合征（最常見的男孩智力發(fā)育低下的遺傳 ?。?。最近的一項篩查研究表明，在西班牙人群中，新出生的男孩攜帶 FMR1 基 因前突變的概率達到了 1/251 。FXTAS 的臨床癥狀主要包括進行性的震顴明顯 的共濟失調(diào)、認知功能下降、帕金森綜合征、周圍神經(jīng)病和自主神經(jīng)功能受損。 FXTAS 的外顯率主要與年齡和性別有關(guān)。最近的一項

17、研究表明， FXTAS 在女 性攜帶 FMRI 基因前突變的外顯率為 16% ，而大于50歲的男性攜帶者的外顯率 則達到了 45% 。超過80歲以后， 75%的攜帶者都會表現(xiàn)出共濟失調(diào)的癥狀。 FXTAS 患者 MRI 掃描顯示為齒狀核外側(cè)并延伸到小腦中腳的特異性高信號改 變，且常伴有幕上白質(zhì)信號改變及廣泛的腦萎縮。這些改變出現(xiàn)在 60% 的 FXTAS 男性患者中，而女性 FXTAS 患者中僅為 13% 。FXTAS 的確診需要依 靠 FMRI 基因前突變的檢測。4.線粒體病： 共濟失調(diào)是線粒體病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見的癥狀之一。 散發(fā)的 成年發(fā)病的共濟失調(diào)常見于肌陣攣性癲癇合并不整紅邊纖維

18、（MERRF ），線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（ MELAS ），以及神經(jīng)病、共濟失 調(diào)和色素性視網(wǎng)膜炎（ NARP ）。確診需要各種基因突變的檢測。（三）散發(fā)性退行性共濟失調(diào) 許多散發(fā)的成年起病的共濟失調(diào)患者找不到特定的獲得性的或遺傳性的原因， 因 此可以診斷為散發(fā)性退行性共濟失調(diào)。1.多系統(tǒng)萎縮（ MSA ）：MSA 是一種散發(fā)的成年發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病，臨床 表現(xiàn)主要包括：嚴重的自主神經(jīng)功能障礙、 多巴胺反應(yīng)差的帕金森癥 （帕金森型）、 小腦性共濟失調(diào)（小腦型） 。所有類型 MSA 的共同神經(jīng)病理學特點為少突膠質(zhì) 細胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體的存在。 MSA 患者存在廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)

19、退化，部位包括 基底節(jié)、腦干、小腦和脊髓中間外側(cè)柱。在歐洲，只有 20%的 MSA 為小腦型， 而在日本，這一比例則達到了 70% ，還有統(tǒng)計表明：小腦型 MSA 為散發(fā)小腦 共濟失調(diào)中最常見的一種（ 64.7% ）。一項流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)人群中 MSA 的患 病率為4.4/100 000 。MSA 的發(fā)病年齡在 55歲左右，平均的生存期 8-10 年。 一般在發(fā)病4-5年后患者就會失去獨立行走的能力。 在疾病的早期，小腦型 MSA 的患者很難與其他成年發(fā)病的共濟失調(diào)鑒別。 自主神經(jīng)癥狀 （直立性低血壓和尿 失禁）在共濟失調(diào)剛顯現(xiàn)時可能很輕微或者完全缺失。 這些癥狀需要經(jīng)過多年才 能顯現(xiàn)出來，才

20、能診斷為小腦型 MSA 。另外一個提示為 MSA 的特點為存在帕 金森樣癥狀， 包括面部運動減少和肌緊張。 關(guān)于診斷 MSA 的共識最近已經(jīng)得到 了修正和公布。2.病因不明的散發(fā)成年發(fā)病的共濟失調(diào)（ SAOA ）1病因不明的 SAOA 是 Klockgether 等 2007 年定義的，指非遺傳性且排除了多系統(tǒng)萎縮的成年發(fā)病 的共濟失調(diào)。SAOA 一般50 歲左右起病，并且持續(xù)進展，但進展速度要比 MSA 緩慢得多。半數(shù) SAOA 患者起病 10年后仍能獨立行走， 生命預(yù)期也與健康人相 似。盡管影像學和少量的病理學研究表明 SAOA 是一種單純的小腦性疾病，但 臨床檢查經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些輕微的非共濟

21、失調(diào)癥狀 （感覺癥狀和巴氏征） 。SAOA 的確診需要嚴格排除獲得性和遺傳性共濟失調(diào)的病因，包括MSA 。SAOA 區(qū)別于 MSA 的最重要的特點就是它始終缺乏嚴重的自主神經(jīng)受損癥狀。迄今為止，SAOA 的病因和發(fā)病機制還不清楚，并且還不能確定它到底是一種獨立的疾病 還是多種不同的但癥狀相似的疾病的集合。、診斷策略（圖 1 ）圖1散發(fā)性共濟失調(diào)診斷流程（實線箭頭表示 “提示”；虛線箭頭表示 “不確定 ”） 由于散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調(diào)的病因非常廣泛， 因此需要一個合理的策略在最 短的時間內(nèi)做出正確的診斷，避免不必要的檢查和實驗室檢測所造成的資源浪 費。（一）病史詢問及臨床檢查 詳細的病史詢問及

22、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查可以提供許多對正確診斷散發(fā)性共濟失調(diào) 有價值的信息。 當詢問散發(fā)性共濟失調(diào)患者病史時， 應(yīng)該注意詢問以下幾種特殊 的信息：飲酒史，有毒物質(zhì)接觸史，慢性感染史，是否存在惡性腫瘤等。另外， 疾病進展的速度也可以提供重要信息。數(shù)周或數(shù)月內(nèi)惡化是 PCD 、HIV 相關(guān)共 濟失調(diào)和 sCJD 共濟失調(diào)型的特點，這一點可區(qū)別于大多數(shù)其他原因引起的散發(fā) 性共濟失調(diào)。 盡管臨床表現(xiàn)不能作為區(qū)分散發(fā)性共濟失調(diào)類型的惟一依據(jù)， 但是 詳細的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查仍然可以為疾病的診斷提供重要的信息。 立位時收縮壓 較臥位下降超過 30mmHg （1mmHg=0.133 kPa ）就可以診斷為臨床上很 可能的 MSA 。感覺型的共濟失調(diào)就可以懷疑為弗里德里希共濟失調(diào)，維生素 B12缺乏或脊髓梅毒等疾病。（二） MRI 檢查及實驗室檢查 除了仔細的病史詢問和臨床檢查外，所有的患者都應(yīng)該行頭部 MRI 檢查。盡管 局灶的小腦疾病如腫瘤、膿腫、缺血、出血等，