急性疼痛的發(fā)生機(jī)制

1、急性疼痛的發(fā)生機(jī)制疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo)基本過程可分為 4 個(gè)環(huán)節(jié)：傷害感受器的痛覺傳感 ( transduction )，一級傳入纖維、脊髓背角、脊髓丘腦束等上行束的痛覺傳遞 ( transmission )，皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合( interpretation )，下行控制和神 經(jīng)介質(zhì)的痛覺調(diào)控( modulation )。理論上，阻斷任何環(huán)節(jié)都可使疼痛緩解。一、疼痛傳感疼痛感受器是傷害感受器， 對傷害性刺激敏感。 傷害感受器是周圍神經(jīng)的組 成部分，能接受、轉(zhuǎn)換和傳遞來自皮膚、黏膜、骨骼、肌肉和內(nèi)臟器官的傷害性 刺激，其細(xì)胞體位于脊髓神經(jīng)節(jié)中。傷害性刺激是指刺激程度強(qiáng)到足以能夠損害或潛在損

2、害的刺激。 皮膚、軀體(肌肉、肌腱、關(guān)節(jié)、骨膜和骨骼) 、小血管和毛細(xì)血管旁結(jié)締 組織和內(nèi)臟神經(jīng)末梢是痛覺的外周感受器。 體表刺激通過皮膚的溫度、 機(jī)械感受 器傳遞疼痛。 皮膚痛感受器又分為高閾機(jī)械痛感受器和多模式痛覺感受器。 前者 只對傷害性機(jī)械刺激發(fā)生反應(yīng)， 后者對多種傷害性刺激發(fā)生反應(yīng)。 持續(xù)性傷害刺 激可使上述兩種感受器閾值降低，形成痛覺過敏( hyperalgesia )。內(nèi)臟傷害感 受器感受空腔臟器的膨脹或缺血，軀體傷害感受器感受運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疼痛。任何外界或體內(nèi)的傷害可導(dǎo)致局部組織破壞， 釋放內(nèi)源性致痛因子， 如氫離 子、鉀離子、 5-羥色胺、組胺、乙酰膽堿等，均可以刺激疼痛感受器。受

3、損的神 經(jīng)纖維本身也可釋放致痛因子，如 P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和損傷細(xì)胞釋放 的一些酶類，在局部合成產(chǎn)生致痛因子，如前列腺素(主要是前列腺素E2、D2、F2a、緩激肽等。這些化學(xué)物質(zhì)可以刺激感受器。損傷和炎癥過程中形成的炎性 介質(zhì)，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子 (TNF a、白細(xì)胞介素-1 (IL-1、， 肥大細(xì)胞釋放 5-羥色胺等，提高對內(nèi)源性致痛物質(zhì)的反應(yīng)強(qiáng)度和對外界刺激的 反應(yīng)程度。二、痛覺上行傳遞傳導(dǎo)疼痛的一級傳入神經(jīng)軸突是有髓鞘的 A §纖維和無髓鞘的C纖維，其神 經(jīng)胞體位于脊髓背根神經(jīng)節(jié)。A §纖維較粗（3 pm）,感受疼痛和溫度，快速傳遞 強(qiáng)烈和

4、定位準(zhǔn)確的銳痛。此類纖維終止于脊髓背角的第I和V層。C纖維較細(xì)（V 1 mm）無髓鞘，傳遞較慢及不易定位的鈍痛和灼痛信號，纖維終止于背角第 n 層，由 C 纖維到投射神經(jīng)元的疼痛會引起十分強(qiáng)烈的神經(jīng)元放電。傷害刺激信號由傳入纖維傳入脊髓背角， 經(jīng)過初步整合后， 一方面作用于腹 側(cè)運(yùn)動(dòng)細(xì)胞，引起局部的防御性反射，如肌肉痙攣等，另一方面再向上傳遞。一 級傳入纖維進(jìn)入脊髓后， 在平行的 1-2 節(jié)內(nèi)交叉至對側(cè)的腹外側(cè)， 與二級神經(jīng)元 形成軸突，并組成上行束。上行束主要為脊髓丘腦束，也包括脊髓下丘腦束、脊 髓網(wǎng)狀束和脊髓腦橋扁桃體束。感受傷害刺激的細(xì)胞集中在脊髓背角，尤其是第 I、第n和第V層，第n層

5、 細(xì)胞（膠狀細(xì)胞）的軸突走行距離短，對傷害性信號起調(diào)節(jié)作用。第 V 層細(xì)胞 對觸、壓、溫度及各種傷害性刺激都能發(fā)生反應(yīng)，被稱為廣動(dòng)力型細(xì)胞。頭面部的痛覺一級神經(jīng)元胞體位于三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)， 其軸突終止于三叉 神經(jīng)感覺主核和三叉神經(jīng)脊束核。由此換元發(fā)出纖維越過對側(cè)，組成三叉丘系， 投射到丘腦腹后內(nèi)側(cè)核（VPM）。自VPM發(fā)出的纖維，經(jīng)內(nèi)囊枕部投射至大腦 皮質(zhì)中央后回（ 1、 2、 3 區(qū)）的下 1/3 處。內(nèi)臟痛的傳入途徑比較分散， 一個(gè)臟器的傳入纖維可經(jīng)幾個(gè)節(jié)段的脊髓進(jìn)入 中樞，而一條脊神經(jīng)又可含幾個(gè)臟器的傳入纖維，因此內(nèi)臟痛往往是彌散的， 定 位不夠明確，且有固定的投射部位。在脊髓傳導(dǎo)通路

6、中有許多受體參與疼痛信號的傳導(dǎo)。 這些受體包括： 阿片受 體和興奮性氨基酸受體 （如 NMDA 受體）、神經(jīng)激肽 1 型（ NK-1 ）受體、辣椒素 （capsaicin）受體和大麻素（cannabinoid）受體等。其中阿片受體（卩、$ K）是疼 痛信號傳遞及鎮(zhèn)痛過程中最重要的受體。 過去認(rèn)為這 3 種阿片受體主要分布于脊 髓背角和腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 最近研究發(fā)現(xiàn)， 3 種阿片受體分布于整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)， 包括外周神經(jīng)系統(tǒng)及中間神經(jīng)元。 當(dāng)致痛因子激活多種疼痛信號傳導(dǎo)受體時(shí)， 疼 痛信號的傳遞將變得更加復(fù)雜。 在脊髓背角， 短時(shí)程反應(yīng)的興奮性氨基酸系統(tǒng)由 非 NMDA 受體介導(dǎo)，而 P 物質(zhì)與興

7、奮性氨基酸共存的長時(shí)程反應(yīng)系統(tǒng)由 NK-1 受體和 NMDA 受體共同介導(dǎo)。在疼痛傳導(dǎo)過程中，疼痛信息并非一成不變地傳遞到更高的結(jié)構(gòu)。 在脊髓內(nèi)， 相互聯(lián)結(jié)的神經(jīng)元及其釋放的物質(zhì)組成了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，統(tǒng)一控制次級信號的傳遞。 腦啡肽中間神經(jīng)元可以調(diào)整投射到神經(jīng)元上的刺激， 也具備釋放內(nèi)啡肽等物質(zhì)的 作用。所以A $纖維不僅能影響投射神經(jīng)元，也會影響腦啡肽能中間神經(jīng)元，可 改變內(nèi)啡肽的釋放。阿片物質(zhì)釋放和作用也受其他因素的影響，當(dāng) C 纖維受刺 激時(shí)，不僅會傳遞到投射神經(jīng)元，也會傳遞到其他不同的中間神經(jīng)元和y氨基丁酸中間神經(jīng)元。神經(jīng)遞質(zhì) y氨基丁酸也會抑制腦啡肽能神經(jīng)元。三、皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合脊

8、髓丘腦束進(jìn)入丘腦后形成二級神經(jīng)元， 發(fā)出纖維：至白質(zhì)、扣帶回和額 葉，產(chǎn)生軀體的疼痛感覺，包括疼痛的特性、強(qiáng)度和部位； 與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和丘腦 核相連，因此在感到疼痛時(shí)，呼吸和循環(huán)會受到影響； 延伸至邊緣系統(tǒng)、額葉 和扣帶回，導(dǎo)致疼痛的情緒變化；與垂體相連，引起內(nèi)分泌系統(tǒng)改變； 與上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)相連， 影響注意力和警覺力。 丘腦既是各種軀體感覺信息進(jìn)入大 腦皮質(zhì)之前最重要的傳遞中樞，也是重要的整合中樞，如髓板內(nèi)核群， 包括中央 核（CM ）、中央外側(cè)核（CL）及束旁核（Pf）等。Pf、CL是痛覺沖動(dòng)的接受中 樞，而 CM 核可能是一個(gè)調(diào)制痛覺的中樞結(jié)構(gòu)。在邊緣系統(tǒng)的某些結(jié)構(gòu)， 如扣帶回、 海馬和下

9、丘腦等部位也可記錄到痛敏細(xì) 胞，這可能和疼痛的情緒成分有關(guān)。 刺激膈區(qū)和視前區(qū)可使疼痛閾提高， 也能緩 解患者的頑固性疼痛癥狀。 尾狀核是基底神經(jīng)節(jié)中最大的一個(gè)核團(tuán)。 電刺激尾狀 核可能緩解癌癥患者的頑固性疼痛。大腦皮質(zhì)在痛覺的整合過程中的主要作用是對痛覺進(jìn)行感受和分辨。 下行痛覺調(diào)控是痛覺信號的調(diào)控系統(tǒng)。 內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)不僅能感受和分 辨疼痛信號，而且還可能產(chǎn)生較強(qiáng)的自身鎮(zhèn)痛作用。在脊髓背角膠質(zhì)區(qū)存在大量 GABA 能中間神經(jīng)元，其軸突及含囊泡的樹突 與傳入神經(jīng) C 纖維末梢形成突觸連接。在 GABA 受體亞型中， GABAB 主要集 中在脊髓背角I、U層，C纖維末梢上存在這類受體。GA

10、BAB受體激動(dòng)劑可以 對脊髓背角神經(jīng)元的傷害性反應(yīng)產(chǎn)生持續(xù)時(shí)間較長的抑制。 在脊髓背角膠質(zhì)區(qū)存 在大量參與背角痛覺信號調(diào)節(jié)的內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽和強(qiáng)啡肽） 、中間神經(jīng)元 及各類阿片受體。四、下行性抑制和神經(jīng)介質(zhì)的痛覺調(diào)控 大腦中存在痛覺抑制結(jié)構(gòu)。 疼痛時(shí)脊髓中抑制疼痛信號傳入大腦的下行通路 活性增強(qiáng)，這與中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) （PAG ）的下行性抑制作用相一致，下行抑 制結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度與身體狀態(tài)、應(yīng)激狀態(tài)等有關(guān)。在下行抑制系統(tǒng)中，腎上腺素和 5-羥色胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)。 大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)是內(nèi)源性痛覺調(diào)制下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)中起核心作用的重要結(jié)構(gòu)，連接丘腦、下丘腦和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（RVM）,通過下行

11、抑制通路對脊髓背角的痛覺初級傳入活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。延髓頭 端腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)包括中縫脊髓系統(tǒng)和中縫旁脊髓系統(tǒng)。 中縫脊髓系統(tǒng)： 中縫 大核的 5-羥色胺能神經(jīng)元是 PAG 下行抑制的重要轉(zhuǎn)遞站。盡管 PAG 含有大量 腦啡肽能神經(jīng)元，但是它們不投射到 NRM ，許多實(shí)驗(yàn)表明， PAG 主要通過神經(jīng) 降壓素（neurotensin ）激活NRM中神經(jīng)元的活動(dòng)。中縫旁脊髓系統(tǒng)：主要包 括網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核（RPG）、外側(cè)網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核（Rpgl）、Rpg腹側(cè)的網(wǎng)狀巨 細(xì)胞核的a部分（Rgc a）。這些核團(tuán)的去甲腎上腺素能、腦啡肽能、 5-羥色胺能 下行纖維都經(jīng) DLF 終止于脊髓背角， 是痛覺下行抑制的重要

12、組成部分。 在延髓， 除了 RVM，延髓尾部的外側(cè)網(wǎng)狀核（LRN）和藍(lán)斑核（LC）也是下行抑制系統(tǒng) 中的重要結(jié)構(gòu)，去甲腎上腺素是 LC 和 LRN 下行抑制的主要神經(jīng)遞質(zhì)。總之， 在匯集腦高級部位的各種傳出活動(dòng)對脊髓痛覺信號的傳導(dǎo)起調(diào)制影響時(shí)，PAG和 RVM 起著最后驛站或共同通路的作用。當(dāng)下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)發(fā)揮內(nèi)源性痛覺調(diào)制 作用時(shí)，就可產(chǎn)生抑制疼痛作用。下行痛覺易化系統(tǒng)的激活通過降低痛閾值 （敏化） 提高機(jī)體對傷害性刺激的 反應(yīng)能力，也使患者表現(xiàn)出對疼痛高度敏感。阿片肽是下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)中最重要的激活及調(diào)節(jié)因子。 內(nèi)源性阿片肽是阿 片受體的內(nèi)源性配體，當(dāng)組織受損傷及應(yīng)激狀態(tài)下，除產(chǎn)生致痛性炎性

13、因子外， 免疫細(xì)胞、 神經(jīng)元、 角化細(xì)胞、 垂體、腎上腺也釋放內(nèi)源性阿片肽， 包括內(nèi)啡肽、 腦啡肽和強(qiáng)啡肽。 這些內(nèi)源性阿片肽在外周初級傳入神經(jīng)元與阿片受體結(jié)合， 可 以減弱末梢神經(jīng)傷害感受器活性， 減弱激活動(dòng)作電位的傳導(dǎo)， 減少外周神經(jīng)感覺 末梢的炎癥前神經(jīng)肽（ P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽）的釋放。內(nèi)源性阿片肽還可以與腦、脊髓背角、神經(jīng)節(jié)的阿片受體結(jié)合，激活下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛 效果。人體自身鎮(zhèn)痛潛能在較大程度上受內(nèi)源性阿片肽釋放及其參與的下行痛覺 調(diào)控的影響。痛覺調(diào)控系統(tǒng)還參與止痛藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制過程。例如，嗎啡、芬太尼等阿 片類止痛藥屬外源性阿片， 其作用與內(nèi)源性阿片相似。 外源性