醫(yī)學(xué)免疫學(xué)補體系統(tǒng)課件

1、1CHAPTER 4P4421 1、 Definition of Complement2 2、Complement Activation3、The Principal Function of The Complement SystemCHAPTER 4 3 補補 體體 系系 統(tǒng)統(tǒng) (Complement System)Jules Bodet (1870-1961),Discoverer of complementNamed by Ehrlich in 18954補體的發(fā)現(xiàn)補體的發(fā)現(xiàn)溶菌56，30分鐘分鐘正常血清溶菌凝集霍亂患者血清溶菌凝集霍亂患者血清霍亂弧菌菌液56 1 1、： C C1 1-

2、C-C9 9，其中，其中C C1 1由由C C1 1q q、C C1 1r r、C C1 1s s組成組成 。旁路活化途徑中的。旁路活化途徑中的B B因子、因子、D D因子。因子。MBLMBL活化途徑中的甘露聚糖活化途徑中的甘露聚糖結(jié)合凝集素（結(jié)合凝集素（MBLMBL）、絲氨酸蛋白酶。）、絲氨酸蛋白酶。 2 2、：備解素、：備解素、C1C1抑制物、抑制物、I I因子、因子、C4C4結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白、H H因子、因子、S S蛋白等。蛋白等。一、一、Components of Complement：1 補體系統(tǒng)的補體系統(tǒng)的3030余種成分按其生物學(xué)功能分為：余種成分按其生物學(xué)功能分為： 7 3

3、3、 補體受體（補體受體（CRCR）包括）包括CR1-CR5CR1-CR5、C3aRC3aR、C2aRC2aR、C4aRC4aR等。等。一、一、Components of Complement：1 81 二、二、Denomination of Complement1 1、參與補體經(jīng)典激活途徑的固有成分：按被發(fā)現(xiàn)、參與補體經(jīng)典激活途徑的固有成分：按被發(fā)現(xiàn) 的先后命名為的先后命名為C1-C9C1-C92 2、補體系統(tǒng)的其他成分：以英文大寫字母表示，、補體系統(tǒng)的其他成分：以英文大寫字母表示， 如如B B因子、因子、D D因子、因子、H H因子、因子、P P因子等因子等3 3、補體調(diào)節(jié)蛋白：以其功能命

4、名，如、補體調(diào)節(jié)蛋白：以其功能命名，如C1C1抑制物、抑制物、 C4C4結(jié)合蛋白等結(jié)合蛋白等4 4、補體活化后的裂解片段：以該成分的符號后面、補體活化后的裂解片段：以該成分的符號后面 附加小寫英文字母表示，如附加小寫英文字母表示，如C3aC3a、C3bC3b5 5、具有酶活性的成分或復(fù)合物：以其符號上劃一、具有酶活性的成分或復(fù)合物：以其符號上劃一 橫線表示，如橫線表示，如C1C1、C3bBbC3bBb6 6、滅活的補體片段：以符號前加英文字母、滅活的補體片段：以符號前加英文字母i i表示，表示， 如如iC3biC3b9 補體補體大多是大多是 球蛋白球蛋白，少數(shù)是，少數(shù)是 及及 球蛋白球蛋白 自

5、然條件下，以無活性酶原形式存在自然條件下，以無活性酶原形式存在 對熱不穩(wěn)定對熱不穩(wěn)定，56、30 min可滅活可滅活 各成分中，各成分中，C3含量最高含量最高 主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生產(chǎn)生1 三、三、 physico-chemical property of Complement10 Complement Activation從從開始活化開始活化的途徑的途徑從從開始活開始活化的途徑化的途徑 經(jīng)典經(jīng)典途徑途徑 ( (Classical Pathway） 旁旁路途徑路途徑(Alternative Pathway) ) 2 2 Complement Activation結(jié)合結(jié)

6、合至細(xì)菌啟動至細(xì)菌啟動激活的途徑激活的途徑MBL MBL Pathway112 Complement Activation（一）（一）1 1、激活物：免疫復(fù)合物（、激活物：免疫復(fù)合物（ICIC）2 2、C1C1活化的條件：活化的條件： （1 1）C1C1僅與僅與IgMIgM的的CH3CH3或與或與IgGIgG（IgG1IgG1、IgG2IgG2、IgG3IgG3）的）的CH2CH2區(qū)結(jié)合才能活化區(qū)結(jié)合才能活化 （2 2）每一個）每一個C1C1分子必須同時與兩個以上的分子必須同時與兩個以上的IgIg分子的分子的FcFc段結(jié)合段結(jié)合( (一個一個IgMIgM或兩個以上或兩個以上IgGIgG) )

7、（3 3）游離或可溶性的抗體不能激活補體）游離或可溶性的抗體不能激活補體. .12（二）（二）一一2 Complement Activation 固有成分包括固有成分包括C1C1、 C4 C4 、 C2C2、 C3C3，激活過程分為識別、活化和膜攻擊三個階激活過程分為識別、活化和膜攻擊三個階段。段。13 C1qC1q分子有分子有6 6個能與個能與IgIg上的補體結(jié)合上的補體結(jié)合點相結(jié)合的部位，當(dāng)兩個以上的結(jié)合部點相結(jié)合的部位，當(dāng)兩個以上的結(jié)合部位與位與IgIg結(jié)合時，才能激活結(jié)合時，才能激活C1rC1r C1s C1s C1C1由三個亞單位由三個亞單位C1qC1q、 C1rC1r、 C1sC1

8、s依賴于依賴于CaCa2+2+結(jié)合成牢固的非活性大結(jié)合成牢固的非活性大分子。分子。2 Complement Activation1 1、識別階段、識別階段141516172 2、活化階段：、活化階段： 形成形成C3C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶(C3 convertase(C3 convertase) ) 、C5C5轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化酶化酶(C5 convertase(C5 convertase) )的階段的階段2 2 Complement Activation 18經(jīng)典激活途徑之識別、活化階段經(jīng)典激活途徑之識別、活化階段關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：C4b2b (C3 convertase)和和 C4b2b3b(C5 conver

9、tase)19 C5b678 C5b678 膜輕度損傷，加上膜輕度損傷，加上12-1512-15個個C9C9分子組成大分子復(fù)合物（分子組成大分子復(fù)合物（Membrane Attack Complex, MACMAC） C5b-9 C5b-9 可使可使細(xì)胞膜穿孔，發(fā)生滲透性裂解。細(xì)胞膜穿孔，發(fā)生滲透性裂解。 不穩(wěn)定的不穩(wěn)定的C5bC5b可吸附于細(xì)胞表面可吸附于細(xì)胞表面+C6+C6 較穩(wěn)定較穩(wěn)定C5b6+C7 C5b67C5b6+C7 C5b67是使細(xì)胞膜受損的是使細(xì)胞膜受損的關(guān)鍵組分，插入膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)中關(guān)鍵組分，插入膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)中+C8+C8 3、膜攻擊階段：、膜攻擊階段：2 2 Com

10、plement Activation20Common Terminal Sequences of Complement Activation 21 3、膜攻擊階段：、膜攻擊階段：2 2 Complement Activation2223Effect Mechanism of MAC MAC MAC在胞膜上形成的小孔使小的可溶性在胞膜上形成的小孔使小的可溶性分子、離子以及水分子可以自由透過胞膜，分子、離子以及水分子可以自由透過胞膜，蛋白質(zhì)之類的大分子卻難以從胞漿中逸出，蛋白質(zhì)之類的大分子卻難以從胞漿中逸出，最終導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓降低最終導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓降低細(xì)胞溶解細(xì)胞溶解 3、膜攻擊階段：、膜攻擊階段

11、：24 （一）（一）激活物：甘露聚糖結(jié)合凝集素激活物：甘露聚糖結(jié)合凝集素 （Mannan-binding lectin,MBLMannan-binding lectin,MBL）、）、C C反應(yīng)蛋反應(yīng)蛋白白 激活條件：炎癥期產(chǎn)生的蛋白激活條件：炎癥期產(chǎn)生的蛋白MBLMBL與病原與病原體結(jié)合，然后與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成體結(jié)合，然后與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBLMBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MBL-associated MBL-associated serine protease, MASP-1serine protease, MASP-1、MASP-2MASP-2）25 （二）

12、激活（二）激活過程過程 MASPMASP具有與活化的具有與活化的C1qC1q同樣的同樣的生物學(xué)活性生物學(xué)活性 C4C4、C2 C4b2bC2 C4b2b（C3C3轉(zhuǎn)化酶）轉(zhuǎn)化酶） 與經(jīng)典途徑相與經(jīng)典途徑相同同水解水解26MBL病原體甘病原體甘露糖殘基露糖殘基+絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶C4C4a+C4bMASPC2C2a+C2bC4b2b（C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶）同經(jīng)典途徑同經(jīng)典途徑27 （一）（一）細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的糖、葡聚糖、凝聚的IgAIgA、IgG4IgG4。 在細(xì)菌性感染早期，尚未產(chǎn)在細(xì)菌性感染早期，尚未產(chǎn)生出特異性抗體時，即可發(fā)揮重要的抗生出特異性抗體時

13、，即可發(fā)揮重要的抗感染作用。感染作用。 28（1 1）生理情況下的準(zhǔn)備階段：生理情）生理情況下的準(zhǔn)備階段：生理情況下，血清中況下，血清中C3C3、B B、D D因子的相互作用可產(chǎn)因子的相互作用可產(chǎn)生極少量生極少量C3b.C3b. C3 C3：血漿中：血漿中C3 C3b C3 C3b 被被I I因因子滅活。子滅活。 B B因子：因子： C3b C3bB C3b C3bB D D因子：因子： D C3bB BaD C3bB Ba C3bBb C3bBb（C3 convertaseC3 convertase） 自緩裂解自緩裂解液相液相 MgMg2+2+ 、B 29 生理情況下形成的生理情況下形成的C

14、3轉(zhuǎn)化酶的酶效率不高，轉(zhuǎn)化酶的酶效率不高，Bb易被易被H因子置換，導(dǎo)致因子置換，導(dǎo)致C3b與與Bb解離，解離后，解離，解離后， C3b立即被立即被I因子滅活，故因子滅活，故C3bBb始終低水平，但始終低水平，但低濃度的低濃度的C3bBb是重要的一觸即發(fā)的物質(zhì)（有激是重要的一觸即發(fā)的物質(zhì)（有激活物作用下）?；钗镒饔孟拢?。 （2）旁路途經(jīng)的激活：）旁路途經(jīng)的激活： P因子因子 C3bBb 使使C3bBb半衰期延長半衰期延長 激活劑激活劑 C3bBb 避免避免I因子對因子對C3b的滅活的滅活 避免避免H因子對因子對Bb的置換的置換 C3bBb C3 C3a C3b C3bBb3b（C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶）

15、3031補體三條激活途徑全過程示意圖補體三條激活途徑全過程示意圖抗原抗體復(fù)合物（抗原抗體復(fù)合物（IgG或或IgM） C1qr2s2 C1qr2s2C4+C2 C4b2b (C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶） C4b2b3b (C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶） MBL +病原體病原體甘露糖甘露糖MASP絲氨酸絲氨酸蛋白酶蛋白酶 C3 C3b C3 C3bB因子因子 D因子因子 C3bBb(C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶） C3bBb3b（C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶）C5C5bC5b9 MACC6 C7 C8 C9經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑MBL途徑途徑替代途徑替代途徑32三條激活途徑的主要不同點三條激活途徑的主要不同點比較項目比較項目 經(jīng)典激活途徑經(jīng)典激活途

16、徑 MBL 激活途徑激活途徑 替代激活途徑替代激活途徑 激活物質(zhì)激活物質(zhì) 抗原抗體（抗原抗體（IgM、IgG13）復(fù)合物）復(fù)合物 細(xì)菌甘露糖細(xì)菌甘露糖 細(xì)菌脂多糖、 凝聚的細(xì)菌脂多糖、 凝聚的IgG4、IgA 等等 參與的參與的 補體成分補體成分 C1C9 C2C2- -C9,MBLC9,MBL C3,C5C9, B 因子，因子，D 因子，因子，P 因子等因子等 C3C3 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 C4b2b 同左同左 C3bBb C5C5 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 C4b2b3b 同左同左 C3bBb3b 作作 用用 參與特異性體液免參與特異性體液免疫的效應(yīng)階段疫的效應(yīng)階段 同右同右 參與非特異性免疫，參與非特異性

17、免疫，在感染早期即可發(fā)在感染早期即可發(fā)揮作用揮作用 33（一）Lysis of Target Cells （二）（二）Opsonization（三）（三）The Initiator of The Inflammatory Response 1、Anaphylatoxins 2、Chemotaxis（四）（四）Clearance of Immune Complex 34 MBL途徑353637（二）（二） OPSONIZATION38 （二）（二） OPSONIZATION3940 1 1、Anaphylatoxins：C3aC3a、C5aC5a均有過均有過敏毒素作用，使肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞釋放敏毒素作用，使肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞釋放組胺組胺