制藥工程專業(yè)畢業(yè)論文初稿(喹啉類)

1、 Southwest university of science and technology本科畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）4-氯-6-碘喹啉的合成 學(xué)院名稱生命科學(xué)與工程學(xué)院專業(yè)名稱制藥工程學(xué)生姓名學(xué)生姓號指導(dǎo)教師二一 X 年 X 月西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 I4-氯-6-碘喹啉的合成摘要：喹啉是一種雜環(huán)芳香性有機(jī)化合物，它具有強(qiáng)烈臭味，易溶于熱水且能與醇、醚和二硫化碳等有機(jī)溶液混溶，難溶于冷水，是一種具有吸濕性的無色液體。它是冶金、染料、聚合物以及農(nóng)用化學(xué)品工業(yè)的重要中間體，也可以用作消毒劑、防腐劑以及溶劑。其中，4-氯-6-碘喹啉是一個非常有應(yīng)用前景的藥物合成中間體，對它的合成方法進(jìn)行探索具有一

2、定的研究價值。探索過程和結(jié)果能夠?yàn)槲覀円院筮M(jìn)行該方面藥物的合成研究提供重要幫助。本次實(shí)驗(yàn)的主要內(nèi)容是以米氏酸為原料，期間通過對文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法和反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn)，最終成功地合成出 4-氯-6-碘喹啉，并積累出一定的量。該合成路線分為四步，第一步是將丙二酸和丙酮在乙酸酐中縮合得到合成原料丙二酸環(huán)亞異丙酯，中文別名米氏酸，第二步由米氏酸與原甲酸三乙酯通過取代反應(yīng)生成 2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-5-亞甲基乙氧基-4,6-二酮，生成物進(jìn)一步與對碘苯胺發(fā)生共軛加成消除反應(yīng)生成 5-（4-碘苯基）氨基亞甲基丙二酸環(huán)亞異丙酯化合物 A，第三步則是化合物 A 進(jìn)一步閉環(huán)生成 4-羥基-6-碘喹

3、啉，最后一步是 4-羥基-6-碘喹啉與三氯氧磷發(fā)生氯代反應(yīng)合成出 4-氯-6-碘喹啉。最終產(chǎn)物經(jīng)核磁共振氫譜確認(rèn)為目標(biāo)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物，并且總產(chǎn)率比較理想。關(guān)鍵詞：藥物合成中間體；米氏酸；4-氯-6-碘喹啉；氯代西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 IISynthesis of 4-chloro-6-iodoquinolineAbstract: Quinoline , a kind of heterocyclic aromatic organic compound with strong odor , can easily dissolve in hot water , alcohol ,ether and c

4、arbon disulfide etc organic solvent, is a colorless liquid with moisture absorption. It is an important intermediate in metallurgy, dyes , polymers and agricultural chemical industry , always used as disinfectant , preservative and solvent. Among those compounds derived by quinoline , 4 - chloro - 6

5、 - iodoquinoline is a promising drug intermediate , there do have great value to explore its synthesis method, cause the exploring process and result will provide us guidance and crucial support for the further study. This study is aimed at doing some development and optimization in the synthesis me

6、thod and condition of 4 - chloro - 6 - iodoquinoline based on the route reported before. Use Meldrums acid as raw material, after 4 steps to get a certain amount of target products. The first step is a condensation reaction of malonic acid and acetone in acetic anhydride to get Meldrums acid; Second

7、ly, the Meldrums acid was substituted by triethyl orthoformate to get 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-methylene ethoxy-4,6-diketone, then the product will take an conjugate addition-elimintion reaction with p-iodine aniline to get compound A; Thirdly, 4-hydroxy-6 iodoquinoline will be get by a closed-rin

8、g reaction ;finally, react with phosphorus oxychloride to get the target product 4 - chloro - 6 - iodoquinoline in a good yield.The final product by 1H NMR confirmed as a desired structure of the product, and the total yield is ideal.Key words: drug intermediate，Meldrums acid，4-chloro-6-iodoquinolin

9、e, chloro-substituted目目錄錄摘 要.IAbstract .II西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 III第 1 章 緒 論.11.1 前言.11.2 抗虐藥物概述.21.2.1 瘧原蟲感染及抗虐藥物簡介.21.2.2 抗虐藥物的分類.31.1.3 抗虐藥物的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展.61.3 米氏酸概述.71.3.1 米氏酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)及一般物化性質(zhì).71.3.2 米氏酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及反應(yīng)應(yīng)用.71.3.3 新型米氏酸的合成和應(yīng)用.81.4 喹啉類化合物概述.81.4.1 喹啉及其衍生物的化學(xué)性質(zhì).91.4.2 喹啉及其衍生物的應(yīng)用.91.5 4-氯-6-碘喹啉概述.101.5.1 4-氯-6

10、-碘喹啉的化學(xué)性質(zhì).101.5.2 4-氯-6-碘喹啉的合成.101.5.3 4-氯-6-碘喹啉的應(yīng)用.101.6 本課題的研究目的和任務(wù).11第 2 章 實(shí)驗(yàn)部分.112.1 實(shí)驗(yàn)材料及儀器.112.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑.112.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器.122.2 實(shí)驗(yàn)方案.132.2.1 原料米氏酸的合成方案.132.2.2 目標(biāo)產(chǎn)物 4-氯-6-碘喹啉的合成方案.142.3 本實(shí)驗(yàn)方法與步驟.15第 3 章 結(jié)果與討論.173.1 米氏酸的制備.17西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 IV3.1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與產(chǎn)率計(jì)算.173.1.2 實(shí)驗(yàn)分析.183.2 化合物 A 的制備.203.2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與產(chǎn)

11、率計(jì)算.203.2.2 實(shí)驗(yàn)分析.203.3 4-羥基-6-碘喹啉的制備.213.3.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄.213.3.2 反應(yīng)現(xiàn)象分析.213.4 4-氯-6-碘喹啉的制備.213.4.1 氯代反應(yīng)分析.213.4.2 核磁圖譜.22結(jié)論.22致謝.23參考文獻(xiàn).24西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 1第 1 章 緒 論1.1 前言隨著人類社會的不斷進(jìn)步和科技的飛速發(fā)展，人們對于維護(hù)自身身體健康的意識也越來越強(qiáng)，從而促使從事醫(yī)藥行業(yè)的研究人員努力地去開發(fā)更多療效更好的新藥，其中，化學(xué)方法合成新藥是研究開發(fā)新藥的重要途徑之一。伴隨著科學(xué)技術(shù)的快速進(jìn)步以及藥物合成方法的迅速發(fā)展，大量具有新穎結(jié)構(gòu)的喹啉類化

12、合物被合成出來，整個喹啉家族在短時間內(nèi)增添了許多新成員，它們的出現(xiàn)為人類戰(zhàn)勝疾病作出了巨大貢獻(xiàn)。研究表明，許多類型的雜環(huán)化合物都具有一定的生物活性，所以，藥物合成中間體的重點(diǎn)發(fā)展方向就放在雜環(huán)化合物、含氟化合物、手性化合物、生物化合物等化合物的合成上，而喹啉類化合物就是其中較常見的一類雜環(huán)化合物。喹啉類化合物的母體喹啉最早是由 F. Runge 于 1834 年從煤焦油中分離得到的。從煤焦油中分離出喹啉后不久，人們將抗瘧藥物奎寧（又叫金雞納堿，是從茜草科植物金雞納樹皮中提取分離出的一種生物堿，是早在 17 世紀(jì)就用來治療發(fā)熱和瘧疾的有效藥物）通過堿干餾的方法也得到了喹啉1 。喹啉類藥物歷史悠久

13、、種類較多，許多具有藥理活性和生物活性的喹啉類化合物都是由天然藥物提取而來，但是更多的具有顯著殺蟲藥效的喹啉類雜環(huán)化合物是通過化學(xué)方法獲得的，氯喹即是典型代表。從化學(xué)角度看，對 quinine 的構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為，具有胺基側(cè)鏈的異喹啉化合物是抗瘧藥的基本藥效基團(tuán)。氯喹分子中異喹啉 4 位側(cè)鏈?zhǔn)嵌一於?，因而有兩個堿性部位，可以成鹽2，對裂殖原蟲有最明顯的速效殺蟲作用。這類藥物的作用機(jī)制為藥物在進(jìn)入瘧原蟲體后，將分子插入瘧原蟲的 DNA 雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而通過抑制 DNA 的復(fù)制、RNA 的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成來達(dá)到治療瘧疾的目的。而作為本篇論文中心的 4-氯-6-碘喹啉目前

14、主要被作為醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體來進(jìn)行合成實(shí)驗(yàn)。它是一類重要的藥物中間體，可用來合成新型抗瘧藥物，也可用來合成抗癌藥物拉帕替尼等，治療潛力巨大，因此越來越被人們所重視。西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 21.2 抗瘧藥物概述1.2.1 瘧原蟲感染及抗虐藥物簡介瘧原蟲屬（Plasmodium）是一類單細(xì)胞、寄生性的原生動物。本屬生物通稱為瘧原蟲。瘧原蟲的種類繁多，其中寄生于人類的有 4 種，包括惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum） 、間日瘧原蟲（Plasmodium vivax） 、三日瘧原蟲（Plasmodium malariae）和卵形瘧原蟲（Plasmodium ovale） ，它

15、們分別會引起惡性瘧、間日虐、三日虐和卵形瘧。而寄生于蚊蟲體內(nèi)的瘧原蟲會通過按蚊叮咬人類進(jìn)行傳播，引發(fā)瘧疾。瘧原蟲的基本結(jié)構(gòu)包括核、胞質(zhì)和胞膜，環(huán)狀體以后各期尚有消化分解血紅蛋白后的最終產(chǎn)物瘧色素。四種人體瘧原蟲的基本結(jié)構(gòu)相同，但發(fā)育各期的形態(tài)又各有不同。除了瘧原蟲本身的形態(tài)特征不同之外，被寄生的紅細(xì)胞在形態(tài)上也可發(fā)生變化。寄生于人體的 4 種瘧原蟲生活史基本相同，需要人體和按蚊兩個宿主。在人體內(nèi)先后寄生于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行裂體增殖。在紅細(xì)胞內(nèi)，除進(jìn)行裂體增殖外，部分裂殖子形成配子體，開始有性生殖的初期發(fā)育。在蚊體內(nèi)，完成配子生殖，繼而進(jìn)行孢子增殖。瘧原蟲的增殖過程需要通過消耗能量進(jìn)行代謝活

16、動來完成，主要是通過表膜的滲透或經(jīng)胞口以吞飲方式來攝取營養(yǎng)，然后通過葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)代謝和脂類代謝等代謝來維持活動。瘧原蟲的主要致病階段是紅細(xì)胞內(nèi)的裂體增殖期。具體來講，分為潛伏期、發(fā)作期、再燃和復(fù)發(fā)期，嚴(yán)重的會引起貧血、脾腫大等疾病。其中，兇險(xiǎn)型瘧疾絕大多數(shù)由惡性瘧原蟲所致，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常見的有腦型和超高熱型，多表現(xiàn)為持續(xù)高燒、全身衰竭、意識障礙、呼吸窘迫、多發(fā)性驚厥、昏迷、肺水腫、異常出血、黃疸、腎功能衰竭、血紅蛋白尿和惡性貧血等，來勢兇猛、難以控制。目前，惡性瘧原蟲感染已經(jīng)成為瘧疾患者死亡的最主要的原因之一?？汞懰幖茨芤种苹驓⑺蜡懺x的用于治療瘧疾的藥物?？古八幬锏难芯亢屠每梢苑譃?/p>

17、以下幾個階段：抗瘧藥的研究始于 1820 年人們從金雞納樹皮中提取的奎寧（Quinine） ，它是歷史上少有的為人類解除痛苦的藥物之一；1945 年 Woodward和 Doering 全合成出奎寧，是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)中的一個重要的里程碑；新型抗瘧藥青蒿素及其衍生物是我國科學(xué)家于 1971 年從菊科植物黃花蒿（Aremisia annua Linn）提取的新型結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物，是世界抗瘧藥史上的又一個重要的里西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 3程碑。隨后，氯喹等化學(xué)合成抗瘧藥物逐漸被開發(fā)出來，更多的藥物被用來治療瘧疾。1.2.2 抗虐藥物的分類用于預(yù)防和治療瘧疾的藥物按其結(jié)構(gòu)可以分為喹啉類、青

18、蒿素類和嘧啶類。喹啉類抗瘧藥物按其結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步分為 4-喹啉甲醇類、4-氨基喹啉類和 8-氨基喹啉類。根據(jù)主要作用階段的不同，抗虐藥物又可以分為控制癥狀型抗瘧藥、控制復(fù)發(fā)型抗瘧藥和病因性預(yù)防型抗瘧藥。喹啉類抗瘧藥物：4-喹啉甲醇類：主要對紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲感染有效，包括硫酸奎寧（圖1-1） 、優(yōu)奎寧（圖1-2） 。硫酸奎寧能與瘧原蟲的DNA結(jié)合，形成的復(fù)合物能抑制DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制虐原蟲的蛋白合成。另外，它還能降低瘧原蟲氧耗量，抵制瘧原蟲內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝。臨床上用于氯喹和耐多種藥物蟲株所致的惡性瘧，也可用于治療間日瘧；優(yōu)奎寧是奎寧的前藥，它在保留抗瘧作用的同時去除了

19、奎寧本有的苦味，適于兒童患者服用，其抗瘧原理與硫酸奎寧類似。 NOH3CHHONHCH2H2SO4 2H2O圖圖 1-1 硫酸奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)硫酸奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 4圖圖 1-2 優(yōu)奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)4-氨基喹啉類抗虐藥物：主要用于治療間日虐原蟲的感染，其中，最具代表性的為磷酸氯喹（圖1-3） 。氯喹主要作用于紅內(nèi)期裂殖體，經(jīng)48-72小時，血中裂殖體被殺滅。本品對間日瘧的紅外期無效，故不能根治間日瘧，但是惡性瘧則可根治。氯喹對紅前期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預(yù)防及中斷傳播之用。磷酸氯喹能殺滅紅細(xì)胞前期瘧原蟲和配子體，可控制瘧疾的復(fù)發(fā)和傳播，但毒

20、性較大。磷酸氯喹還能有效地控制瘧疾癥狀，作用快而持久，效力強(qiáng)，是治療瘧疾癥狀發(fā)作的有效藥物。經(jīng)磷酸氯喹作用，瘧原蟲的核碎裂，細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)空泡，瘧色素聚成團(tuán)塊，但磷酸氯喹并不能直接殺死瘧原蟲，只能干擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強(qiáng)的結(jié)合力，通過其喹啉環(huán)上帶負(fù)電的7-氯基與DNA鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間，與DNA形成復(fù)合物，從而阻止DNA的復(fù)制與RNA的轉(zhuǎn)錄。磷酸氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。臨床上用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧，并可用于瘧疾癥狀的抑制性預(yù)防，也可用于治療腸外阿米巴病、結(jié)締組織病、光敏感

21、性疾病等。 圖圖 1-3 磷酸氯喹的化學(xué)結(jié)構(gòu)磷酸氯喹的化學(xué)結(jié)構(gòu) 西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 58-氨基喹啉類藥物：磷酸伯氨喹（圖 1-4）在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^強(qiáng)氧化性能的喹啉醌衍生物，能將紅細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽（GSH）轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸凸入赘孰模℅SSH） ，當(dāng)后者還原時，需要消耗還原型輔酶（NADPH） 。由于瘧原蟲紅外期在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)育本已消耗輔酶（NADP） ，而伯氨喹的作用又干擾輔酶的還原過程，使輔酶減少，嚴(yán)重地破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。伯氨喹作為防止瘧疾復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥物，對良性瘧紅外期裂殖子中的各型瘧原蟲配子體有較強(qiáng)的殺滅作用，因而用于控制良性瘧的復(fù)發(fā)。由于伯氨喹可殺滅熱體血液

22、中的各型瘧原蟲的配子體，因此具有阻斷瘧疾的傳播作用。臨床用于防治間日瘧、三日瘧的復(fù)發(fā)和傳播，以及防止惡性瘧的傳播。圖圖 1-4 磷酸伯氨喹的化學(xué)結(jié)構(gòu)磷酸伯氨喹的化學(xué)結(jié)構(gòu)青蒿素類抗瘧藥物：青蒿素具有十分優(yōu)良的抗瘧作用，是一種高效、速效的抗瘧藥，包括對氯喹有耐藥性的惡性瘧原蟲感染也有效。青蒿素的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，內(nèi)過氧化物對活性存在是必需的，脫氧青蒿素（雙氧橋被還原為單氧） ，完全失去抗瘧活性。雖然內(nèi)過氧化結(jié)構(gòu)對產(chǎn)生抗瘧活性是必需的，但只有內(nèi)過氧化物還不能產(chǎn)生足夠的抗瘧活性，青蒿素（圖 1-5）抗瘧活性的存在歸于內(nèi)過氧化物-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。經(jīng)進(jìn)一步的研究認(rèn)為，疏水基團(tuán)的存在和過氧化

23、橋的位置對其活性至關(guān)重要。青蒿素的抗瘧機(jī)制與自由基的調(diào)節(jié)有關(guān)，血紅蛋白消化的結(jié)果是使在寄生蟲中的血紅蛋白累積，血紅蛋白中鐵離子與青蒿素反應(yīng)，通過內(nèi)氧化物的均裂產(chǎn)生自由基，通過自由基重排得到碳自由基，而碳自由基可對特殊的瘧原蟲蛋白進(jìn)行共價鍵的結(jié)合和損害。本品主要對間日瘧、惡性瘧、搶救腦型瘧效果良好，但復(fù)發(fā)率稍高，其口服活性低、溶解性小。將青蒿素 C-10 羰基還原得到雙氫青蒿素（dihydroartemisinin） ，其抗鼠瘧效果比青蒿素強(qiáng) 1 倍，為青蒿素在體內(nèi)的還原代謝物。雙氫青蒿素經(jīng)醚化得到的蒿甲醚和蒿乙醚臨床作用毒性比青蒿素小。 西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 6 圖圖 1-51-5 青蒿

24、素的化學(xué)結(jié)構(gòu)青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)嘧啶類抗虐藥物：此類藥物對多數(shù)瘧原蟲均有較強(qiáng)的抑制作用，包括乙胺嘧啶（圖1-6）和硝喹（圖1-7） 。這類藥物的發(fā)現(xiàn)源于人類的猜想，人們依據(jù)2，4-二氨基嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，設(shè)想這類衍生物也可能有抗瘧活性，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶（Pyrimethamine）及硝喹（Nitroquine）均對瘧疾具有較好的預(yù)防和治療作用。乙胺嘧啶為二氫葉酸還原酶抑制劑，通過抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，干擾瘧原蟲的葉酸正常代射，使核酸合成減少，從而抑制瘧原蟲的細(xì)胞核分裂，使瘧原蟲的繁殖受到抑制。乙胺嘧啶臨床使用通常對惡性瘧及問日瘧原蟲紅細(xì)胞前期有效，常用作病因性預(yù)防藥。其作用特點(diǎn)是

25、持久，服藥一次其作用可維持一周以上。為了殺滅耐乙胺嘧啶蟲株，近年來國外將乙胺嘧啶和二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺多辛一起組成復(fù)合制劑，起到雙重抑制作用。此外，乙胺嘧啶也能抑制瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育，故可阻斷傳播。臨床上用于預(yù)防瘧疾和休止期抗復(fù)發(fā)治療。乙胺嘧啶治療時，通?？诜拘院艿停瑧?yīng)用安全，但長期大量應(yīng)用會出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，偶可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞缺乏癥等。只能通過定期檢查如血常規(guī)等發(fā)現(xiàn)后，及早停藥，待其自行恢復(fù)。 西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 7 圖圖1-6 硝喹的化學(xué)結(jié)構(gòu)硝喹的化學(xué)結(jié)構(gòu) 圖圖1-7 乙胺嘧啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)乙胺嘧啶的化學(xué)結(jié)構(gòu) 控制癥狀型抗瘧藥包括：氯喹、

26、奎寧、青蒿素和蒿甲醚和木芴醇系甲氟喹類；控制復(fù)發(fā)型抗瘧藥即為8-氨基喹啉類藥物伯氨喹；病因性預(yù)防型抗瘧藥則指嘧啶類抗虐藥物乙胺嘧啶。1.2.3 抗虐藥物的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展瘧疾是當(dāng)今世界公共衛(wèi)生問題中最突出的問題之一，是世界上危害最大、流行最廣的寄生蟲病。目前為止，全世界用于臨床的抗瘧藥物主要分為以下幾類： 喹啉類，包括氯喹、甲氟喹、伯氨喹等；青蒿素類衍生物，包括青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯；葉酸代謝抑制藥，包括乙胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶、磺胺類、氯胍；抗菌藥類，包括氯潔霉素、阿托伐醌、四環(huán)素。此外，還有芳甲醇類(如本芴醇)、雜環(huán)氨酚類(如咯萘啶)等，這兩種藥均在70年代就被我國科學(xué)工作者研究

27、出來。近年來，面對耐藥瘧原蟲的不斷出現(xiàn)，對于新型抗瘧藥物的研究始終沒有太大的進(jìn)展，也沒有新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥物問世，僅僅是有幾種復(fù)方制劑獲得了注冊，其中包括：蒿甲醚及本芴醇復(fù)方制劑、阿托伐醌及氯胍復(fù)方制劑、氯丙胍及氨苯砜復(fù)方制劑等。雖然近年來并沒有新結(jié)構(gòu)的抗瘧藥物上市，但科學(xué)家們一直致力于尋找新結(jié)構(gòu)藥物。如葛蘭素威康公司獲得的新化合物5-(3-三氟甲基)苯氧基伯氨喹(tafenoquine)具有廣譜的抗瘧活性3。由此可見，新型抗瘧藥物的研究成果十分單一，那么研究和開發(fā)高效低毒的新型抗瘧藥物就成了我們目前亟需解決的問題。1.3 米氏酸概述1.3.1 米氏酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)及一般物化性質(zhì)米氏酸( Meldr

28、ums acid )（圖 1-8），中文名稱為：丙二酸環(huán)(亞)異丙酯，中文別名：2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮或 2,2-二甲基-1,3-二惡唑烷-4,6-二酮，英文名稱：2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione，分子式：C6H8O4，分子量：144.13，熔點(diǎn)為 92C - 95C。米氏酸一種白色針狀晶體，易溶于有機(jī)溶劑和堿性水溶液。是由蘇格蘭人米爾壯（Meldrum）于 1908 年合成4的，米爾壯根據(jù)這個晶體可以溶解在碳酸氫鈉溶液里的特性斷定里面含有羧基即米氏酸為酸性化合物，但是過了 40 年，這個結(jié)構(gòu)被戴維森（Davidson）和博哈德（Be

29、rnhard）證明是錯誤的5 ，西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 8一個正確的并二內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)被提了出來。同時，米氏酸呈酸性的原因被正確地歸因于活潑亞甲基的電離。又過了 40 年，克萊倫斯（Clarence）和波義爾（Boyle）根據(jù) X-光晶體衍射結(jié)果指出這個“酸”的穩(wěn)定構(gòu)象是船式構(gòu)象，并將原因歸結(jié)為酯官能團(tuán)為了維持平面結(jié)構(gòu)的結(jié)果6。 阿內(nèi)特隨即指出這個酸在互變異構(gòu)平衡溶液里烯醇式含量微乎其微7。OOOO圖圖 1-8 米氏酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)米氏酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)1.3.2 米氏酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及反應(yīng)應(yīng)用由于米氏酸是具有強(qiáng)酸性(pKa4.97)和剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu), 以及其 C-5 位易發(fā)生親電進(jìn)攻, C-4 和 C-6

30、 位易發(fā)生親核進(jìn)攻導(dǎo)致開環(huán)反應(yīng), 在有機(jī)合成中用途廣泛.另外, 5-?；资纤嵋子诖冀舛?-酮酯8, 5-烯基米氏酸作為強(qiáng)親電試劑可以高選擇性地發(fā)生 Diels-Alder 反應(yīng). 另外，米氏酸在一定條件下可生成活潑的反應(yīng)中間體如米氏酸碳負(fù)離子，米氏酸卡賓和各式烯酮等，因而在溫和的條件下就可以進(jìn)行親核取代、加成和重排等多種類型的反應(yīng)。米氏酸的這些用途使它成為合成很多重要雜環(huán)化合物的重要中間體。5-烯基米氏酸可經(jīng)在有機(jī)合成中應(yīng)用非常廣泛的真空閃蒸分解(FVP)法, 脫去一分子丙酮和一分子 CO2,得到亞甲基乙烯酮類, 再脫一分子 CO 得到亞甲基碳烯類化合物。 利用該法可以合成多種雜環(huán)化合物

31、, 但由于熱裂解反應(yīng)所需溫度過高(300 ), 具有一定的局限性。2006 年, Almqvist9所在實(shí)驗(yàn)小組用 5-酰基米氏酸和底物 130 反應(yīng)得到喹啉化合物 131 （圖 1-9） 。查閱外文文獻(xiàn)庫，發(fā)現(xiàn)鄰苯二酚/對苯二酚在米氏酸作為親核試劑的水溶液中進(jìn)行的酶促氧化反應(yīng)是通過運(yùn)用漆酶作為催化劑進(jìn)行的，該反應(yīng)現(xiàn)已被深入研究10。OOOOR1OHC6H6HOCOR1西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 9OCOR1130NSCO2CH3NSOR1CO2Me圖圖 1-9 喹啉化合物喹啉化合物 131 的合成反應(yīng)的合成反應(yīng)1.3.3 新型米氏酸的合成和應(yīng)用由于米氏酸在溫和條件下可以進(jìn)行加成和重排等多種類

32、型的反應(yīng)，故可以根據(jù)米氏酸的這些特殊的反應(yīng)性能，改進(jìn)米氏酸的結(jié)構(gòu)以形成新型的具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的米氏酸。新型米氏酸的合成方法主要包括：5 號位的取代反應(yīng)、開環(huán)反應(yīng)、堿性條件下與醛和酮合成 5 一烷叉基和苯叉基米氏酸的反應(yīng)、5-環(huán)乙基米氏酸的合成反應(yīng)和5-?；资纤岬暮铣煞磻?yīng)。合成的新型米氏酸可以參與多種縮合反應(yīng)，并且對縮合反應(yīng)的進(jìn)度沒有影響。1.4 喹啉類化合物概述1.4.1 喹啉及其衍生物的化學(xué)性質(zhì)喹啉是萘狀含氮雜環(huán)化合物，即在1-位上N原子替代了CH，因此又被稱為氮雜萘，也可以看成是純碳苯環(huán)和雜環(huán)吡啶的稠和，故也可以稱為苯并吡啶，在化學(xué)性質(zhì)上近似于吡啶和萘。喹啉是高屈光無色液體，具有特殊刺激性味

33、道，中等毒性，在生產(chǎn)與運(yùn)輸過程中，應(yīng)該避免皮膚污染以及注意呼吸道防護(hù)等。因?yàn)猷幕瘜W(xué)性質(zhì)很多，所以可以和其它的原料反應(yīng)，生成許多種不同的喹啉衍生物。在實(shí)際的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，喹啉的3，5和8位都易于親電反應(yīng)的發(fā)生，而2位和4位則是親核反應(yīng)的強(qiáng)活性位11。 喹啉環(huán)上的顯著反應(yīng)包括：喹啉環(huán)氮上的加成反應(yīng)：喹啉環(huán)氮上的加成反應(yīng)有許多，如酰鹵酰基化得 N -?；}、與鹵代烴成季銨鹽、與氰化鉀反應(yīng)得到N-?；?2 -氰基二氫喹啉等。喹啉環(huán)碳與親電試劑的反應(yīng)：喹啉環(huán)與親電試劑的反應(yīng)多在強(qiáng)酸性環(huán)境中進(jìn)行，根據(jù)反應(yīng)條件不同，得到的產(chǎn)物有所不同，如用硝酸-乙酐硝化，則得到單一的 3-硝基喹啉；用路易酸作催化劑溴

34、化時，主要得到的是 5-和西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 108-位產(chǎn)物；其它溴化反應(yīng)， 特別是發(fā)生在 3-位上的反應(yīng)則比較復(fù)雜12,13。喹啉環(huán)碳與親核試劑的反應(yīng)：喹啉可與有機(jī)鋰、 有機(jī)鎂化合物反應(yīng)，先生成 2-位取代的二氫喹啉。 然后氧化為 2-位取代物。喹啉氫化反應(yīng)：喹啉易被氫化，如在濃硫酸中以鉑為催化劑進(jìn)行氫化，則可得到 5,6, 7, 8 - 四氫喹啉，若延長反應(yīng)時間則可以得到十氫喹啉14。喹啉氧化反應(yīng)：喹啉不易被氧化，如喹啉在堿性高錳酸鉀或者沸騰的濃硫酸中，用臭氧或二氧化硒氧化喹啉才能得到吡啶-2,3 -二羧酸。喹啉自由基反應(yīng)：喹啉的自由基反應(yīng)目前研究得較少，原因主要是產(chǎn)物比較復(fù)雜，且

35、不易分離。1.4.2 喹啉及其衍生物的應(yīng)用醫(yī)藥方面的應(yīng)用：合成抗瘧藥物，如補(bǔ)瘧喹、磷酸伯胺喹、磷酸氯喹和胺酚喹啉等；合成局麻藥鹽酸地布卡因；合成解熱鎮(zhèn)痛藥物辛可芬；合成抗阿米巴病藥喹碘仿、氯碘喹啉、雙碘喹啉等。美國新開發(fā)的強(qiáng)抗菌劑 Utibid 就是一種喹啉酮化合物15。農(nóng)藥方面的應(yīng)用：2000 年，三氟甲基取代的喹啉酮衍生物被報(bào)道對稗草的防治效果為 100%?；瘜W(xué)助劑方面的應(yīng)用：一些喹啉及其衍生物的 N-氧化物能作為配位體和許多金屬離子形成絡(luò)合物，作為重要的分析化學(xué)試劑使用，在分析化學(xué)上有良好的應(yīng)用前景?？寡趸瘎┓矫娴膽?yīng)用：抗氧喹和乙氧基喹都是優(yōu)良的飼料用抗氧化劑16。1.5 4-氯-6-碘

36、喹啉概述1.5.1 4-氯-6-碘喹啉的化學(xué)性質(zhì)4-氯-6-碘喹啉（圖1-10） ，中文名稱：4-氯-6-碘喹啉，英文名稱：4-chloro-6-iodoquinoline，分子式：C9H5ClIN ，分子量：289.5，密度：NA。具有與喹啉母環(huán)相似的化學(xué)性質(zhì)。西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 11圖圖1-10 4-氯氯-6-碘喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)碘喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)1.5.2 4-氯-6-碘喹啉的合成4-氯-6-碘喹啉主要是以4-羥基-6-碘喹唑啉作為底物，在催化劑作用下滴加BTC，并用TLC 薄層色譜跟蹤至反應(yīng)物點(diǎn)消失即反應(yīng)完全。主要是實(shí)驗(yàn)方法為：在三口燒瓶加入1.36 g(5 mmol)的4-羥基-6

37、-碘喹唑啉、0.07g(1 mmol)DMF 和10 mL 二氯甲烷，攪拌5 min 后緩慢滴加溶于二氯甲烷的三光氣0.53 g(1.80 mmol)，滴加完后繼續(xù)攪拌1020min，升溫回流2.5 h。冷卻后，倒入10 mL 冰水，有機(jī)層依次用碳酸氫鈉水溶液、水洗，合并有機(jī)相，干燥。減壓回收溶劑即得產(chǎn)物1.16 g，收率80 %，產(chǎn)物為黃色固體。1.5.3 4-氯-6-碘喹啉的應(yīng)用4-氯-6-碘喹啉是一類重要的藥物中間體，可用來合成抗癌藥物拉帕替尼17 。拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，主要用于聯(lián)合卡培他濱治療 ErbB-2 過度表達(dá)的，既往接受過包括蒽環(huán)類，紫杉醇，

38、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，因此，4-氯-6-碘喹啉的合成是非常重要的。另外，作為已知的具備多功能生物活性的多取代喹啉化合物，我們使用 4-氯-6-碘喹啉作為模型來研究選擇性交叉耦合反應(yīng) 18。1.6 本課題的研究目的和任務(wù)喹啉類衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，被廣泛地應(yīng)用于藥物篩選、化學(xué)分析、染料工業(yè)等領(lǐng)域。因此，自從上世紀(jì)初化學(xué)家們第一次發(fā)現(xiàn)喹啉的合成方法以來，如何用化學(xué)方法來合成喹啉類衍生物一直是有機(jī)合成化學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。4-氯-6-碘喹啉是非常有應(yīng)用前景的藥物、農(nóng)藥合成中間體，對它的合成方法特別是分離純化過程進(jìn)行探索有一定的研究價值，對以后進(jìn)行該方面藥物合成研究有重要

39、幫助。在有機(jī)合成中，對于喹啉及其喹啉衍生物的合成方法的研究一直受到我們非常多的關(guān)注。20 世紀(jì) 80 年代以來在傳統(tǒng)的合成路線基礎(chǔ)上，新型的的喹啉衍生物的化學(xué)合成方法得到了廣泛的發(fā)展。在節(jié)能環(huán)保，原子經(jīng)濟(jì)和綠色化學(xué)的國際大環(huán)境西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 12下，短時，高效，環(huán)保的合成方法成為今后有機(jī)合成的重要評價指標(biāo)和工作方向，針對這一情況，本課題的主要任務(wù)是，合成出 4-氯-6-碘喹啉并積累一定的量用作后續(xù)研究。在此藥物合成中間體研究成果的基礎(chǔ)上，對某些合成的操作或路徑作出適當(dāng)?shù)母牧?，確定各產(chǎn)物原料易得、成本較低、收率較高、具有良好工業(yè)前景的合成路線，探索其最佳工藝條件。第 2 章 實(shí)驗(yàn)部分

40、2.1 實(shí)驗(yàn)材料及儀器2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑實(shí)驗(yàn)所用試劑如表 2-1 所示：表表 2-1 實(shí)驗(yàn)所用試劑實(shí)驗(yàn)所用試劑名稱名稱規(guī)格規(guī)格生產(chǎn)廠家生產(chǎn)廠家丙二酸AR科龍化工試劑廠丙酮AR科龍化工試劑廠醋酸酐AR科龍化工試劑廠濃硫酸含量 95%98%，AR科龍化工試劑廠原甲酸三乙酯AR科龍化工試劑廠對碘苯胺AR科龍化工試劑廠DMFAR科龍化工試劑廠二苯醚AR科龍化工試劑廠三氯氧磷AR科龍化工試劑廠石油醚AR科龍化工試劑廠乙酸乙酯AR科龍化工試劑廠無水乙醇含量99.7%，AR科龍化工試劑廠氯化鈉AR科龍化工試劑廠無水硫酸鈉含量99.0%，AR科龍化工試劑廠西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 13去離子水生命學(xué)院提供

41、 2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器實(shí)驗(yàn)所用部分儀器型號如表 2-2 所示。表表 2-2 實(shí)驗(yàn)所用儀器實(shí)驗(yàn)所用儀器2.2 實(shí)驗(yàn)方案2.2.1 原料米氏酸的合成方案通過查找文獻(xiàn)得到三種方法：方法一：濃硫酸、乙酸酐法（本方法包含兩種方案）19：方案：將丙二酮4.16g（40mmol）溶于乙酸酐 4.8ml（50mmol）中，在攪拌的冰水冷卻下加入濃硫酸0.16ml（3.2mmol） ，20min 后滴加丙酮 4.0ml（53.6mmol） 。室溫下攪拌反應(yīng) 7h 后將反應(yīng)混合物置于冰箱中過夜，過濾得粗產(chǎn)物，用無水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物 3.57g，產(chǎn)率 62.1%。方案：將丙二酸 5.20g（50mmol）,丙酮

42、4.25ml（57mmol）和濃硫酸0.15ml（3mmol）于-10，N2 保護(hù)下加入反應(yīng)瓶，攪拌反應(yīng) 1.5h 后，開始滴加乙酸酐 6ml（62.5mmol）,滴加過程中白色絮狀物逐漸變?yōu)闇\黃色漿狀物，25min 滴加完畢后繼續(xù)反映 18h。反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水過濾洗滌，真空干燥后得到白色固體5.35g,粗品收率為 74.3%。無水乙醇重結(jié)晶后，精制收率為 68.3%（圖 1-11） 。序號儀器名稱型號廠家1集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司2旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-210瑞士步琦有限公司3電子天平UTP-313上?；ǔ彪娖饔邢薰?電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9145A

43、上海其欣科學(xué)儀器有限公司5循環(huán)水式多用真空泵SHB-III鄭州長城科工貿(mào)易有限公司6低溫冷卻液循環(huán)泵CCA-20上?？粕齼x器有限公司7冰箱西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 14OHOHRR1OO+R2R3OAc2OH2SO4OOOORR1R2R3圖圖 1-111-11 濃硫酸、乙酸酐法合成米氏酸濃硫酸、乙酸酐法合成米氏酸方法二：三氟乙酸酐法20 ：對于芳氧基取代的丙二酸，McNab 等改用三氟乙酸酐代替乙酸酐進(jìn)行合成（圖 1-12） 。PhOOHOHOO+R2R3O(CF3CO2)2OH2SO4PhOOOOOR2R3圖圖 1-121-12 三氟乙酸酐法合成米氏酸三氟乙酸酐法合成米氏酸方法三：二乙烯酮

44、氧化法21 ：此方法是在-100條件下用臭氧氧化二乙烯酮制得丙二酸酐，進(jìn)而在路易斯酸催化下與羰基化合物反應(yīng)得到丙二酸亞異丙酯衍生物（圖1-13） 。O3OOOR2R3OOOR3R2OO圖圖 1-131-13 二乙烯酮氧化法合成米氏酸二乙烯酮氧化法合成米氏酸通過對比，采用方法一合成米氏酸簡單易行，且實(shí)驗(yàn)室可提供方法一所需的全部試劑和儀器，因此我選擇通過方法一進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。根據(jù)上述已有的文獻(xiàn)所做的報(bào)道，摸索反應(yīng)條件，初步建立合成方法。西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 152.2.2 目標(biāo)產(chǎn)物 4-氯-6-碘喹啉的合成方案第一步將米氏酸（226g，1.58mol）和原甲酸三乙酯（262ml，1.58mol）的

45、混合物加熱至 90，反應(yīng) 1.5 小時之后冷卻至 70。在其中加入 4-碘苯胺（300g，1.37mol）后加入甲醇（500ml） ，一旦加入完成，將反應(yīng)物在 70下攪拌，由機(jī)械攪拌器連續(xù)攪拌一小時。另外，之前將其用甲醇（1.5L）稀釋，將懸浮液過濾，把濾餅打破并用甲醇（21 升）洗滌，并在真空中干燥過夜，得到 5 - （4-碘苯基）氨基亞甲基 -2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4,6-二酮化合物，為褐色固體（389g，75%） 。注意：第 1 階段：t= 1.5h，T = 90；第 2 階段：T = 70；第 3 階段：t= 1h，T = 70。 第二步即在反應(yīng)溫度為 240時將二苯醚（1.

46、3L，8.0mol）溶液中加入 5 - （4-碘苯基）氨基亞甲基 -2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4,6-二酮（120g，322mmol）部分混合物加熱反應(yīng) 1.5 小時，之后冷卻至室溫并傾入 1.5L 正己烷所得懸浮液，然后過濾，將濾餅破碎，并用正己烷（2500ml）將固體在真空下干燥，得到化合物 4-羥基-6-碘喹啉，為棕色固體（80g，82%） 。注意：加入二苯醚后，t=1.5h，T =240。第三步是 6-碘-4-喹啉（100g，369mmol）的混合物在懸浮于三氯氧磷（340 毫升，3.7 摩爾）1h 后將其濃縮，將所得殘余物置于冰水浴中，并小心地用碳酸鈉飽和。將所得棕色懸浮液過濾

47、，并將固體用水（2500 毫升）漂洗，并在真空下將 4氯-6-碘喹啉干燥，得到棕色固體（103g，92%） 。將棕色固體（4.5g）溶解在 50ml三氯氧磷溶液中加熱至回流 2 小時。除去在真空下蒸發(fā)的過量的三氯氧磷殘余物，用氨水調(diào) PH 至 7，并用 EtOAc 萃取。將有機(jī)層濃縮并將得到的 7.1g 固體通過層析純化，用己烷/乙酸乙酯在硅膠柱上純化得到 4-氯-6-碘喹啉，為黃色固體（66%收率）。2.3 本實(shí)驗(yàn)方法與步驟第一步：OOHOOHOOOOOOOO西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 161、冰水浴下加 1.175 倍醋酸酐（摩爾比不能過大，影響產(chǎn)率）和約 1.725 倍丙酮。（倍數(shù)對象為

48、原料，此為摩爾比） 。2、至 510，攪拌，加原料丙二酸。3、緩慢滴加少量濃硫酸，溫度約 1520，可降低溫度下限，靜置 510min，期間析出白色物質(zhì)至溶液呈乳白色最佳。4、-50下，冰凍 3h（期間可能析出晶體） 。5、保持溫度 05下加水，有晶體析出，溫度穩(wěn)定在 5左右最佳（若用冰水浴，可用冰水不斷淋洗燒瓶，有助降溫） 。6、在 05下冰凍 1h。7、抽濾，得白色粉末或白色晶狀物質(zhì)，當(dāng)水較多時，析出白色晶狀物質(zhì)。(所得產(chǎn)物米氏酸易變質(zhì)，需烘干后密封保存)。第二步：OOOOOOOOEtONHOOOOIINH2HC(OEt)31、加原料和約 4.2 倍原甲酸三乙酯（當(dāng)原料量少時，適當(dāng)增加原甲

49、酸三乙酯的量，有助回流） 。2、油浴、攪拌，使其回流一小時（一般回流溫度在 96-102之間，取決于米氏酸的干燥程度） ，TLC 檢驗(yàn)至原料反應(yīng)完全（展開劑：PE:EA=5:1） 。3、停止加熱，攪拌。4、加入用適量的 DMF 溶解的 1.1 倍對碘苯胺溶液。5、析出固體后，震蕩，使反應(yīng)液攪拌充分，攪拌 1.5h。TLC 檢測至三點(diǎn)顯色后，產(chǎn)物點(diǎn)無黑色（展開劑：PE:EA=2:1） 。6、加水（比例約為：1 克原料加 5ml 水） 。7、抽濾，用足夠的乙醇：水=1:1 的溶液 2-3 次，再用 EA:PE=1：1 混合液洗濾 2-3次，注意，得到的產(chǎn)物一定要烘干，這樣有利于下一步反應(yīng)。 （產(chǎn)物

50、顏色大多為淺黃色） 。西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 17第三步：NHOOOOIPh2ONOHI1、加原料和約 11 倍二苯醚。2、電熱套攪拌加熱至約 220（如果上一步的產(chǎn)品沒有烘干，在電熱套加熱的過程中可能會出現(xiàn)沸騰現(xiàn)象） ， （加熱后，原料逐漸溶解呈金黃色回流，約 160180酒紅色，約 180暗紅色，約 190暗紅色偏黑，約 200溫度增加，黑色加深） 。3、空氣冷凝管回流約 0.5h，根據(jù)原料多少可適當(dāng)減少回流時間。4、冷卻，TLC 檢測至原料反應(yīng)完全（展開劑：PE:EA=1：3） ，有土黃色粉末析出。5、加石油醚，震蕩，一般情況下燒瓶底部會有黑色固體析出，這個也是我們的產(chǎn)物（加入石油醚

51、后，盡快過濾） 。6、抽濾，用洗滌多次，所的產(chǎn)物碾磨至粉末，烘干。第四步：NOHINClIPOCl31、加原料及三氯氧磷（會冒煙，放熱，需注意安全） 。2、油浴，設(shè)置溫度 95-97，攪拌，加冷凝管形成回流。3、回流 1h，TLC 檢測至原料反應(yīng)完全。4、冷卻，顏色呈黑色。5、將反應(yīng)液倒入冰水中（倒入需緩慢，此過程會大量放熱并冒白煙，需用燒杯，可多用冰塊） 。6、用氨水調(diào) PH 至 89。7、用 EA 萃取 3 次，取上層有機(jī)液，所得有機(jī)液為深棕色。8、飽和食鹽水洗滌有機(jī)液，無水硫酸鈉干燥。9、粗硅膠濃縮為土黃色或褐色粉末，過柱（洗脫劑：PE:EA=4：1） ，TLC 檢測時，展開劑：PE:E

52、A=2:1。西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 1810、濃縮得淡黃色物質(zhì)。第 3 章 結(jié)果與討論大量實(shí)驗(yàn)之后，我們發(fā)現(xiàn) 4-氯-6-碘喹啉的四步合成中，反應(yīng)溫度、催化劑投入量、反應(yīng)時間等反應(yīng)條件對最終產(chǎn)率的影響都比較大，因此我們對這些反應(yīng)條件進(jìn)行了討論和研究，最終確定了最優(yōu)反應(yīng)條件和最終路線，并通過重復(fù)性實(shí)驗(yàn)得以驗(yàn)證，最終完成了目標(biāo)產(chǎn)物的量的積累。3.1 米氏酸的制備3.1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與產(chǎn)率計(jì)算表表 3-1-1 米氏酸的制備相關(guān)數(shù)據(jù)米氏酸的制備相關(guān)數(shù)據(jù)第一次第二次第三次第四次第五次第六次第七次第八次丙二酸(g)丙酮（g）醋酸酐（g）濃硫酸（滴）米氏酸（g）理論產(chǎn)量（g）1.396.9320.852

53、7.920.8421.1728.1314.10產(chǎn)率（%）73.38%68.40%55.54%38.96%22.22%34.58%19.91%42.70%西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 193.1.2 實(shí)驗(yàn)分析（1）反應(yīng)催化劑用量對產(chǎn)率的影響經(jīng)分析，本反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理類似于酸催化的羥醛反應(yīng)機(jī)理:圖圖 1-141-14 酸催化的羥醛反應(yīng)機(jī)理酸催化的羥醛反應(yīng)機(jī)理本反應(yīng)為丙二酸和丙酮在乙酸酐中縮合得到合成原料丙二酸環(huán)亞異丙酯，實(shí)質(zhì)是乙二酸中的兩個羧基各脫去一個 H，同時丙酮酮基中的 O 脫去，即脫去一份子HO后縮合得到米氏酸。米氏酸的制備實(shí)驗(yàn)中采用濃硫酸作為催化劑，控制每次反應(yīng)溫度和時間基本一致，那么濃硫酸

54、的滴加量對本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果影響就尤為顯著。它對本實(shí)驗(yàn)的催化機(jī)理為 H+先和羧酸中的羧基形成烊鹽，使羧基的碳離子帶有更高的正電性，有利于酮基中親核試劑進(jìn)攻，接著失去一分子水，再失去氫離子縮合成六元雜環(huán)化合物，濃硫酸在此過程中起到了脫水劑的作用。同時，消去的水不斷被濃硫酸固定，使得反應(yīng)持續(xù)向右進(jìn)行，濃硫酸又起到了吸水劑的作用。所以，此反應(yīng)中濃硫酸起到了脫水、吸水、催化的作用。表 3-1-1 中第三次與第六次、第四次與第七次實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)物用量分別十分接近，故按照控制變量法的要求，可分別對這兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較作圖，以及其他組數(shù)據(jù)的綜合分析，判斷本反應(yīng)中濃硫酸的最適用量，進(jìn)而對本步反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果如下圖（圖

55、1-15）的圖表一（第三次與第六次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對比圖）和圖表二（第四次與第七次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對比圖）所示。西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 20 圖圖 1-15 反應(yīng)催化劑濃硫酸的滴數(shù)對產(chǎn)率的影響反應(yīng)催化劑濃硫酸的滴數(shù)對產(chǎn)率的影響通過圖 1-14 可知，當(dāng)反應(yīng)物投入量基本相同時，隨著濃硫酸滴數(shù)的增加（小范圍內(nèi)增加） ，產(chǎn)率越高。根據(jù)濃硫酸催化反應(yīng)機(jī)理，究其原因可能是因?yàn)闈饬蛩岬牡渭恿康脑黾涌梢允垢嘞サ乃粩嗟乇粷饬蛩峁潭?，促進(jìn)反應(yīng)向正方向進(jìn)行，因此，第一步反應(yīng)在反應(yīng)物較多的情況下，可以在小范圍內(nèi)適當(dāng)增加濃硫酸的滴加量。（2）丙二酸和丙酮投入比率對產(chǎn)率的影響在保證上述其他條件不變以及忽略失敗反應(yīng)的數(shù)據(jù)的情況

56、下，我們研究了反應(yīng)物丙二酸和丙酮的投入量對實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率的影響。結(jié)果如表 3-1-2 所示。表表 3-1-2 投料比率對產(chǎn)率的影響投料比率對產(chǎn)率的影響序號硫酸滴加量投料比率產(chǎn)率（%）1（第 6 次）0.977:134.582（第 8 次）0.998:142.703（第 1 次）0.999:173.384（第 2 次）1.034:168.40由上表數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)硫酸滴加量相同時，丙二酸與丙酮的投料比率越高，1、2 號的產(chǎn)率變化與 3、4 號產(chǎn)率變化是相反的，說明本步反應(yīng)產(chǎn)率與投料比率關(guān)系不大。（3）失敗反應(yīng)原因分析表 3-1 顯示第 5 次與第 7 次實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率相對于其他次實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率極低，分析可能是操作中出現(xiàn)重大失誤如抽濾時液體傾灑出去等、滴加濃硫酸時并沒按照操作規(guī)范逐西南科技大學(xué)本科生畢業(yè)論文 21滴滴加而是滴加過快等原因造成。綜合考慮，本實(shí)驗(yàn)中濃硫酸的最適滴加量為1012 滴。3.2 化合物 A 的制備本步實(shí)驗(yàn)中化合物 A 指 5-（4-碘苯基）氨基亞甲基丙二酸環(huán)亞異丙酯化合物。3.2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與產(chǎn)率計(jì)算表表 3-2 化合物化合物 A 的制備相關(guān)數(shù)據(jù)的制備相關(guān)數(shù)據(jù)3.2.2 實(shí)驗(yàn)分析（1）反應(yīng)溶劑對產(chǎn)率的影響根據(jù)表 3-2 數(shù)據(jù)，分析有，本步