43章廣譜抗生素

1、河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室胡圣愛(ài)胡圣愛(ài)第四十三章第四十三章 四環(huán)素類和氯霉素類四環(huán)素類和氯霉素類第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素一、一、 四環(huán)素類抗生素的共性四環(huán)素類抗生素的共性 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)n四環(huán)素類四環(huán)素類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，均具有駢基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，均具有駢四苯母核，僅在四苯母核，僅在5、6、7位上的取代基位上的取代基有所不同。有天然產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品兩有所不同。有天然產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品兩類。類。分分 類類天然四環(huán)素類天然四環(huán)素類 四環(huán)素四環(huán)素 土霉素土霉素 金霉素金霉素 地美環(huán)素地美環(huán)素n半人工合成四環(huán)素類半人工合成四環(huán)素類n 米諾環(huán)素米諾環(huán)素 多西環(huán)素多西環(huán)

2、素 美他環(huán)素美他環(huán)素【藥理作用【藥理作用】抗菌譜與抗菌作用抗菌譜與抗菌作用 廣譜廣譜 g+菌菌 g-菌菌 厭氧菌厭氧菌 支原體支原體 衣原體衣原體 立克次氏體立克次氏體 螺旋體螺旋體 放線菌放線菌 阿米巴阿米巴 對(duì)綠膿桿菌、病毒、真菌無(wú)效對(duì)綠膿桿菌、病毒、真菌無(wú)效 低濃低濃抑菌抑菌 高濃高濃殺菌殺菌抗菌譜抗菌譜ng+菌菌 葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、李斯特菌、放線菌、梭狀芽孢桿菌、菌、李斯特菌、放線菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌炭疽桿菌 。ng-菌菌 大腸桿菌、大多數(shù)弧菌屬、彎曲桿大腸桿菌、大多數(shù)弧菌屬、彎曲桿菌、布魯菌屬和某些嗜血桿菌。菌、布魯菌屬和某些嗜血桿

3、菌。n淋球菌和腦膜炎球菌有一定抗菌活性。淋球菌和腦膜炎球菌有一定抗菌活性。n沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌和綠膿沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌和綠膿桿菌無(wú)作用。桿菌無(wú)作用。 tetracyclines的抑菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白的抑菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。質(zhì)合成。tetracyclines進(jìn)入細(xì)胞后，與細(xì)進(jìn)入細(xì)胞后，與細(xì)菌菌核蛋白體核蛋白體30s亞基結(jié)合亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動(dòng)復(fù)合物的形成，并抑制氨酰成始動(dòng)復(fù)合物的形成，并抑制氨酰trna與與mrna-核蛋白體復(fù)合物結(jié)合，從而抑制核蛋白體復(fù)合物結(jié)合，從而抑制肽鏈延長(zhǎng)和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。肽鏈延長(zhǎng)和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。 另外，另外，te

4、tracyclines也能引起細(xì)菌細(xì)胞膜也能引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)核苷酸和其他通透性增加，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)核苷酸和其他重要物質(zhì)外漏，從而抑制細(xì)菌重要物質(zhì)外漏，從而抑制細(xì)菌dna的復(fù)制。的復(fù)制?！咀饔脵C(jī)制【作用機(jī)制】【體內(nèi)過(guò)程【體內(nèi)過(guò)程】n吸收：吸收：tetracycline和土霉素（和土霉素（tetrramycin）口服）口服吸收不完全，且受食物的影響。吸收不完全，且受食物的影響。doxycycline和和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影響。口服吸收快而完全，且不受食物的影響。tetracyclines可與金屬離子（可與金屬離子（ca2+、mg2+、al3+、

5、fe2+、fe3+等）形成不吸收的絡(luò)合物，故應(yīng)避免與等）形成不吸收的絡(luò)合物，故應(yīng)避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服?？顾崴庤F制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服?？顾崴幗档臀敢核岫?，也不利于降低胃液酸度，也不利于tetracyclines的吸收。的吸收。n分布：分布：tetracyclines抗生素的血漿蛋白結(jié)合率差異抗生素的血漿蛋白結(jié)合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝、脾、皮膚、較大。組織分布廣泛，主要集中在肝、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。也能很好地滲透到大多數(shù)組織骨髓、牙齒和骨骼。也能很好地滲透到大多數(shù)組織和體液中。和體液中。n代謝與排泄：除代謝與排泄：除doxycycline

6、和和minocycline主要在肝主要在肝臟代謝外，其余臟代謝外，其余tetracyclines抗生素主要以原形經(jīng)抗生素主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，從腎臟排泄。腎小球?yàn)V過(guò)，從腎臟排泄。 首選首選 1.立克次氏體立克次氏體 斑疹傷寒、斑疹傷寒、q熱、羌蟲(chóng)病熱、羌蟲(chóng)病2.支原體支原體 肺炎肺炎 3.衣原體感染衣原體感染4.螺旋體感染螺旋體感染5.細(xì)菌性感染：鼠疫、霍亂弧菌、布魯氏菌感細(xì)菌性感染：鼠疫、霍亂弧菌、布魯氏菌感染染 、幽門螺旋桿菌引起的消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌引起的消化性潰瘍臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)不良反應(yīng)n1.1.胃腸道反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)。n2.2.二重感染二重感染。n3.3.影響牙齒和骨骼

7、的發(fā)育。影響牙齒和骨骼的發(fā)育。n4.4.其他：肝毒性、腎毒性、過(guò)其他：肝毒性、腎毒性、過(guò)敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)、敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)、光敏反應(yīng)。光敏反應(yīng)。二重感染二重感染n廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌不敏感菌(如真菌等如真菌等) 乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖所乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖所造成的繼發(fā)感染。劇烈的腹瀉、發(fā)熱、腸造成的繼發(fā)感染。劇烈的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液滲出甚至休克死亡。壁壞死、體液滲出甚至休克死亡。n常見(jiàn)疾病常見(jiàn)疾病n鵝口瘡、腸炎、白色念珠菌感染鵝口瘡、腸炎、白色念珠菌感染n制霉菌素治療制霉菌素治療n假膜性腸炎假膜性腸炎 金葡菌或厭氧難辨梭菌所致金

8、葡菌或厭氧難辨梭菌所致n萬(wàn)古霉素或萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療甲硝唑治療半人工合成四環(huán)素類半人工合成四環(huán)素類多西環(huán)素多西環(huán)素 (deoxycycline(deoxycycline, , 強(qiáng)力霉素強(qiáng)力霉素) ) 抗菌譜、作用機(jī)制同前抗菌譜、作用機(jī)制同前抗菌作用強(qiáng)，對(duì)耐藥金葡菌有效抗菌作用強(qiáng)，對(duì)耐藥金葡菌有效 臨床用于呼吸道、泌尿道和膽道感染臨床用于呼吸道、泌尿道和膽道感染 常見(jiàn)胃腸反應(yīng)常見(jiàn)胃腸反應(yīng)半人工合成四環(huán)素類半人工合成四環(huán)素類米諾環(huán)素米諾環(huán)素(minocycline) 長(zhǎng)效、高效長(zhǎng)效、高效美他環(huán)素美他環(huán)素(metacycline) 對(duì)耐四環(huán)素、土霉素的菌株仍有效對(duì)耐四環(huán)素、土霉素的菌株仍有效第二節(jié)

9、第二節(jié) 氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素o2nchohchch2ohnhcochcl2【藥理作用【藥理作用】n氯霉素氯霉素(chloramphenicol(chloramphenicol) )n抗菌譜抗菌譜 廣譜廣譜其抗菌活性在革蘭陰性菌較革蘭陽(yáng)性其抗菌活性在革蘭陰性菌較革蘭陽(yáng)性菌為強(qiáng)菌為強(qiáng)n在低濃度時(shí)即對(duì)在低濃度時(shí)即對(duì)傷寒桿菌、傷寒桿菌、流感桿菌、腦膜炎球流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌具有強(qiáng)大殺菌作用。菌和淋球菌具有強(qiáng)大殺菌作用。n大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌對(duì)桿菌對(duì)chloramphenicol敏感，炭疽桿菌等革蘭陽(yáng)敏感，炭疽桿菌等革蘭

10、陽(yáng)性菌對(duì)其也較為敏感。性菌對(duì)其也較為敏感。n對(duì)厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚裕ù嗳鯒U菌、對(duì)厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚?，包括脆弱桿菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等。梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等。n對(duì)病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體對(duì)病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。等敏感。n但對(duì)分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲(chóng)無(wú)作用。但對(duì)分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲(chóng)無(wú)作用。作用機(jī)制作用機(jī)制nchloramphenicol可作用于細(xì)菌可作用于細(xì)菌70s核蛋白核蛋白體的體的50s亞基，通過(guò)與亞基，通過(guò)與rrna分子可逆性結(jié)分子可逆性結(jié)合，抑制由合，抑制由rrna直接介導(dǎo)的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)而直接介

11、導(dǎo)的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)而阻斷肽鏈延長(zhǎng)，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。阻斷肽鏈延長(zhǎng)，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。n由于哺乳動(dòng)物線粒體的由于哺乳動(dòng)物線粒體的70s核蛋白體與細(xì)菌核蛋白體與細(xì)菌70s核蛋白體相似，高劑量的核蛋白體相似，高劑量的chloramphenicol也能抑制哺乳動(dòng)物線粒體也能抑制哺乳動(dòng)物線粒體的蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生骨髓抑制毒性，對(duì)哺的蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生骨髓抑制毒性，對(duì)哺乳動(dòng)物胞質(zhì)乳動(dòng)物胞質(zhì)80s核蛋白體抑制作用較弱。而核蛋白體抑制作用較弱。而且且chloramphenicol在在rrna上的結(jié)合區(qū)域，上的結(jié)合區(qū)域，在功能上與紅霉素的結(jié)合區(qū)域相連，故二在功能上與紅霉素的結(jié)合區(qū)域相連，故二者間可因競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合

12、而產(chǎn)生拮抗作用或交叉者間可因競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用或交叉耐藥性。耐藥性。【體內(nèi)過(guò)程】【體內(nèi)過(guò)程】n1.吸收：吸收：chloramphenicol口服后吸收迅速而口服后吸收迅速而完全完全.n2分布：分布： 血漿蛋白結(jié)合率為血漿蛋白結(jié)合率為50%60%?？??？蓮V泛分布到全身組織和體液，易透過(guò)血腦屏廣泛分布到全身組織和體液，易透過(guò)血腦屏障，無(wú)論腦膜有無(wú)炎癥，腦脊液中均可達(dá)治障，無(wú)論腦膜有無(wú)炎癥，腦脊液中均可達(dá)治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。chloramphenicol尚可進(jìn)入細(xì)

13、胞內(nèi)發(fā)揮作用，尚可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。效。n3代謝與排泄：代謝與排泄：90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無(wú)活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；酸結(jié)合生成無(wú)活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；5%10%的原形藥物從腎小球?yàn)V過(guò)由尿液排的原形藥物從腎小球?yàn)V過(guò)由尿液排泄，可在尿中達(dá)有效治療濃度。泄，可在尿中達(dá)有效治療濃度。【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】n1細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫。細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫。n2傷寒桿菌及其他沙門菌屬感染傷寒桿菌及其他沙門菌屬感染 3細(xì)菌性眼部感染細(xì)菌性眼部感染n4厭氧菌感染。厭氧菌感染。n5其他：其

14、他：chloramphenicol可用于洛磯可用于洛磯山斑疹熱和山斑疹熱和q熱等立克次體感染，療效與熱等立克次體感染，療效與tetracyclines抗生素相當(dāng)。也用于回歸熱、抗生素相當(dāng)。也用于回歸熱、鼠疫、布魯菌病、鸚鵡熱及氣性壞疽等鼠疫、布魯菌病、鸚鵡熱及氣性壞疽等的治療。對(duì)的治療。對(duì)doxycycline過(guò)敏者、孕婦、過(guò)敏者、孕婦、兒童（兒童（8歲以下）等可以選用。歲以下）等可以選用。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】n1再生障礙性貧血。再生障礙性貧血。n2灰嬰綜合征。灰嬰綜合征。n3骨髓抑制。骨髓抑制。n4其他：在其他：在6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則容易磷酸葡萄脫氫酶缺乏的

15、患者則容易誘發(fā)溶血性貧血?？梢鹉┥疑窠?jīng)炎、球后視神誘發(fā)溶血性貧血?？梢鹉┥疑窠?jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明。也可引起經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明。也可引起失眠、幻視、幻聽(tīng)和中毒性精神病。偶見(jiàn)各種皮失眠、幻視、幻聽(tīng)和中毒性精神病。偶見(jiàn)各種皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、及接觸性皮炎、結(jié)疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、及接觸性皮炎、結(jié)膜炎等。膜炎等。n長(zhǎng)期口服長(zhǎng)期口服chloramphenicol可因腸道菌群被抑制而可因腸道菌群被抑制而使維生素使維生素k合成受阻，誘發(fā)出血傾向。還能引起合成受阻，誘發(fā)出血傾向。還能引起二重感染。二重感染?！舅幬锵嗷プ饔谩舅幬锵嗷プ饔谩縩1由于抑制肝藥酶

16、，而抑制由于抑制肝藥酶，而抑制warfarin、phenytoin sodium、tolbutamide和和chlorpromazine等代謝，增強(qiáng)它們對(duì)機(jī)體等代謝，增強(qiáng)它們對(duì)機(jī)體的作用，甚至引起毒性反應(yīng)。的作用，甚至引起毒性反應(yīng)。n2rifampicin、phenytoin sodium、phenobarbital等可促進(jìn)等可促進(jìn)chloramphenicol的的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。n3chloramphenicol與與penicillin合用治療合用治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，二者不能同瓶滴注，應(yīng)細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，二者不能同瓶滴注，應(yīng)先用先用penicillin，后用，后用chloramphenicol。因。因?yàn)榍罢邽榉敝称跉⒕?，后者為快速抑菌為前者為繁殖期殺?/p>