3心房顫動的電生理機制概述

1、心房矽動的電生理機制槪述首都醫(yī)科大學附屬安貞醫(yī)院孟旭心房顫動是臨床上最為常見的心律失常之一,了解其發(fā)生機制有助于對其治療的深入理解。房顫的發(fā)生機制可以分為兩類：一是局灶觸發(fā)機制，目前占主導地位的是“肺靜脈起源學說”；二是房顫維持機制，包括：多發(fā)子波折返、復雜碎裂電位（complex fractionatedatrial electrograms ,CFAE）機制、主轉(zhuǎn)子驅(qū)動學和迷走神經(jīng)機制。以下內(nèi)容將對各種機制學說進行詳細闡述，希望能對讀者有一定啟發(fā)。局灶觸發(fā)機制1、肺靜脈-左心房連接處組織學12cm,形成心肌袖。組肺靜脈進入左心房后壁，與心房連接處無瓣膜，但心房肌可繞肺靜脈延伸 織學證實肺靜

2、脈內(nèi)由內(nèi)皮層、內(nèi)皮下層、內(nèi)連接組織層、橫紋肌層和外連接組織層等構(gòu)成。肺靜脈內(nèi)的肌束與左心房是連續(xù)的，在靜脈內(nèi)皮層之間被內(nèi)連接層隔開。上肺靜脈的心肌袖顯著發(fā)達，可深達1318mm 而下肺靜脈心肌袖僅為 8lOmm。2、房顫起源點與心肌袖、肺靜脈的關(guān)系A(chǔ).與心肌袖發(fā)達程度有關(guān)Haissaguerre等報道的45例房顫的94%患者局灶起源點在肺靜脈處，而左或右上肺靜脈起源占 70%,這一比例與心肌袖發(fā)達程度一致。210根被研究的肺靜脈B.與心肌袖形態(tài)有關(guān)Nakagawa等研究62例房顫患者左房及肺靜脈連接情況與肺靜脈激動的關(guān)系,中，肺靜脈-心房呈環(huán)形連接最常見 （72%。推測環(huán)形或廣泛的左房-肺靜脈

3、連接可能有助于折返環(huán)的形成 或促進觸發(fā)活動。c.與肺靜脈直徑有關(guān)另有研究發(fā)現(xiàn)上肺靜脈直徑較下肺靜脈大，而房顫患者上肺靜脈顯著擴張，85 %異位興奮灶出現(xiàn)于直 徑最大的肺靜脈，故肺靜脈直徑的差異可能也是導致房顫局灶起源點分布不同的原因。D.與心肌束的排列、數(shù)量有關(guān)在肺靜脈遠端，心肌細胞被包埋在致密結(jié)締組織內(nèi)，肌纖維的排列方式以環(huán)形和螺旋狀為主，其間還 可見縱行、斜行及網(wǎng)狀排列的肌纖維，心肌束的絕對不規(guī)則走行和排列上的突然變化增大了激動傳導的各 向異性，增加了沖動傳導阻力，同時隨年齡增長，肺靜脈纖維化程度增加，沖動在肺靜脈內(nèi)傳導速度和方 向的不均一性，易于形成折返，從而參與房顫的發(fā)生和維持。環(huán)繞肺

4、靜脈的心肌數(shù)量可能是決定產(chǎn)生異位 活動和觸發(fā)活動的重要條件。E.與結(jié)樣細胞的存在有關(guān)應(yīng)用電鏡觀察成年大鼠肺靜脈內(nèi)心肌組織的超微結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)心肌細胞位于肺靜脈中層，在這些心肌細胞間，有一些結(jié)樣細胞單獨或成群出現(xiàn)在肺靜脈近心端，無特殊顆粒，細胞器間肌漿網(wǎng)稀少，結(jié)樣細胞的 存在揭示了肺靜脈可能具有潛在起搏活性。3、肺靜脈內(nèi)的自發(fā)性電活動肺靜脈內(nèi)自發(fā)性電活動是引發(fā)房顫的重要來源1。局灶異位興奮性異常以兩種方式參與房顫的發(fā)生和維持，即局灶觸發(fā)和局灶驅(qū)動。竇性心律時肺靜脈內(nèi)可記錄到低頻低幅的 心房遠場電位及其后高頻高幅的肺靜脈電位。當有起源于肺靜脈的房性早搏時，肺靜脈內(nèi)的尖峰電位躍至 心房電位之前，成為最早

5、激動點，觸發(fā)房顫。也有肺靜脈內(nèi)的快速異位電活動誘發(fā)短陣房顫，異位灶發(fā)放 沖動停止，房顫終止，表明肺靜脈以局灶驅(qū)動方式引起房顫。肺靜脈異位興奮灶發(fā)放快速沖動的機制，推測與自律性升高和觸發(fā)活動有關(guān)。Hocini等認為肺靜脈自發(fā)性電活動產(chǎn)生機制和復雜的肌纖維結(jié)構(gòu)及不應(yīng)J -£ElAi A, A, 卸%K A A s. a 殳毎IIIS 1=肺靜脈內(nèi)畀常電位d圖1肺靜脈及肺靜脈內(nèi)異常電位、房顫維持機制1、肺靜脈與房顫的維持肺靜脈不僅參與了房顫的發(fā)生，而且在房顫的維持中也起到重要的作用。傳導延遲及阻滯與肌纖維走行方向的改變有關(guān)，這也導致了肺靜脈及其與心房交界處不一致的各向異性傳到并產(chǎn)生碎裂的電

6、圖。Arora等對健康犬的肺靜脈進行了光學標測研究，結(jié)果表明肺靜脈內(nèi)存在各向異性傳導及不一致的復極化，通過程序刺激發(fā)現(xiàn)了單向傳導阻滯及緩慢傳導區(qū)，并引發(fā)優(yōu)勢環(huán)折返，使用異丙腎上腺素后，這一現(xiàn)象可持續(xù)存在。Kumagai等研究進一步表明了源自肺靜脈的心律失常可能為折返機制。Haissaguerre 等對長期自發(fā)性或誘發(fā)性房顫進行肺靜脈消融，同時，在遠離消融點的冠狀靜脈竇監(jiān)測房顫周期，發(fā)現(xiàn)肺靜脈隔離使房顫周長逐漸延長，在大多數(shù)病人，房顫最終停止。在房顫未終止的病人，房顫周長延長的程度較小。房顫終止及房顫周長延長與需要隔離的肺靜脈數(shù)量和房顫發(fā)作持續(xù)時間密切相關(guān)。肺靜脈隔離后，約有57%的病人房顫不能

7、為快速刺激所誘發(fā)。該研究提示肺靜脈參與了房顫的維持。2、迷走神經(jīng)與房顫(1)心臟神經(jīng)支配及其在房顫發(fā)生中的作用Coumel等曾最早根據(jù)某些患者的房顫易在夜間或安靜狀態(tài)下發(fā)作、且心臟結(jié)構(gòu)正常等特點，提出迷走性房顫的概念、心臟神經(jīng)支配及脂肪墊23。心臟接受來自大腦高級中樞與腦干或脊髓低級中樞的神經(jīng)支配。心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維起自脊髓胸14、5節(jié)段的側(cè)角，至交感干頸上、中、下節(jié)和上胸節(jié)交換神經(jīng)元，自節(jié)發(fā)出頸上、中、下心支及胸心支，至U主動脈弓后方和下方，與來自迷走神經(jīng)的副交感纖維一起構(gòu)成心臟神經(jīng)叢（gan gli on ated pl exi)，后者再分支支配心臟。心臟副交感神經(jīng)節(jié)前纖維由迷走神經(jīng)背核

8、和疑核發(fā)出，沿迷走神經(jīng)心支行走，在心臟神經(jīng)叢交換神經(jīng)元后，分布于心臟。因此，交感神經(jīng)自腦干發(fā)出后需經(jīng)脊髓、頸胸部神經(jīng)節(jié)到達心臟神經(jīng)叢進而支配心臟；而副交感神經(jīng)自腦干發(fā)出后直接到達心臟神經(jīng)叢進而支配心臟,兩者均選擇性地影響竇房結(jié)、房室結(jié)及節(jié)段性心肌收縮功能。其中右側(cè)迷走神經(jīng)主要支配竇房結(jié)，左側(cè)迷走神經(jīng)主要支配房室結(jié)。組織學證實,心臟神經(jīng)叢形狀各異、位于心外膜的脂肪結(jié)締組織內(nèi)，并與一個或多個神經(jīng)干形成密切聯(lián)系。因這些神經(jīng)叢常常被心外膜脂肪結(jié)締組織所包繞，故又稱心臟脂肪墊(fat pad , FP)。目前在人類4,與心房活動相關(guān)的4個FP分別是位于右肺上靜脈（前的FP簡稱前右FP）;位于右下肺靜脈下

9、的 FP簡稱下右FP;位于Marshall韌帶心外膜插入點附近、左上肺靜脈上中的FP簡稱上左FP;位于左下肺靜脈之下的 FP簡稱下左FP。在這些與心房活動相關(guān)的 FP中，目前研究較多的是前右FP與下右FP。如前所述，人類前右 FP的確切位置在3個肺靜脈前略靠下且接近間隔的位置主要支配竇房結(jié)及其附近的心房肌，刺激該FP可致竇性心動過緩或竇性停搏，并可使其支配區(qū)域心房肌有效不應(yīng)期ERP縮短，而對房室結(jié)傳導功能及其 ERP無影響。而人下右FP的確切位置在右下肺靜脈與左房下部交界處，主要支配房室結(jié)及其附近心房肌，刺激該FP可引起完全性房室阻滯，并可使該FP周圍心房肌ERP縮短，而對竇房結(jié)功能無影響。自

10、FP神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)纖維如何支配心房肌及其相互關(guān)系目前也不十分清楚。但有資料顯示人類左房神經(jīng)支配的分布特征:神經(jīng)纖維及神經(jīng)叢主要分布于左房心外膜；四根肺靜脈口部神經(jīng)纖維的密度顯著高于其遠端部分；左上肺靜脈顯著高于右下肺靜脈；左房自右向左、自前向后神經(jīng)纖維分布呈由低至高的分布梯度。心肌內(nèi)盡管神經(jīng)纖維細小，也呈非均一性分布，而心內(nèi)膜僅發(fā) 現(xiàn)非常細小的神經(jīng)纖維。人類左房這種在不同部位具有不同梯度神經(jīng)支配的分布特征，對解釋房顫某些電 生理現(xiàn)象及其射頻消融可能具有一定啟示。（2）迷走神經(jīng)誘發(fā)房顫的機制心臟迷走神經(jīng)誘發(fā)房顫的機制是刺激迷走神經(jīng)可以促進心臟神經(jīng)叢末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿,該遞質(zhì)作用于心房肌細

11、胞離子通道，特別是鉀通道K,使心肌細胞復極化加速，動作電位時程Ach縮短，并以空間異質(zhì)性方式縮短心房 ERP增加心房組織ERP的離散度，上述作用同時也可加速部分心房肌的傳導速度，引起心房肌不同區(qū)域之間傳導快慢的差異,這些都是形成折返或微折返的電生理基礎(chǔ)，進而誘發(fā)房顫。臨床研究亦顯示，陣發(fā)性房顫患者在房顫發(fā)作前表現(xiàn)為自主神經(jīng)張力的波動性變化，即發(fā)作前數(shù)分鐘先表現(xiàn)為交感神經(jīng)張力的升高交感神經(jīng)為優(yōu)勢的狀態(tài)。自主神經(jīng)系統(tǒng)不僅在房顫發(fā)作和終止過程中起重要作用,房顫27的持續(xù)時間也影響房顫發(fā)作和終止時的自主神經(jīng)張力。3、多發(fā)子波學說5(1 )學說內(nèi)容房顫的典型特征是激動波峰分裂成多個獨立的子波，在心房內(nèi)隨

12、機傳導，類似于布朗運動(Brow nianmotion )。Moe等提出了多子波假說(multi piewavelet hypo thesis )，認為房顫在被誘發(fā)后，激動在遇到處于不應(yīng)期的組織時波鋒會分裂而不斷產(chǎn)生新的子波，多個獨立的子波圍繞著功能阻滯區(qū)隨機折返，不斷碰撞、湮滅、分裂和融合，具有自我維持的穩(wěn)定性。只有當所有獨立的子波同時遇到處于不應(yīng)期的組織時，房顫才會終止。(2)學說的不足近期有大量研究發(fā)現(xiàn)，房顫時心房激動并非完全隨機，而是有一定規(guī)律可循。臨床和房顫動物模型研究顯示，左房和右房的激動頻率有一定梯度。1995年Morillo 等在犬的慢性心房起搏房顫模型發(fā)現(xiàn)左房的房顫波周長明顯

13、短于右房，左房后壁周長最短，在左房后壁冷凍消融后，82%勺房顫終止并且不能再被誘發(fā)。Chen等在陣發(fā)性房顫患者發(fā)現(xiàn)，當房顫起源于肺靜脈時，肺靜脈口-左房-右房間存在激動頻率的遞減;而當頻率起源于上腔靜脈時，則表現(xiàn)為上腔靜脈口一右房一左房的頻率遞減。(圖a 2=勢發(fā)子疲折返示意a，圖2:多發(fā)子波折返示意圖4、轉(zhuǎn)子驅(qū)動學說(1 )學說內(nèi)容fast fourierSkanes等對綿羊房顫模型進行光學標測并對局部電圖進行快速傅立葉變換(transformation， FFT)，并計算主頻 (dominant frequency ， DF)禾R有序指數(shù) (regularityindex，RI)，發(fā)現(xiàn)局部

14、房顫波周長與主頻有良好的相關(guān)性，左房激動有時間和空間的周期性，部分周期性的激動類似轉(zhuǎn) 子(roter )，右房激動則沒有規(guī)律性，右房的主頻也低于左房。進一步研究提示房顫時一個或少數(shù)幾個穩(wěn)1cm的區(qū)域進行功能性的或功能與解剖結(jié)合定的折返激動在維持房顫，其機制是以螺旋波形式環(huán)繞周長約 的微折返，螺旋波的轉(zhuǎn)動周期是主頻的主要決定因素。(2)轉(zhuǎn)子驅(qū)動學說與陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)子驅(qū)動學說得到了許多臨床研究的證實，并能很好地解釋一些電生理現(xiàn)象。Marchli nski等分析房顫患者2min的心房電圖，發(fā)現(xiàn)記錄前 20s與后20s的主頻一致;Chen等發(fā)現(xiàn)記錄5min的主頻與記錄 7s的主頻相關(guān)性良好，這都提示了轉(zhuǎn)

15、子的穩(wěn)定性。Sanders等研究發(fā)現(xiàn)，在主頻位點消融可使房顫波周長延長并終止陣發(fā)性房顫，在非主頻位點消融不影響房顫波周長。而2006年Kalifa等對綿羊房顫模型進行左房后壁心內(nèi)膜光學標測研究，發(fā)現(xiàn)最大主頻位點有序指數(shù)(regularityindex，RI)最高，心房激動快速、規(guī)則，而與周邊的低主頻區(qū)交界部位有序指數(shù)最低，心房激動最紊亂。并認為消融最高主頻位點，在其周圍形成了解剖屏障，使波鋒傳出受阻，從而終止房顫。(3)轉(zhuǎn)子驅(qū)動學說與持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)子驅(qū)動學說較好地解釋了房顫的一些電生理現(xiàn)象, 特別是對于陣發(fā)性房顫。但Lazar等發(fā)現(xiàn)在陣發(fā)性房顫患者左房主頻高于右房，而持續(xù)性房顫患者左房-右房的主

16、頻梯度消失，這主要是由于右房主頻的增加。Sanders等發(fā)現(xiàn)陣發(fā)和持續(xù)性房顫患者均有多個主頻位點，在陣發(fā)性房顫患者主頻位點主要在肺靜脈，而持續(xù)性房顫患者的主頻位點分布則很廣泛?？梢姵掷m(xù)性房顫有明顯不同于陣發(fā)性房顫的電生理表現(xiàn),這些電生理特點能否完全由轉(zhuǎn)子驅(qū)動學說解釋有待商榷，另外對持續(xù)性房顫的消融治療也顯著難于陣發(fā)性房顫。由于持續(xù)性房顫是由陣發(fā)性房顫進展而來，提示了心房電-結(jié)構(gòu)重構(gòu)、特別是心房纖維化等房顫基質(zhì)（substrate ）對房顫維持的重要影響。5、復雜碎裂心房電位復雜碎裂心房電位( complex fraction ated atrial electrograms,CFAEs）是近年

17、來房顫研究領(lǐng)域的重要進展。對 CFAEs的形成機制有多種解釋，包括病理性的各向異性傳導和局灶性微折返、子波的緩慢傳導及轉(zhuǎn)折以及自主神經(jīng)結(jié)叢（ganglionic plexi , GP活性增強引起的觸發(fā)激動等。美國洛杉磯KoonlaweeNadema nee醫(yī)師對復雜碎裂電圖 (complex fraction ated atrial electrograms,CFAE ）的定義是：心房波的碎裂電圖由2個或2個以上的波折組成和/或心房波連續(xù)10s以上無恒定基線且伴有延長的連續(xù)心房激動波；連續(xù)10s心房激動平均周長W 120ms CFAE振幅0.050.15 mV，記錄濾波30500 Hz。目前的

18、導管消融在肺靜脈隔離的基礎(chǔ)上能使某些房顫有效中止（圖3）。碎裂電儻,聯(lián)屮廿電E桿團3=碎裂電位及L體:表電團屮圖3:碎裂電位及體表電圖三、房顫的電生理機制及其治療1、不同的房顫對應(yīng)不同的治療目前，房顫的機制還沒有研究清楚。大多數(shù)學者認為，陣發(fā)性房顫的機制主要是肺靜脈起源的，單純 肺靜脈隔離可以得到較高的竇性轉(zhuǎn)復率；而持續(xù)性和永久性房顫除肺靜脈參與外，心房基質(zhì)的改變對房顫 的維持起重要作用，單純肺靜脈隔離的竇性轉(zhuǎn)復率較低，需要增加線性消融等以改良心房的基質(zhì)。2、不同房顫機制的關(guān)聯(lián)房顫各種機制間的關(guān)系也是相互關(guān)聯(lián)和重疊的。FAP的時域經(jīng)快速傅立葉轉(zhuǎn)換 （fast fouriertransform

19、， FFT）為頻域（frequency domain , DF），房顫時最大 DF部位與CFAE和/或復雜碎裂電位一致。房顫時局部心房電位特征與房顫機制的關(guān)系指導著導管消融和外科射頻消融。美國紐約Jose Jalife 醫(yī)師介紹了高頻碎裂電圖與心房后壁折返驅(qū)動的關(guān)系,認為高頻碎裂電圖是折返傳導的關(guān)鍵部位。臺灣SAChen醫(yī)師報認為，經(jīng) FFT后最大DF與Koonlawee Nademanee醫(yī)師認為的CAFE一致，致房顫肺靜脈 DF最大，并且向其周圍有頻率差，而非致房顫肺靜脈無此現(xiàn)象。3、肺靜脈周圍的自主神經(jīng)纖維動物及人體標本研究證明肺靜脈周圍分布大量自主神經(jīng)纖維。Schauerte等研究發(fā)現(xiàn)

20、肺靜脈內(nèi)有迷走神經(jīng)叢，刺激肺靜脈內(nèi)的神經(jīng)叢能夠誘發(fā)房顫。有人發(fā)現(xiàn)人類肺靜脈壁中含有神經(jīng)節(jié)細胞和大量神經(jīng)纖維。研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)肺靜脈及右下肺靜脈口部消融可以導致左心房局部去迷走神經(jīng)，單一右上肺靜脈隔離不但可以導致左心房（以冠狀靜脈竇遠端為代表）去迷走神經(jīng)效應(yīng)，也可以引起右心房（以右心房游離壁及竇房結(jié)區(qū)域為代表）去迷走神經(jīng)效應(yīng)，提示肺靜脈周圍區(qū)域是迷走神經(jīng)節(jié)后纖維分布到左房的重要組成部分。美國俄克拉荷馬州的 Warren Jackman醫(yī)師報告了房顫時 CFAE或高頻碎裂電位與自主神經(jīng)節(jié) （GP）的關(guān)系,與Kooniawee Nademanee醫(yī)師描述的CFAE分布一致。這些神經(jīng)節(jié)均有乙酰膽堿類神經(jīng)傳

21、出纖維,WarrenJackman醫(yī)師認為乙酰膽堿可通過早期后除極導致局部心房肌觸發(fā)活動，從而產(chǎn)生高頻電位及房顫?？傊壳瓣P(guān)于房顫的機制研究不斷深入，有包括局灶驅(qū)動、轉(zhuǎn)子驅(qū)動、迷走神經(jīng)節(jié)叢的作用以及多子波折返等多種學說，房顫機制及治療的研究任重而道遠。主要參考文獻：1HaissaguerreM ， Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiationof atrial y ectopic beatsoriginating in the pulmonary veins. N Engl J y ectopicbeats originatingin the pulmonary veins.2劉志華.自主神經(jīng)系統(tǒng)與心律失常J.中國心臟起搏與心電生理雜志,2005，19 2 :833ArdellJL. Structure and