3心房顫動(dòng)的電生理機(jī)制概述

1、心房矽動(dòng)的電生理機(jī)制槪述首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院孟旭心房顫動(dòng)是臨床上最為常見的心律失常之一,了解其發(fā)生機(jī)制有助于對(duì)其治療的深入理解。房顫的發(fā)生機(jī)制可以分為兩類：一是局灶觸發(fā)機(jī)制，目前占主導(dǎo)地位的是“肺靜脈起源學(xué)說”；二是房顫維持機(jī)制，包括：多發(fā)子波折返、復(fù)雜碎裂電位（complex fractionatedatrial electrograms ,CFAE）機(jī)制、主轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)學(xué)和迷走神經(jīng)機(jī)制。以下內(nèi)容將對(duì)各種機(jī)制學(xué)說進(jìn)行詳細(xì)闡述，希望能對(duì)讀者有一定啟發(fā)。局灶觸發(fā)機(jī)制1、肺靜脈-左心房連接處組織學(xué)12cm,形成心肌袖。組肺靜脈進(jìn)入左心房后壁，與心房連接處無瓣膜，但心房肌可繞肺靜脈延伸 織學(xué)證實(shí)肺靜

2、脈內(nèi)由內(nèi)皮層、內(nèi)皮下層、內(nèi)連接組織層、橫紋肌層和外連接組織層等構(gòu)成。肺靜脈內(nèi)的肌束與左心房是連續(xù)的，在靜脈內(nèi)皮層之間被內(nèi)連接層隔開。上肺靜脈的心肌袖顯著發(fā)達(dá)，可深達(dá)1318mm 而下肺靜脈心肌袖僅為 8lOmm。2、房顫起源點(diǎn)與心肌袖、肺靜脈的關(guān)系A(chǔ).與心肌袖發(fā)達(dá)程度有關(guān)Haissaguerre等報(bào)道的45例房顫的94%患者局灶起源點(diǎn)在肺靜脈處，而左或右上肺靜脈起源占 70%,這一比例與心肌袖發(fā)達(dá)程度一致。210根被研究的肺靜脈B.與心肌袖形態(tài)有關(guān)Nakagawa等研究62例房顫患者左房及肺靜脈連接情況與肺靜脈激動(dòng)的關(guān)系,中，肺靜脈-心房呈環(huán)形連接最常見 （72%。推測(cè)環(huán)形或廣泛的左房-肺靜脈

3、連接可能有助于折返環(huán)的形成 或促進(jìn)觸發(fā)活動(dòng)。c.與肺靜脈直徑有關(guān)另有研究發(fā)現(xiàn)上肺靜脈直徑較下肺靜脈大，而房顫患者上肺靜脈顯著擴(kuò)張，85 %異位興奮灶出現(xiàn)于直 徑最大的肺靜脈，故肺靜脈直徑的差異可能也是導(dǎo)致房顫局灶起源點(diǎn)分布不同的原因。D.與心肌束的排列、數(shù)量有關(guān)在肺靜脈遠(yuǎn)端，心肌細(xì)胞被包埋在致密結(jié)締組織內(nèi)，肌纖維的排列方式以環(huán)形和螺旋狀為主，其間還 可見縱行、斜行及網(wǎng)狀排列的肌纖維，心肌束的絕對(duì)不規(guī)則走行和排列上的突然變化增大了激動(dòng)傳導(dǎo)的各 向異性，增加了沖動(dòng)傳導(dǎo)阻力，同時(shí)隨年齡增長，肺靜脈纖維化程度增加，沖動(dòng)在肺靜脈內(nèi)傳導(dǎo)速度和方 向的不均一性，易于形成折返，從而參與房顫的發(fā)生和維持。環(huán)繞肺

4、靜脈的心肌數(shù)量可能是決定產(chǎn)生異位 活動(dòng)和觸發(fā)活動(dòng)的重要條件。E.與結(jié)樣細(xì)胞的存在有關(guān)應(yīng)用電鏡觀察成年大鼠肺靜脈內(nèi)心肌組織的超微結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞位于肺靜脈中層，在這些心肌細(xì)胞間，有一些結(jié)樣細(xì)胞單獨(dú)或成群出現(xiàn)在肺靜脈近心端，無特殊顆粒，細(xì)胞器間肌漿網(wǎng)稀少，結(jié)樣細(xì)胞的 存在揭示了肺靜脈可能具有潛在起搏活性。3、肺靜脈內(nèi)的自發(fā)性電活動(dòng)肺靜脈內(nèi)自發(fā)性電活動(dòng)是引發(fā)房顫的重要來源1。局灶異位興奮性異常以兩種方式參與房顫的發(fā)生和維持，即局灶觸發(fā)和局灶驅(qū)動(dòng)。竇性心律時(shí)肺靜脈內(nèi)可記錄到低頻低幅的 心房遠(yuǎn)場(chǎng)電位及其后高頻高幅的肺靜脈電位。當(dāng)有起源于肺靜脈的房性早搏時(shí)，肺靜脈內(nèi)的尖峰電位躍至 心房電位之前，成為最早

5、激動(dòng)點(diǎn)，觸發(fā)房顫。也有肺靜脈內(nèi)的快速異位電活動(dòng)誘發(fā)短陣房顫，異位灶發(fā)放 沖動(dòng)停止，房顫終止，表明肺靜脈以局灶驅(qū)動(dòng)方式引起房顫。肺靜脈異位興奮灶發(fā)放快速?zèng)_動(dòng)的機(jī)制，推測(cè)與自律性升高和觸發(fā)活動(dòng)有關(guān)。Hocini等認(rèn)為肺靜脈自發(fā)性電活動(dòng)產(chǎn)生機(jī)制和復(fù)雜的肌纖維結(jié)構(gòu)及不應(yīng)J -£ElAi A, A, 卸%K A A s. a 殳毎IIIS 1=肺靜脈內(nèi)畀常電位d圖1肺靜脈及肺靜脈內(nèi)異常電位、房顫維持機(jī)制1、肺靜脈與房顫的維持肺靜脈不僅參與了房顫的發(fā)生，而且在房顫的維持中也起到重要的作用。傳導(dǎo)延遲及阻滯與肌纖維走行方向的改變有關(guān)，這也導(dǎo)致了肺靜脈及其與心房交界處不一致的各向異性傳到并產(chǎn)生碎裂的電

6、圖。Arora等對(duì)健康犬的肺靜脈進(jìn)行了光學(xué)標(biāo)測(cè)研究，結(jié)果表明肺靜脈內(nèi)存在各向異性傳導(dǎo)及不一致的復(fù)極化，通過程序刺激發(fā)現(xiàn)了單向傳導(dǎo)阻滯及緩慢傳導(dǎo)區(qū)，并引發(fā)優(yōu)勢(shì)環(huán)折返，使用異丙腎上腺素后，這一現(xiàn)象可持續(xù)存在。Kumagai等研究進(jìn)一步表明了源自肺靜脈的心律失?？赡転檎鄯禉C(jī)制。Haissaguerre 等對(duì)長期自發(fā)性或誘發(fā)性房顫進(jìn)行肺靜脈消融，同時(shí)，在遠(yuǎn)離消融點(diǎn)的冠狀靜脈竇監(jiān)測(cè)房顫周期，發(fā)現(xiàn)肺靜脈隔離使房顫周長逐漸延長，在大多數(shù)病人，房顫最終停止。在房顫未終止的病人，房顫周長延長的程度較小。房顫終止及房顫周長延長與需要隔離的肺靜脈數(shù)量和房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)。肺靜脈隔離后，約有57%的病人房顫不能

7、為快速刺激所誘發(fā)。該研究提示肺靜脈參與了房顫的維持。2、迷走神經(jīng)與房顫(1)心臟神經(jīng)支配及其在房顫發(fā)生中的作用Coumel等曾最早根據(jù)某些患者的房顫易在夜間或安靜狀態(tài)下發(fā)作、且心臟結(jié)構(gòu)正常等特點(diǎn)，提出迷走性房顫的概念、心臟神經(jīng)支配及脂肪墊23。心臟接受來自大腦高級(jí)中樞與腦干或脊髓低級(jí)中樞的神經(jīng)支配。心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維起自脊髓胸14、5節(jié)段的側(cè)角，至交感干頸上、中、下節(jié)和上胸節(jié)交換神經(jīng)元，自節(jié)發(fā)出頸上、中、下心支及胸心支，至U主動(dòng)脈弓后方和下方，與來自迷走神經(jīng)的副交感纖維一起構(gòu)成心臟神經(jīng)叢（gan gli on ated pl exi)，后者再分支支配心臟。心臟副交感神經(jīng)節(jié)前纖維由迷走神經(jīng)背核

8、和疑核發(fā)出，沿迷走神經(jīng)心支行走，在心臟神經(jīng)叢交換神經(jīng)元后，分布于心臟。因此，交感神經(jīng)自腦干發(fā)出后需經(jīng)脊髓、頸胸部神經(jīng)節(jié)到達(dá)心臟神經(jīng)叢進(jìn)而支配心臟；而副交感神經(jīng)自腦干發(fā)出后直接到達(dá)心臟神經(jīng)叢進(jìn)而支配心臟,兩者均選擇性地影響竇房結(jié)、房室結(jié)及節(jié)段性心肌收縮功能。其中右側(cè)迷走神經(jīng)主要支配竇房結(jié)，左側(cè)迷走神經(jīng)主要支配房室結(jié)。組織學(xué)證實(shí),心臟神經(jīng)叢形狀各異、位于心外膜的脂肪結(jié)締組織內(nèi)，并與一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)干形成密切聯(lián)系。因這些神經(jīng)叢常常被心外膜脂肪結(jié)締組織所包繞，故又稱心臟脂肪墊(fat pad , FP)。目前在人類4,與心房活動(dòng)相關(guān)的4個(gè)FP分別是位于右肺上靜脈（前的FP簡稱前右FP）;位于右下肺靜脈下

9、的 FP簡稱下右FP;位于Marshall韌帶心外膜插入點(diǎn)附近、左上肺靜脈上中的FP簡稱上左FP;位于左下肺靜脈之下的 FP簡稱下左FP。在這些與心房活動(dòng)相關(guān)的 FP中，目前研究較多的是前右FP與下右FP。如前所述，人類前右 FP的確切位置在3個(gè)肺靜脈前略靠下且接近間隔的位置主要支配竇房結(jié)及其附近的心房肌，刺激該FP可致竇性心動(dòng)過緩或竇性停搏，并可使其支配區(qū)域心房肌有效不應(yīng)期ERP縮短，而對(duì)房室結(jié)傳導(dǎo)功能及其 ERP無影響。而人下右FP的確切位置在右下肺靜脈與左房下部交界處，主要支配房室結(jié)及其附近心房肌，刺激該FP可引起完全性房室阻滯，并可使該FP周圍心房肌ERP縮短，而對(duì)竇房結(jié)功能無影響。自

10、FP神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)纖維如何支配心房肌及其相互關(guān)系目前也不十分清楚。但有資料顯示人類左房神經(jīng)支配的分布特征:神經(jīng)纖維及神經(jīng)叢主要分布于左房心外膜；四根肺靜脈口部神經(jīng)纖維的密度顯著高于其遠(yuǎn)端部分；左上肺靜脈顯著高于右下肺靜脈；左房自右向左、自前向后神經(jīng)纖維分布呈由低至高的分布梯度。心肌內(nèi)盡管神經(jīng)纖維細(xì)小，也呈非均一性分布，而心內(nèi)膜僅發(fā) 現(xiàn)非常細(xì)小的神經(jīng)纖維。人類左房這種在不同部位具有不同梯度神經(jīng)支配的分布特征，對(duì)解釋房顫某些電 生理現(xiàn)象及其射頻消融可能具有一定啟示。（2）迷走神經(jīng)誘發(fā)房顫的機(jī)制心臟迷走神經(jīng)誘發(fā)房顫的機(jī)制是刺激迷走神經(jīng)可以促進(jìn)心臟神經(jīng)叢末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿,該遞質(zhì)作用于心房肌細(xì)

11、胞離子通道，特別是鉀通道K,使心肌細(xì)胞復(fù)極化加速，動(dòng)作電位時(shí)程Ach縮短，并以空間異質(zhì)性方式縮短心房 ERP增加心房組織ERP的離散度，上述作用同時(shí)也可加速部分心房肌的傳導(dǎo)速度，引起心房肌不同區(qū)域之間傳導(dǎo)快慢的差異,這些都是形成折返或微折返的電生理基礎(chǔ)，進(jìn)而誘發(fā)房顫。臨床研究亦顯示，陣發(fā)性房顫患者在房顫發(fā)作前表現(xiàn)為自主神經(jīng)張力的波動(dòng)性變化，即發(fā)作前數(shù)分鐘先表現(xiàn)為交感神經(jīng)張力的升高交感神經(jīng)為優(yōu)勢(shì)的狀態(tài)。自主神經(jīng)系統(tǒng)不僅在房顫發(fā)作和終止過程中起重要作用,房顫27的持續(xù)時(shí)間也影響房顫發(fā)作和終止時(shí)的自主神經(jīng)張力。3、多發(fā)子波學(xué)說5(1 )學(xué)說內(nèi)容房顫的典型特征是激動(dòng)波峰分裂成多個(gè)獨(dú)立的子波，在心房內(nèi)隨

12、機(jī)傳導(dǎo)，類似于布朗運(yùn)動(dòng)(Brow nianmotion )。Moe等提出了多子波假說(multi piewavelet hypo thesis )，認(rèn)為房顫在被誘發(fā)后，激動(dòng)在遇到處于不應(yīng)期的組織時(shí)波鋒會(huì)分裂而不斷產(chǎn)生新的子波，多個(gè)獨(dú)立的子波圍繞著功能阻滯區(qū)隨機(jī)折返，不斷碰撞、湮滅、分裂和融合，具有自我維持的穩(wěn)定性。只有當(dāng)所有獨(dú)立的子波同時(shí)遇到處于不應(yīng)期的組織時(shí)，房顫才會(huì)終止。(2)學(xué)說的不足近期有大量研究發(fā)現(xiàn)，房顫時(shí)心房激動(dòng)并非完全隨機(jī)，而是有一定規(guī)律可循。臨床和房顫動(dòng)物模型研究顯示，左房和右房的激動(dòng)頻率有一定梯度。1995年Morillo 等在犬的慢性心房起搏房顫模型發(fā)現(xiàn)左房的房顫波周長明顯

13、短于右房，左房后壁周長最短，在左房后壁冷凍消融后，82%勺房顫終止并且不能再被誘發(fā)。Chen等在陣發(fā)性房顫患者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)房顫起源于肺靜脈時(shí)，肺靜脈口-左房-右房間存在激動(dòng)頻率的遞減;而當(dāng)頻率起源于上腔靜脈時(shí)，則表現(xiàn)為上腔靜脈口一右房一左房的頻率遞減。(圖a 2=勢(shì)發(fā)子疲折返示意a，圖2:多發(fā)子波折返示意圖4、轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)學(xué)說(1 )學(xué)說內(nèi)容fast fourierSkanes等對(duì)綿羊房顫模型進(jìn)行光學(xué)標(biāo)測(cè)并對(duì)局部電圖進(jìn)行快速傅立葉變換(transformation， FFT)，并計(jì)算主頻 (dominant frequency ， DF)禾R有序指數(shù) (regularityindex，RI)，發(fā)現(xiàn)局部

14、房顫波周長與主頻有良好的相關(guān)性，左房激動(dòng)有時(shí)間和空間的周期性，部分周期性的激動(dòng)類似轉(zhuǎn) 子(roter )，右房激動(dòng)則沒有規(guī)律性，右房的主頻也低于左房。進(jìn)一步研究提示房顫時(shí)一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)穩(wěn)1cm的區(qū)域進(jìn)行功能性的或功能與解剖結(jié)合定的折返激動(dòng)在維持房顫，其機(jī)制是以螺旋波形式環(huán)繞周長約 的微折返，螺旋波的轉(zhuǎn)動(dòng)周期是主頻的主要決定因素。(2)轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)學(xué)說與陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)學(xué)說得到了許多臨床研究的證實(shí)，并能很好地解釋一些電生理現(xiàn)象。Marchli nski等分析房顫患者2min的心房電圖，發(fā)現(xiàn)記錄前 20s與后20s的主頻一致;Chen等發(fā)現(xiàn)記錄5min的主頻與記錄 7s的主頻相關(guān)性良好，這都提示了轉(zhuǎn)

15、子的穩(wěn)定性。Sanders等研究發(fā)現(xiàn)，在主頻位點(diǎn)消融可使房顫波周長延長并終止陣發(fā)性房顫，在非主頻位點(diǎn)消融不影響房顫波周長。而2006年Kalifa等對(duì)綿羊房顫模型進(jìn)行左房后壁心內(nèi)膜光學(xué)標(biāo)測(cè)研究，發(fā)現(xiàn)最大主頻位點(diǎn)有序指數(shù)(regularityindex，RI)最高，心房激動(dòng)快速、規(guī)則，而與周邊的低主頻區(qū)交界部位有序指數(shù)最低，心房激動(dòng)最紊亂。并認(rèn)為消融最高主頻位點(diǎn)，在其周圍形成了解剖屏障，使波鋒傳出受阻，從而終止房顫。(3)轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)學(xué)說與持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)學(xué)說較好地解釋了房顫的一些電生理現(xiàn)象, 特別是對(duì)于陣發(fā)性房顫。但Lazar等發(fā)現(xiàn)在陣發(fā)性房顫患者左房主頻高于右房，而持續(xù)性房顫患者左房-右房的主

16、頻梯度消失，這主要是由于右房主頻的增加。Sanders等發(fā)現(xiàn)陣發(fā)和持續(xù)性房顫患者均有多個(gè)主頻位點(diǎn)，在陣發(fā)性房顫患者主頻位點(diǎn)主要在肺靜脈，而持續(xù)性房顫患者的主頻位點(diǎn)分布則很廣泛?？梢姵掷m(xù)性房顫有明顯不同于陣發(fā)性房顫的電生理表現(xiàn),這些電生理特點(diǎn)能否完全由轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)學(xué)說解釋有待商榷，另外對(duì)持續(xù)性房顫的消融治療也顯著難于陣發(fā)性房顫。由于持續(xù)性房顫是由陣發(fā)性房顫進(jìn)展而來，提示了心房電-結(jié)構(gòu)重構(gòu)、特別是心房纖維化等房顫基質(zhì)（substrate ）對(duì)房顫維持的重要影響。5、復(fù)雜碎裂心房電位復(fù)雜碎裂心房電位( complex fraction ated atrial electrograms,CFAEs）是近年

17、來房顫研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展。對(duì) CFAEs的形成機(jī)制有多種解釋，包括病理性的各向異性傳導(dǎo)和局灶性微折返、子波的緩慢傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)折以及自主神經(jīng)結(jié)叢（ganglionic plexi , GP活性增強(qiáng)引起的觸發(fā)激動(dòng)等。美國洛杉磯KoonlaweeNadema nee醫(yī)師對(duì)復(fù)雜碎裂電圖 (complex fraction ated atrial electrograms,CFAE ）的定義是：心房波的碎裂電圖由2個(gè)或2個(gè)以上的波折組成和/或心房波連續(xù)10s以上無恒定基線且伴有延長的連續(xù)心房激動(dòng)波；連續(xù)10s心房激動(dòng)平均周長W 120ms CFAE振幅0.050.15 mV，記錄濾波30500 Hz。目前的

18、導(dǎo)管消融在肺靜脈隔離的基礎(chǔ)上能使某些房顫有效中止（圖3）。碎裂電儻,聯(lián)屮廿電E桿團(tuán)3=碎裂電位及L體:表電團(tuán)屮圖3:碎裂電位及體表電圖三、房顫的電生理機(jī)制及其治療1、不同的房顫對(duì)應(yīng)不同的治療目前，房顫的機(jī)制還沒有研究清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，陣發(fā)性房顫的機(jī)制主要是肺靜脈起源的，單純 肺靜脈隔離可以得到較高的竇性轉(zhuǎn)復(fù)率；而持續(xù)性和永久性房顫除肺靜脈參與外，心房基質(zhì)的改變對(duì)房顫 的維持起重要作用，單純肺靜脈隔離的竇性轉(zhuǎn)復(fù)率較低，需要增加線性消融等以改良心房的基質(zhì)。2、不同房顫機(jī)制的關(guān)聯(lián)房顫各種機(jī)制間的關(guān)系也是相互關(guān)聯(lián)和重疊的。FAP的時(shí)域經(jīng)快速傅立葉轉(zhuǎn)換 （fast fouriertransform

19、， FFT）為頻域（frequency domain , DF），房顫時(shí)最大 DF部位與CFAE和/或復(fù)雜碎裂電位一致。房顫時(shí)局部心房電位特征與房顫機(jī)制的關(guān)系指導(dǎo)著導(dǎo)管消融和外科射頻消融。美國紐約Jose Jalife 醫(yī)師介紹了高頻碎裂電圖與心房后壁折返驅(qū)動(dòng)的關(guān)系,認(rèn)為高頻碎裂電圖是折返傳導(dǎo)的關(guān)鍵部位。臺(tái)灣SAChen醫(yī)師報(bào)認(rèn)為，經(jīng) FFT后最大DF與Koonlawee Nademanee醫(yī)師認(rèn)為的CAFE一致，致房顫肺靜脈 DF最大，并且向其周圍有頻率差，而非致房顫肺靜脈無此現(xiàn)象。3、肺靜脈周圍的自主神經(jīng)纖維動(dòng)物及人體標(biāo)本研究證明肺靜脈周圍分布大量自主神經(jīng)纖維。Schauerte等研究發(fā)現(xiàn)

20、肺靜脈內(nèi)有迷走神經(jīng)叢，刺激肺靜脈內(nèi)的神經(jīng)叢能夠誘發(fā)房顫。有人發(fā)現(xiàn)人類肺靜脈壁中含有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和大量神經(jīng)纖維。研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)肺靜脈及右下肺靜脈口部消融可以導(dǎo)致左心房局部去迷走神經(jīng)，單一右上肺靜脈隔離不但可以導(dǎo)致左心房（以冠狀靜脈竇遠(yuǎn)端為代表）去迷走神經(jīng)效應(yīng)，也可以引起右心房（以右心房游離壁及竇房結(jié)區(qū)域?yàn)榇恚┤ッ宰呱窠?jīng)效應(yīng)，提示肺靜脈周圍區(qū)域是迷走神經(jīng)節(jié)后纖維分布到左房的重要組成部分。美國俄克拉荷馬州的 Warren Jackman醫(yī)師報(bào)告了房顫時(shí) CFAE或高頻碎裂電位與自主神經(jīng)節(jié) （GP）的關(guān)系,與Kooniawee Nademanee醫(yī)師描述的CFAE分布一致。這些神經(jīng)節(jié)均有乙酰膽堿類神經(jīng)傳

21、出纖維,WarrenJackman醫(yī)師認(rèn)為乙酰膽堿可通過早期后除極導(dǎo)致局部心房肌觸發(fā)活動(dòng)，從而產(chǎn)生高頻電位及房顫?？傊?，目前關(guān)于房顫的機(jī)制研究不斷深入，有包括局灶驅(qū)動(dòng)、轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)、迷走神經(jīng)節(jié)叢的作用以及多子波折返等多種學(xué)說，房顫機(jī)制及治療的研究任重而道遠(yuǎn)。主要參考文獻(xiàn)：1HaissaguerreM ， Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiationof atrial y ectopic beatsoriginating in the pulmonary veins. N Engl J y ectopicbeats originatingin the pulmonary veins.2劉志華.自主神經(jīng)系統(tǒng)與心律失常J.中國心臟起搏與心電生理雜志,2005，19 2 :833ArdellJL. Structure and