穩(wěn)定性試驗(yàn)sop(共9頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上目 錄1.目的：-22.范圍：-23.職責(zé)：-24.內(nèi)容：-24.1需做穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品范圍：-24.2需做穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品包裝：-24.3穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察量： -34.4穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率：-34.5穩(wěn)定性試驗(yàn)方式及條件：-44.6穩(wěn)定性試驗(yàn)檢驗(yàn)方法及考察項(xiàng)目：-54.7穩(wěn)定性試驗(yàn)前準(zhǔn)備：-54.8穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)：-54.9穩(wěn)定性試驗(yàn)后的總結(jié)：-64.10有效期的計(jì)算：-65.參考資料：-76.附件：-71.目的：建立穩(wěn)定性試驗(yàn)管理程序，考察公司藥品在加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和考察檢驗(yàn)方法提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)確立藥品

2、的有效期，以及中間產(chǎn)品、半成品貯存期。2.范圍：適用于公司內(nèi)所有品種的成品以及中間產(chǎn)品、半成品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。3.職責(zé)：3.1穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人員負(fù)責(zé)對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的日常管理，對(duì)試驗(yàn)到期品種的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)報(bào)告，并對(duì)相關(guān)記錄匯總歸檔；3.2質(zhì)量控制部部長(zhǎng)指定的化驗(yàn)人員負(fù)責(zé)按計(jì)劃定期試驗(yàn)及檢驗(yàn)；3.3質(zhì)量控制部部長(zhǎng)對(duì)本管理程序的實(shí)施負(fù)責(zé)，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的異常情況進(jìn)行處理和總結(jié)的審核，監(jiān)督、檢查執(zhí)行情況。 3.4質(zhì)量保證部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)審核穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃表、穩(wěn)定性試驗(yàn)草案及穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告。3.5質(zhì)量負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)批準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃表、穩(wěn)定性試驗(yàn)草案及穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告。3.6藥品放行受權(quán)人應(yīng)了解穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告

3、的結(jié)果，并根據(jù)相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果履行產(chǎn)品的放行程序。4.內(nèi)容：4.1需做穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品范圍：4.1.1有下列情況之一的成品必須進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)：4.1.1.1公司開(kāi)發(fā)的新產(chǎn)品；4.1.1.2處方、工藝有主要變更，需重新注冊(cè)的；4.1.1.3 關(guān)鍵原輔料供應(yīng)商、內(nèi)包裝材料等有主要變更后的產(chǎn)品，需重新注冊(cè)的；4.1.1.4次要變更不需要注冊(cè)，但需要提供穩(wěn)定性試驗(yàn)資料的；4.1.1.5生產(chǎn)和包裝有偏差的產(chǎn)品；任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工或有回收操作的產(chǎn)品；4.1.1.6除上述情況之外，每年正常生產(chǎn)的每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)。4.1.2需要確定貯存期的中間產(chǎn)品、半成品。4

4、.2需做穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品包裝：4.2.1成品按市售包裝；4.2.2中間產(chǎn)品、半成品的包裝模擬生產(chǎn)時(shí)的貯存包裝。4.3穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察量：4.3.1對(duì)于屬于4.1.1.1情況的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)投產(chǎn)的前三批連續(xù)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，保留樣品份數(shù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)的月數(shù)之和加備用1份的數(shù)量，每份足夠一次的全檢量，例如3年有效期的某產(chǎn)品應(yīng)每批保留樣品16份（其中長(zhǎng)期試驗(yàn)為10份和加速試驗(yàn)為6份）。其他批按照常規(guī)生產(chǎn)的品種即4.1.1.5的情況做穩(wěn)定性試驗(yàn)。4.3.2對(duì)于屬于4.1.1.2-4.1.1.3情況的產(chǎn)品。應(yīng)對(duì)變更后的前三批連續(xù)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，保留樣品份數(shù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)的月數(shù)之和加備用1份的數(shù)量，每份

5、足夠一次的全檢量，例如3年有效期的某產(chǎn)品應(yīng)每批保留樣品16份（其中長(zhǎng)期試驗(yàn)為10份和加速試驗(yàn)為6份）。其他批按照常規(guī)生產(chǎn)的品種即4.1.1.5的情況做穩(wěn)定性試驗(yàn)。4.3.3對(duì)于屬于4.1.1.4-4.1.1.5情況的某一批產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)該批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，保留樣品份數(shù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)的月數(shù)之和加備用1份的數(shù)量，每份足夠一次的全檢量，例如3年有效期的某產(chǎn)品應(yīng)每批保留樣品16份（其中長(zhǎng)期試驗(yàn)為10份和加速試驗(yàn)為6份）。在加速試驗(yàn)完成前，產(chǎn)品不得放行。其他批按照常規(guī)生產(chǎn)的品種即4.1.1.5的情況做穩(wěn)定性試驗(yàn)。4.3.4 對(duì)于屬于4.1.1.6情況的產(chǎn)品，每年正常生產(chǎn)的每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的成品按

6、下述考察： 每年生產(chǎn)少于10批：考察1批（為本年的第一批）；每年生產(chǎn)10-25批：考察2批（為本年的第一批及第十批）；每年生產(chǎn)多于25批：考察3批（為本年的第一批、第十批及第二十六批）。保留樣品份數(shù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)的月數(shù)之和加備用1份的數(shù)量，每份足夠一次的全檢量，例如3年有效期的某產(chǎn)品應(yīng)每批保留樣品16份（其中長(zhǎng)期試驗(yàn)為10份和加速試驗(yàn)為6份）。4.3.5對(duì)于4.1.2項(xiàng)的中間產(chǎn)品、半成品保留樣品，每批保留樣品6份（其中1份備用），每份足夠一次的全檢量。4.4穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率：4.4.1成品長(zhǎng)期試驗(yàn)在0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月進(jìn)行，36個(gè)月后藥品若未失效

7、，仍需繼續(xù)考察；每個(gè)產(chǎn)品至少應(yīng)考察至產(chǎn)品（擬定）有效期加12個(gè)月。4.4.2成品加速試驗(yàn)在0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行。4.4.3中間產(chǎn)品、半成品的穩(wěn)定性試驗(yàn)在擬定貯存期中進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，并均分為3個(gè)節(jié)點(diǎn)，于0天、第1節(jié)點(diǎn)天、第2節(jié)點(diǎn)天、第3節(jié)點(diǎn)天加1天分別進(jìn)行試驗(yàn)。如擬定貯存期為9天，應(yīng)分別在0天、3天、6天、10天進(jìn)行試驗(yàn)。4.4.4對(duì)于委托加工可按照委托方的穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率相關(guān)要求進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。4.5穩(wěn)定性試驗(yàn)方式及條件：4.5.1加速試驗(yàn)：4.5.1.1此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥品的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝

8、改進(jìn)、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品的包裝及考察量按4.2項(xiàng)和4.3項(xiàng)規(guī)定進(jìn)行保留樣品，在溫度40±2、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末時(shí)分別取樣一次，按穩(wěn)定性試驗(yàn)草案中規(guī)定的重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2，相對(duì)濕度65%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。4.5.1.2對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48）保存，此種藥物

9、的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2、相對(duì)濕度60%±10%條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。4.5.2長(zhǎng)期試驗(yàn)：4.5.2.1長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品的包裝及考察量按4.3項(xiàng)和4.4項(xiàng)規(guī)定進(jìn)行穩(wěn)定性考察，在溫度25±2、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月（至有效期滿12個(gè)月）取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只

10、有18個(gè)月），則應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，則不作統(tǒng)計(jì)分析。4.5.2.2對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。4.5.3對(duì)于委托加工可按照委托方的穩(wěn)定性考察方式及條件相關(guān)要求進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。4.6穩(wěn)定性試驗(yàn)檢驗(yàn)方法及考察項(xiàng)目：4.6.1研究藥物的穩(wěn)定性,要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法和有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法

11、，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。并且充分考慮藥物的性質(zhì)，決定要做的穩(wěn)定性的檢驗(yàn)方法。4.6.2作為穩(wěn)定性試驗(yàn)的產(chǎn)品每批0個(gè)月（第一次）作全檢（含微生物），考察期滿時(shí)再做全檢（含微生物），其余時(shí)間檢驗(yàn)項(xiàng)目參考“穩(wěn)定性試驗(yàn)草案”中規(guī)定的穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目表，如：片劑考察項(xiàng)目：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、微生物等；硬膠囊劑考察：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分、微生物等；顆粒劑考察：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分、微生物等。4.6.3對(duì)于委托加工可按照委托方的穩(wěn)定性試驗(yàn)檢驗(yàn)方法及考察項(xiàng)目相關(guān)要求進(jìn)行穩(wěn)定性

12、試驗(yàn)。4.7穩(wěn)定性試驗(yàn)前準(zhǔn)備：4.7.1由穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人員負(fù)責(zé)起草制訂“穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃表”（包括：品名、批號(hào)、考察方式、考察項(xiàng)目及頻率等）和“穩(wěn)定性試驗(yàn)草案”，經(jīng)質(zhì)量控制部初審，交質(zhì)量保證部部長(zhǎng)，負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后方可生效。4.7.2用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)備（穩(wěn)定性試驗(yàn)箱）和試驗(yàn)儀器必須是經(jīng)過(guò)校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)。4.7.3穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品按計(jì)劃進(jìn)行取樣，取樣時(shí)QA人員按取樣管理程序取足考察量，穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人員及時(shí)對(duì)考察樣品張貼“穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品標(biāo)簽”，登記“穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品臺(tái)帳”。4.8穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)：穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢測(cè)過(guò)程按照已批準(zhǔn)的“穩(wěn)定性試驗(yàn)草案”執(zhí)行，定期（必須在規(guī)定時(shí)間的當(dāng)天）從穩(wěn)定性試驗(yàn)箱取

13、樣，并登記“穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品臺(tái)帳”，及時(shí)檢測(cè)，及時(shí)作好試驗(yàn)記錄，并在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)出具報(bào)告（只有理化檢測(cè)的在2天內(nèi)出具報(bào)告；有微生物檢測(cè)項(xiàng)目的在4天內(nèi)出具報(bào)告；穩(wěn)定性試驗(yàn)階段性總結(jié)報(bào)告或考察完全結(jié)束后的總結(jié)報(bào)告在1周內(nèi)完成）。若試驗(yàn)結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或有異常趨勢(shì)，按質(zhì)量控制部超標(biāo)、超常調(diào)查管理程序、偏差管理程序進(jìn)行處理。4.9穩(wěn)定性試驗(yàn)后的總結(jié)：4.9.1穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人員根據(jù)所獲得的全部的數(shù)據(jù)資料，包括考察計(jì)劃中的階段性總結(jié)，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存，定期審核總結(jié)報(bào)告。4.9.2加速試驗(yàn)結(jié)束后穩(wěn)定性化驗(yàn)人員依據(jù)加速試驗(yàn)草案起草加速試驗(yàn)報(bào)告,交給穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人員、質(zhì)量控制部部長(zhǎng)匯審后，送質(zhì)量保證

14、部審核，質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。4.9.3長(zhǎng)期試驗(yàn)每次檢驗(yàn)結(jié)束時(shí)及時(shí)填寫“穩(wěn)定性試驗(yàn)檢驗(yàn)記錄”，如果發(fā)現(xiàn)結(jié)果不合格及時(shí)報(bào)告質(zhì)量保證部。并且每年匯總一次結(jié)果報(bào)告質(zhì)量保證部。4.9.4長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)束后穩(wěn)定性化驗(yàn)人員依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)草案起草長(zhǎng)期試驗(yàn)報(bào)告, 交給穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人員、質(zhì)量控制部部長(zhǎng)匯審后，送質(zhì)量保證部審核，質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。4.9.5加速試驗(yàn)報(bào)告和長(zhǎng)期試驗(yàn)報(bào)告為確立藥品的有效期，確定產(chǎn)品包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供了科學(xué)的依據(jù)。4.9.6公司關(guān)鍵人員，尤其是藥品放行責(zé)任人，應(yīng)了解穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)半成品和成品的穩(wěn)定性考察不在生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)有書面協(xié)議。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保存穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品

15、監(jiān)督管理部門備查。4.9.7對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)都必須進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或有不良趨勢(shì)時(shí)，都應(yīng)向所屬藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告；同時(shí)還應(yīng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，并與所屬藥品監(jiān)督管理部門磋商解決方法。4.10有效期的計(jì)算：藥物有效期的推算采用經(jīng)典恒溫法，經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式：K=e-K/RT其對(duì)數(shù)形式為：logK= -E/2.303RT+logA在較高溫度試驗(yàn)下，將得到以logK對(duì)1/T作圖的一條直線，從該直線的斜率（-E/2.303R）可以計(jì)算出活化能E，然后將直線外推至室溫，就可以求出室溫時(shí)的降解反應(yīng)速度常數(shù)K25，再由K2

16、5即可求得降解10%所需的時(shí)間，即有效期t0.9。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)首選含量測(cè)定的方法，該方法能區(qū)分藥物與降解產(chǎn)物。一般先預(yù)試驗(yàn)，以便對(duì)該藥有一個(gè)基本的了解，然后設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間。按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將樣品放到各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定，求出各溫度下隨時(shí)間變化的藥物濃度。以藥物濃度C（或濃度的函數(shù)）對(duì)時(shí)間t作圖，以斷定反應(yīng)級(jí)數(shù)。若以logC對(duì)t作圖得一直線，則為一級(jí)反應(yīng)，由直線的斜率求出各溫度下的降解反應(yīng)速度常數(shù)，然后按Arrhenius公式求出活化能E和t0.9。5參考資料：中國(guó)cGMP、EU cGMP、中國(guó)藥典附件1： 頁(yè)碼：M/N穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃表品名規(guī)格批號(hào)考察方式考察項(xiàng)目考察頻率（個(gè)月）01236912182436486072加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)制定人： 審核人： 批準(zhǔn)人：日 期： 日 期： 日 期：附件2： 頁(yè)碼：M/N穩(wěn)定性試驗(yàn)草案產(chǎn)品名稱: 文件編號(hào)： 一