2019年氨磺必利是一種有效的5

1、氨磺必利是一種有效的 5-HT 7拮抗劑 與其體內(nèi)抗抑郁作用有關(guān)Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY , Roth BL摘要背景 在歐洲許多國家，臨床上氨磺必利已被批準用于精神分裂癥的治療，而在意大利，治 療適應(yīng)癥還包括： 惡劣心境和輕度抑郁障礙。 諸多臨床研究結(jié)果提示， 氨磺必利能有效治療 重性抑郁障礙。 一直以來， 大家認為氨磺必利抗抑郁、 抗精神病的核心機制是其能夠調(diào)節(jié)多 巴胺功能，可選擇性拮抗 D2/D 3受體。目的 本研究的目的旨在探索氨磺必利的抗抑郁效應(yīng)是否受與其它受體相互作用的脫靶效應(yīng) 所調(diào)節(jié)。材料與方法 我們完成

2、了如下實驗： （ 1）氨磺必利對大量中樞神經(jīng)系統(tǒng)分子靶點的藥理學(xué)分析；（2）尋找5-HT7a受體的高效親和拮抗劑，繼而觀察氨磺必利對野生型和5-HT7受體敲除小鼠的抗抑郁療效。結(jié)果 本研究發(fā)現(xiàn)，氨磺必利是一種有效的5-HT7a受體競爭性拮抗劑，并與其它的分子靶點沒有相互作用， 這點也許能夠解釋該藥在體內(nèi)抗抑郁作用的機制。 特別是與野生型同胞不同 之處在于： 在懸尾實驗和強迫游泳實驗這兩種經(jīng)典的抑郁癥嚙齒類動物模型中，氨磺必利對5-HT7受體敲除小鼠無治療效應(yīng)。結(jié)論 氨磺必利的抗抑郁作用可能與5-HT 7a受體拮抗有關(guān)，而并非氨磺必利對D2/D3受體拮抗所致。關(guān)鍵詞：氨磺必利；5-HT7；5-H

3、T7受體拮抗劑；抗抑郁藥物；非典型抗精神病藥物；DAN2163前言氨磺必利是一種苯甲酰胺衍生物。作為選擇性D2/D3受體拮抗劑，它起初被開發(fā)用于治D2/D3 拮抗特作用，療精神分裂癥（ Perrault et al. 1997）。大量的臨床試驗證明，與其它抗精神病藥物相比，氨 磺必利治療精神分裂癥顯示出療效相當或更為有效（ Racagni et al. 2004 ）。薈萃分析結(jié)果顯 示，氯氮平、氨磺必利、利培酮、奧氮平比第一代（典型）抗精神病藥物和其它非典型抗精 神病藥療效更顯著 （ Davis et al. 2003; Leucht et al. 2009 ）。在臨床實際使用過程中發(fā)現(xiàn)， 氨

4、磺 必利 EPS 發(fā)生率較低，這也是其最類似于一種非典型抗精神病藥物的地方（Leucht et al.2002）。但與利培酮及典型抗精神病藥物類似，氨磺必利由于有較強的致使血清催乳素水平明顯升高( Wetzel et al. 1998 )。氨磺必利表現(xiàn)出 D2 受體高親和力和 5-HT 2A 低親和力，這種藥理學(xué)特性使之類似于典型抗精神病藥物，然而在治療方面，它卻 更像一種非典型抗精神病藥物。 研究顯示， 氨磺必利能夠改善精神分裂癥患者的注意力、 執(zhí) 行功能、工作記憶、總體認知指數(shù)以及陳述性記憶(Deeks and Keating 2008; Mortimer et al.2007)。但可能會

5、損害正常人群的識別記憶功能( Gibbs et al. 2008; Mortimer et al. 2007 )。有趣的是，在治療精神分裂癥和其它精神障礙的過程中，氨磺必利表現(xiàn)出抗抑郁效應(yīng) ( Kim et al. 2007; Montgomery 2002 )。在意大利，氨磺必利已獲準用于治療惡劣心境，被認 為是一種高效抗抑郁劑( Montgomery 2002 )。事實上， Lecrubier 等使用蒙哥馬利和阿斯伯 格抑郁癥評估量表， 對氨磺必利和丙咪嗪治療惡劣心境、 重性抑郁障礙進行了療效比較， 結(jié) 果顯示兩者療效相當( Lecrubier et al. 1997 )。另外一項研究比較

6、了氨磺必利和氟西汀治療 重性抑郁障礙、 惡劣心境的療效， 結(jié)果顯示兩組等效 (Smeraldi 1998 )，而且兩組的有效率、 不良事件數(shù)量以及脫落率也相當。 實際上， 至少已有 6 項臨床研究表明， 氨磺必利治療惡劣 心境和 /或重性抑郁障礙的療效與陽性對照藥物類似(Racagni et al. 2004)。學(xué)者們普遍推測， 對多巴胺信號的調(diào)節(jié)是氨磺必利抗抑郁效應(yīng)的核心基礎(chǔ)， 這種推論主 要源于該藥能選擇性拮抗 D2/D 3受體。事實上， 多巴胺系統(tǒng)在抗抑郁效應(yīng)中似乎在扮演一定 的角色。許多不同種類的抗抑郁藥物，包括氟西汀、氟伏沙明和去甲丙咪嗪，均能夠增加大 鼠前額葉皮質(zhì)細胞外的多巴胺含量

7、( Tanda et al. 1994; Jordan et al. 1994; Bymaster et al. 2002)。另一方面，舒必利另一種苯甲酰胺衍生物，也能選擇性拮抗D2/D3 受體，當將其注入強迫游泳實驗的大鼠雙側(cè)伏核， 而非尾狀殼核時， 會顯著降低去甲丙咪嗪的抗抑郁效 應(yīng)( Cervo and Samanin 1987)。盡管舒必利在人體上表現(xiàn)出抗抑郁作用，但與阿米替林相 比卻弱很多( Drago et al. 2000)。總之，除了氨磺必利，其它苯甲酰胺類藥物與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)以及三環(huán)類抗抑郁藥相比，未被確認具有抗抑郁效應(yīng)。盡管有較為確切的證據(jù)表明， 某些

8、抗抑郁藥物能夠調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)， 但除了上述一些現(xiàn) 象學(xué)數(shù)據(jù)， 并無直接證據(jù)顯示選擇性多巴胺受體拮抗劑 (如氟哌啶醇) 在單一治療時具有抗 抑郁效應(yīng)， 而且在該種情況下， 其它靶點并未受到影響。 另外，阿立哌唑被批準用于抑郁癥 的聯(lián)合治療， 但它對抗抑郁劑起效過程中所涉及到的許多生物胺受體和轉(zhuǎn)運蛋白均無靶標作 用( Shapiro e al. 2003 )。部分研究顯示，抗抑郁藥物聯(lián)合奧氮平能夠有效治療難治性抑郁 或雙相抑郁障礙(Deeks and Keating 2008)。另外，喹硫平通過其主要代謝產(chǎn)物N-脫烴喹硫平(去甲喹硫平) 有效抑制去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，這個過程并

9、未 包含對多巴胺受體的任何直接作用。 因此， 我們試圖驗證氨磺必利的抗抑郁效應(yīng)是否源于其對D2/D3受體的拮抗。通過篩選氨磺必利在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的大量靶點，旨在分析和識別其抗抑郁作用的機制。材料和方法放射性配體結(jié)合分析放射性配體購于 Perkin-Elmer及GE醫(yī)療保健中心。使用轉(zhuǎn)染或穩(wěn)定表達的細胞膜進行競爭性結(jié)合分析，其詳細制備過程如既往研究所描述(Shapiro et al. 2003; Roth et al. 2002)，且供在線查詢( )。表1羅列了關(guān)鍵信息，例如放射性配體成分和濃 度、溫育緩沖液和溫育時間，額外信息可在線查詢(http:/

10、/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf )。Schild分析穩(wěn)定表達5-HT7a受體的細胞置于白色 OptiPlate-96孔板(Perkin-Elmer)中培養(yǎng)過夜，使用含1%透析胎牛血清的DMEM 培養(yǎng)基，每孔10,000個細胞。然后代之以測定培養(yǎng)基(DMEM培養(yǎng)基含2mM異丁基甲基黃嘌呤以及10 mg/100 ml抗壞血酸)在37 C預(yù)溫育30分鐘；上述測定培養(yǎng)基中每孔5此的氨磺必利按10倍稀釋成7種終濃度(0、1、3、10、30、100和300nM ); 5分鐘后，每孔 5止的5-HT按10倍稀釋成8種終濃度(0、3、10、 30、1

11、00、300、1000和3000nM )。該分析用于在沒有氨磺必利以及不斷增加氨磺必利的環(huán) 境中，繪制5-HT劑量-反應(yīng)曲線。反應(yīng)過程在37C條件下進行 30分鐘。使用GE公司的HitHunter cAMP XS試劑盒測定cAMP含量，方法同使用說明書。簡言之，在30分鐘反應(yīng)的終末加入 cAMP抗體，之后再立即加入 Galacton-Star、Emerald-Il、裂解液和cAMP XS+ED 試劑以1:5:19:25的比例配制成的混合液。室溫溫育1小時后加入cAMP XS+EA試劑，然后置于室溫溫育1小時。使用標準3粒子計數(shù)器讀取發(fā)光信號，并采用微軟Excel以及科學(xué)圖形計算軟件 Graph

12、pad Prism進行數(shù)據(jù)處理。在 Graphpad Prism中，球形擬合與 Hill方程結(jié) 合的改良 Gaddum/Schild模型(Motulsky and Christopoulos 2004 )。殘差平方和的 F檢驗用于 判斷Schild和Hill斜率是否顯著不同于整體。實驗動物實驗動物為1012周的雄性5-HT 7-/-小鼠及其5-HT7+/+雄性同胞對照。5-HT 7-/-小鼠品系 的來源在既往研究已有描述( Hedlund et al. 2003 )。本研究所用之小鼠在 C57BL6J的背景 下至少回交16代。所有行為學(xué)實驗始于 09:00AM。小鼠處于24小時晝夜循環(huán)中(白天

13、06:00AM 開始， 18:00PM 結(jié)束），自由進食進水。所有的實驗均遵循美國國立衛(wèi)生研究院 頒布的 實驗動物照護與使用指南 ，并獲得斯克利普斯研究機構(gòu)動物照護與使用委員會的 批準。實驗中盡量減少實驗用動物數(shù)量，并減輕其痛苦。懸尾實驗懸尾實驗的步驟參考既往研究（ Hedlund et al. 2005）。用黏帶將小鼠的尾部固定在離臺面 50cm 的金屬桿上。為便于與既往研究進行比較，實驗持續(xù)6 分鐘，在后 4 分鐘計算小鼠不動時間。不動定義為沒有任何肢體或軀干運動，但應(yīng)排除呼吸運動。強迫游泳實驗強迫游泳實驗的步驟同既往研究所描述（ Hedlund et al. 2005 ）。將小鼠輕輕放在

14、一個直徑16cm，高度25cm的圓形塑料水缸里，水缸中注入 25 C潔凈水至水深10cm。實驗持續(xù) 6 分鐘， 最后 4 分鐘計算小鼠不動時間。 不動定義為在水中沒有任何水平或垂直運動， 除外小 鼠為將頭部保持在水面以上而產(chǎn)生的小幅度運動。每只動物進行實驗前均會換水。藥物治療懸尾實驗和強迫游泳實驗前 30 分鐘進行腹腔內(nèi)注射。氨磺必利購自于 Sigma-Aldrich 公司。 將藥物溶解于以0.9%NaCI溶液配制成的50mM酒石酸中，注射的總體積為 0.2ml。溶媒作 為空白對照。數(shù)據(jù)分析所有數(shù)據(jù)以均數(shù) 標準誤（SEM ）來表示。基因型和/或藥物治療之間的差異采用雙因素方差 分析，基因型和藥

15、物治療各作為一個因素。方差分析之后采用Bonferroni 法校正。使用GraphPad Prism 軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析； P0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果氨磺必利對人5-HT 7a受體具有高親和力為明確氨磺必利抗抑郁作用的藥理機制， 我們采用 受體組分析方法篩選了大量潛在靶點（Armbruster and Roth 2005; Table 1 ），并證實氨磺必利是一種有效的選擇性作用于D2/D3受體的藥物。氨磺必利對這兩種受體的抑制常數(shù)Ki分別為（3 1）門皿和（3.5 0.5）nM。然而該藥物對于另外兩種我們以前尚未確認的靶點也有較高的親和力，分別是5-HT2b和5-HT 7a受體

16、。氨磺必利對5-HT 2b受體的抑制常數(shù) 心為(13 1)nM,與氚麥角酸二乙胺(HLSD) 競爭結(jié)合5-HT7a受體的抑制常數(shù) &為(11.5土 0.7)nM,而3HLSD與5-HT 7a受體的平衡解離 常數(shù)為 6.6nM (Shen et al. 1993; Roth et al. 1994; Fig.1 )。另外，氨磺必利對 h5-HT ia受體以 及對其它與抗抑郁藥物藥理機制有關(guān)的分子靶點親和力低( Roth et al. 2004)。氨磺必利是一種有效的人5-HT 7a受體拮抗劑最初的篩選證實了氨磺必利對人5-HT 7a受體具有高親和性。已知嚙齒類動物和人類具有多種5-HT7受體的剪

17、接變異體，但是5-HT對它們的親和力和效能卻沒有差別。在大鼠體內(nèi)，迄今為止最常見的亞型是5-HT7a( Heidmann et al.1998 )。鑒于藥物對不同的 5-HT7剪接變異體具有一致的藥理學(xué)特性, 于是我們使用氨磺必利將其全部篩選后, 著重研究了被高 度表達的5-HT7a變異體。通過另一個競爭性分析，我們對自己的研究發(fā)現(xiàn)將加以詳細說明。 此次氨磺必利與3H5-CT競爭結(jié)合5-HT7a受體；后者對5-HT 7a受體具有亞納摩爾級親和力(Thomas et al. 1998; To et al. 1995; Fig. 2 )。 3H5-CT 優(yōu)先標記高親和力、 激動劑結(jié)合位點, 而3H

18、LSD作為較弱的部分激動劑，則主要標記低親和力、拮抗劑結(jié)合位點。我們推測，如 果氨磺必利是5-HT7a受體的拮抗劑，它將優(yōu)先削弱3H5-CT標記位點的親和力。事實上，氨磺必利對3H5-CT標記的5-HT 7a受體親和力非常低(Ki=135.5 15.8 nM )，這說明了它 是拮抗劑。前一部分研究表明氨磺必利不會誘導(dǎo) cAMP 堆積也證實了這一論點(數(shù)據(jù)未列 出)。然后，在沒有以及不斷增加氨磺必利濃度的環(huán)境下，繪制5-H T激動5-HT7a受體的劑量 -反應(yīng)曲線,之后采用最小二乘法非線性回歸來球形擬合改良Gaddum-Schild 方程的量效曲線( Motulsky and Christopo

19、ulos 2004 )。由圖可見,隨著氨磺必利濃度的不斷增加,量 效曲線平行右移，表明氨磺必利是一種可逆的競爭性拮抗劑(Fig.3 )。殘差平方和的 F檢驗顯示Schild斜率與1沒有顯著差異，表明氨磺必利是5-HT7a受體的競爭性拮抗劑。由球形擬合 Gaddum-Schild 方程所得的競爭性拮抗劑拮抗參數(shù)(7.94 0.08)估算平衡解離常數(shù)Kd為(11.4 0.8) nM，這與我們之前對3HLSD標記的受體位點抑制常數(shù)親和力估算相一 致。因而，氨磺必利對 5-HT 7a受體而言，是一種高親和力的競爭性拮抗劑。5-HT 7受體調(diào)節(jié)氨磺必利在體內(nèi)的抗抑郁效應(yīng)既然5-HT 7a受體是氨磺必利在

20、體內(nèi)的新靶點，那么5-HT7受體有可能是其發(fā)揮抗抑郁作用的基礎(chǔ)。如果是這樣，那么氨磺必利對于 5-HT7-/- 小鼠則缺乏抗抑郁效應(yīng)。既往有報道(Hedlund et al. 2005 ; Guscott et al.2005)，在懸尾實驗(TST)和強迫游泳實驗(FST)中， 如僅注射溶媒，5-HT 7-/-小鼠比5-HT 7+/+小鼠的不動時間更短。盡管兩種抑郁癥模型中氨磺 必利的有效劑量不同，但是氨磺必利在5-HT 7+/+小鼠中的量效曲線均呈“U”型(Fig.4)。TST中1mg/kg藥物和FST中0.1mg/kg藥物均能縮短5-HT 7+/+小鼠的不動時間，這與預(yù)期的 抗抑郁效應(yīng)相一

21、致。另一方面，對于5-HT7-/- 小鼠，氨磺必利劑量在 TST 中低于 10 mg/kg，在 FST 中低于 1mg/kg 的情況下，對不動時間并無影響，即未表現(xiàn)出抗抑郁效應(yīng)。當氨磺必 利劑量在TST中增至10 mg/kg, FST中增至1mg/kg時，5-HT 7-/-小鼠不動時間顯著延長至 5-HT 7+/+小鼠的水平，這可能是由高劑量氨磺必利產(chǎn)生的錐體外系反應(yīng)所致。與之相似的是，高劑量氨磺必利(TST中3mg/kg和10 mg/kg，F(xiàn)ST中3mg/kg和1mg/kg)致使原本在5-HT 7+/+ 小鼠中表現(xiàn)出的明確抗抑郁作用消失。 氨磺必利這種低劑量抗抑郁作用的特點與臨床研究所 報道

22、的結(jié)果一致( Racagni et al. 2004)。討論本研究顯示，氨磺必利是一種有效的5-HT7a受體拮抗劑，這也是其具有抗抑郁效應(yīng)的重 要位點。 氨磺必利獨特的治療反應(yīng)很難由其已知的藥理學(xué)特性來解釋。研究表明, 氨磺必利對突觸前多巴胺自受體具有一定選擇性,特別是在低劑量時選擇性作用于邊緣系統(tǒng)或紋狀 體，這一點可能與其治療特點有關(guān)(Schoemaker et al.1997)。然而，值得注意的是，氟哌啶醇對突觸前多巴胺自受體具有相似的作用, 而事實上, 另一種苯甲酰胺衍生物舒必利 也表現(xiàn)出同樣的邊緣系統(tǒng)選擇性(Schoemaker et al. 1997)。與氨磺必利相比,盡管舒必利也選

23、擇性作用于D2/D3受體，但它及相關(guān)的苯甲酰胺類藥物，如雷氯必利、瑞莫必利和甲氧 氯普胺并不與5-HT7受體結(jié)合(Roth et al. 1994)。雖然舒必利與氨磺必利的藥理學(xué)特點非常 相似,但前者在人體內(nèi)的抗抑郁作用非常微小( Drago et al.2000) ,不僅如此,當它與抗抑 郁劑聯(lián)合使用于抑郁癥大鼠模型時,甚至?xí)勾笫蠡貜?fù)至抑郁狀態(tài)(Cervo and Samanin1987) 。盡管幾乎沒有證據(jù)表明多巴胺能信號調(diào)節(jié)是氨磺必利發(fā)揮抗抑郁作用的充要條件, 但抗抑郁劑能夠調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)的多巴胺水平 (Tanda et al. 1994) ,這進一步證明多巴胺在 其療效調(diào)節(jié)方面具有一

24、定的作用。實際上，氨磺必利因其對 D2/D3受體的選擇性和臨床上表現(xiàn)出的抗抑郁效應(yīng)，被認為是 唯一只依賴多巴胺能模式而發(fā)揮作用的抗抑郁藥。 然而,一方面這種調(diào)節(jié)多巴胺能的藥物對 抑郁癥有效, 另一方面, 其它相關(guān)的苯甲酰胺類藥物卻缺乏抗抑郁效果, 故推測氨磺必利的 抗抑郁作用可能得通過其它的一些靶點來解釋。 為尋找迄今為止尚未被確認的氨磺必利的作用靶點， 我們對多種克隆受體進行了平行篩選。 篩選結(jié)果與既往研究相一致 (Schoemaker etal.1997)，表明氨磺必利相對選擇性地作用于D2D3受體。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)了另外兩種以前未被報道的靶點：5-HT2B和5-HT 7a受體。5-H

25、T 2B受體激動與心臟瓣膜病變有關(guān)(Rothman et al. 2000; Roth 2007; Berger et al. 2009 )，但諸如氨磺必利等 5-HT 2b受體拮抗劑(Huang et al.,待發(fā)表)則表現(xiàn)安全。目前尚無證據(jù)表明5-HT 2B受體參與調(diào)節(jié)氨磺必利的治療作用。另一方面，一直以來，大量研究認為晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)、心境、睡眠結(jié)構(gòu)、體溫調(diào)節(jié)、 抑郁行為 ( Hedlund and Sutcliffe 2004;Bergeret al.2009 )的病因?qū)W機制， 以及抗精神病藥物的 作用(Roth et al.1994)均與 5-HT 7受體有關(guān)(Shen et al. 1

26、993; Lovenberg et al. 1993;Bard et al. 1993)，進一步提示該受體可能是氨磺必利抗抑郁效應(yīng)的候選靶點。事實上，本研究也發(fā)現(xiàn)氨磺必利是一種有效的5-HT7a受體競爭性拮抗劑，由此推測5-HT 7a受體拮抗可能與氨磺必利的抗抑郁效果相關(guān)。為檢驗這一假設(shè)，我們采用體內(nèi)實驗的方法，預(yù)期氨磺必利對于 5-HT7受體基因敲除小鼠無效。結(jié)果如預(yù)期所示，在懸尾實驗和強 迫游泳實驗中， 低劑量氨磺必利對 5-HT7-/- 小鼠無抗抑郁效應(yīng)，而對其同胞 5-HT 7+/+小鼠卻有效。這不太可能是由于 5-HT7-/-小鼠較短的基線不動時間所造成的地板效應(yīng)，因為SSRI類抗抑

27、郁藥西酞普蘭能減少懸尾實驗中5-HT7+/+和5-HT7-/-小鼠的不動時間(Hedlund et al.2005)。懸尾實驗中，5-HT 7+/+小鼠經(jīng)氨磺必利治療后，其不動時間約縮短25%，這與既往所報道的5-HT7受體拮抗劑SB269970的效應(yīng)相一致，然而卻不及西酞普蘭之效果一一高達50%以上的不動時間縮短率( Hedlund et al. 2005)。最后，高劑量氨磺必利能延長不動時間，這與懸尾 實驗中D2/D3受體拮抗劑依替必利所產(chǎn)生的不動時間延長效應(yīng)相一致(Ferrari and Giuliani1997)，進一步證明D2/D3受體的拮抗作用并不能解釋氨磺必利的抗抑郁效應(yīng)。因此，

28、在懸 尾實驗和強迫游泳實驗兩種最佳的抑郁癥動物模型中，5-HT 7受體成為氨磺必利在體內(nèi)發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)位點。一些以 5-HT 7受體為靶點的藥物效應(yīng)研究與我們的假設(shè)高度一致。既往研究及本研究均 顯示，在懸尾實驗和強迫游泳實驗中，5-HT7-/-小鼠的不動時間顯著短于 5-HT 7+/+小鼠(Hedlund et al.2005; Guscott et al.2005 )，提示減少5-HT 7受體信號傳導(dǎo)具有抗抑郁效應(yīng)。SB269970 (一種選擇性5-HT7受體拮抗劑)能縮短懸尾實驗和強迫游泳實驗中5-HT7+/+小鼠的不動時間，而對 5-HT 7-/- 小鼠無作用( Hedlund

29、 et al. 2005) 。至少有另一項研究中證實了 SB269970在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的抗抑郁效應(yīng)(Wesolowska et al. 2006 )。最后，另一種5-HT7受體拮抗劑(SB258719)也被證實能顯著縮短強迫游泳實驗中的不動時間(Guscottet al. 2005)。值得注意的是，長期氟西汀治療能下調(diào)下丘腦部位5-HT 7受體表達( Sleight et al. 1995;Mullins et al. 1999 )，伴隨著 5-HT 7受體信號的改變而逐漸顯現(xiàn)的抗抑郁效應(yīng)進一步證實， 降低 5-HT 7受體信號傳導(dǎo)有益于治療抑郁癥?？挂钟糁委熡绊懙降牧硪粋€重要生理

30、學(xué)參數(shù)是 睡眠。一直以來， 睡眠結(jié)構(gòu)改變被認為與抑郁癥有關(guān)。 抑郁患者表現(xiàn)出第一次進入快動眼睡 眠(REM )的潛伏期縮短，但總 REM睡眠時間延長(Brunello et al. 2000 )。大多數(shù)抗抑郁 藥能使睡眠結(jié)構(gòu)正?；黾覴EM睡眠潛伏期并減少總 REM睡眠時間(Staner et al.1999) 。諸多研究提示， 抗抑郁藥物使睡眠結(jié)構(gòu)正?；哪芰εc抑郁癥患者的臨床療效呈正 相關(guān)，但也有少部分研究無法重復(fù)該結(jié)果( Ott et al. 2002)。 5-HT 7受體拮抗劑 SB-656104-A 所引起的REM睡眠改變與大多數(shù)SSRI類和三環(huán)類抗抑郁藥物相一致，即延長 REM睡眠

31、啟動 的潛伏期以及縮短總 REM睡眠時間(Thomas et al. 2003)。此外，5-HT7-/-小鼠表現(xiàn)出較少 的REM睡眠(Hedlund et al. 2005 )。有研究表明，5-HTy受體被拮抗可能會影響神經(jīng)元形態(tài)( Kvachnina et al. 2005 )，刺激海馬神經(jīng)發(fā)生( Nandam et al. 2007;Kodama et al. 2004 )或與 其它抗抑郁藥產(chǎn)生協(xié)同作用( Xu et al. 2006 )，這與抗抑郁藥物的作用機制相一致，因為部 分研究認為抗抑郁藥物的療效與海馬神經(jīng)發(fā)生相關(guān)( Santarelli et al. 2003; Malberg

32、et al.2000) ，當然也有一些研究并不支持這一觀點(Holick et al. 2008 )。因此，如同我們所常 用的SSRI類和三環(huán)類抗抑郁藥，5-HT 7受體拮抗劑也引起了很多相同的生理學(xué)改變。普遍認為氨磺必利是通過拮抗D2/D3受體來發(fā)揮其臨床上的抗抑郁效應(yīng)，這主要來自于兩條推論。首先，在藥物前期篩選過程中，氨磺必利表現(xiàn)出對D2/D3受體具有選擇性，提示這個藥物的任何治療作用一定會受到這種機制的調(diào)節(jié)； 其次， 大量研究顯示， 抗抑郁藥物會 影響多巴胺和多巴胺受體， 于是推測多巴胺能系統(tǒng)的變化可能是抗抑郁藥物作用機制的重要 環(huán)節(jié)(Dailly et al.2004 )。但很多證據(jù)卻

33、使氨磺必利通過拮抗D2/d3受體來調(diào)節(jié)其抗抑郁效應(yīng)的論點受到質(zhì)疑。首先，也許也是最主要的，沒有其它D2/D3受體拮抗劑，包括其它苯甲酰胺衍生物， 在動物模型和人體中表現(xiàn)出非常有效的抗抑郁作用。 其次， 盡管很多有力的證 據(jù)表明抗抑郁藥治療中會伴有多巴胺能的變化， 但并不意味著這種現(xiàn)象是抗抑郁藥物起效的 關(guān)鍵性因素。本研究證實了氨磺必利能夠阻斷5-HT7a受體，這可能可以解釋該藥物的抗抑郁作用。研究顯示慢性抗抑郁藥治療能夠引起5-HT 7受體功能變化(Sleight et al. 1995; Mulli ns et al.1999) 。此外，懸尾實驗和強迫游泳實驗中，與其同胞相比，5-HT7-/

34、- 小鼠不動時間較短(Hedlund et al. 2005; Guscott et al. 2005 )。5-HT 7a受體拮抗劑對抑郁癥動物模型有效(Hedlund et al. 2005 )，并且對睡眠結(jié)構(gòu)具有同大多數(shù)抗抑郁藥物一樣的效應(yīng) (Hedlund et al.2005; Wesolowska et al. 2006 ）。5-HT 7受體拮抗劑與目前被批準的抗抑郁藥物對海馬神經(jīng)發(fā) 生具有相似的影響（Kvachnina et al. 2005 ）。最后，許多抗抑郁藥對 5-HT?受體具有高親和 力，提示作用于該受體可能會進一步完善抗抑郁治療的藥理學(xué)機制，從而增強抗抑郁效果（Shen et al. 1993 ）。因此，許多證據(jù)表明5-HT 7a受體可能是氨磺必利在體內(nèi)發(fā)揮抗抑郁作用的重要位點。我們的數(shù)據(jù)顯示，氨磺必利對5-HT 7-/-小鼠無抗抑郁作用，所以關(guān)于該藥抗抑郁作用機制的其它觀點都存在高度疑問。另外，氨磺必利通過拮抗5-HT7受體而成