C-反應蛋白和白細胞介素對高血壓疾病的影響

1、【關鍵詞】高血壓；C反應蛋白質；白細胞介素炎癥因子是一類與炎癥有關，由免疫細胞（如單核巨噬細胞、淋巴細胞）和某些非免疫細胞（如血管內皮細胞、表皮細胞、成纖維細胞）產生和分泌的細胞因子如：CRP和白細胞介素（IL）等，可參與細胞生長、分化、修復和免疫調節(jié)過程。原發(fā)性高血壓（essential hypertension,EH）是最常見的心血管疾病之一，是多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素。EH主要病理改變是細小動脈硬化，如形成血栓，可因血栓形成、內皮細胞及血管壁壞死引起出血，繼發(fā)心、腦、腎等重要器官的損害?，F(xiàn)在，有關EH的發(fā)病機制仍在不斷探索中，除遺傳因素、飲食因素、精神因素以及神經內分泌機制外

2、，近年來發(fā)現(xiàn)炎癥因子不僅參與免疫應答和炎癥反應過程，而且在高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉歸中也扮演著極其重要的角色 1，尤其是在伴有肥胖的EH者中更為明顯2。 1C-反應蛋白（CRP） C-反應蛋白（CRP）主要在IL-1、IL-6等細胞因子介導下由肝臟產生，外周血淋巴細胞亦能少量合成，因與肺炎球菌夾膜的C多糖物質（CPS）發(fā)生沉淀而得名。CRP為一種球蛋白，分子量為105KD，主要的生物學特性有：通過經典途徑激活補體、消耗補體，釋放炎癥遞質、促進粘附和吞噬細胞反應，促使細胞溶解；作用于淋巴細胞及單核細胞的受體，導致淋巴細胞活化、增生，也增強了吞噬細胞的吞噬作用；抑制血小板的聚集和釋放反應，引起血塊收

3、縮3。CRP在血中的半衰期穩(wěn)定在19h，其濃度依賴于肝臟的生成量。CRP是判斷組織損傷的敏感指標，在損傷的68 h，血清高敏CRP迅速升高，在4872h達高峰4。 在高血壓患者，血管內皮出現(xiàn)損傷，并且可能與其長期受高血壓和異常血流沖擊有關。損傷的內皮可以引起炎性細胞粘附，激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)，促進單核-巨噬細胞、T淋巴細胞等進入受損細胞內產生IL-1、TNF-，刺激肝細胞合成CRP。Bautista等5首次明確提出血清高敏CRP濃度是高血壓病的獨立危險因子。吳壽嶺等6研究發(fā)現(xiàn)EH患者組血清CRP濃度高于血壓正常組，且與收縮壓、舒張壓水平一致。提示血清高敏CRP濃度與高血壓病相關，炎癥反應可能

4、參與了高血壓病的發(fā)生。雖然很難確定血清CRP的濃度與高血壓病的因果關系，但肥胖、高膽固醇、高三酰甘油、糖尿病和高尿酸血癥等EH患者合并心血管病的危險因素均與血清CRP濃度成正相關，運用多元回歸分析扣除這些危險因素的影響后，血清CRP仍是EH的一個獨立預測因子。 研究認為：CRP主要通過以下機制影響高血壓的發(fā)生和發(fā)展：高濃度CRP直接參與局部和全身炎癥反應，損傷內皮細胞，使血管對內皮依賴性舒血管物質的反應性減弱，血管阻力增加。CRP損傷血管內皮細胞后，內皮細胞釋放的一氧化氮及前列腺素減少，使其舒張血管、抗血栓、抗病原的特性喪失。這些改變在高血壓病的病理過程中起重要作用。CRP能誘導血管內皮細胞表

5、達粘附因子，加劇動脈粥樣硬化的炎性反應。高濃度血清CRP同時促進血管內皮細胞增生、遷移，動脈內膜增厚，也促進動脈粥樣硬化的形成發(fā)展，導致高血壓血管重構阻力增加。炎癥反應存在時，CRP升高，白細胞的氧化應激增強，超氧陰離子釋放增多，超氧陰離子可以消耗一氧化氮，鈍化其血管舒張功能 7。炎癥遞質可以激活內皮細胞、吞噬細胞和多形核白細胞釋放內皮素-1和內皮素-1樣的免疫激活物 8。CRP具有與IgG和補體相似的調理和凝集作用，促進巨噬細胞的吞噬，刺激單核細胞表面的組織因子表達及其他免疫調節(jié)功能9，促使血管收縮。 2白細胞介素 在多種白細胞介素中，白細胞介素1（IL-1）是一種具有多種生物活性的前炎性因

6、子，能上調型血管緊張素受體的表達，增強血管緊張素的作用。白細胞介素6（IL-6）是具有廣泛生物學活性，參與調節(jié)免疫應答和炎癥急性期反應，直接影響糖與脂質的代謝，活化炎癥細胞，誘導粘附分子和趨化因子的表達，誘導單核/巨噬細胞釋放TNF-，參與動脈粥樣硬化的炎癥過程，低氧可誘導其合成。白細胞介素18（IL-18）主要由活化的單核-巨噬細胞等炎癥細胞產生，Gerdes等10首次報道血管內皮細胞及血管平滑肌細胞也能產生IL-18并表達IL-18受體，是一種多效能的免疫調節(jié)因子，可促進IL-1和TNF-等促炎性因子以及一氧化氮（NO）等細胞毒效應因子的產生11，從而對炎癥反應起促進作用。白細胞介素8（I

7、L-8）是由中性粒細胞，單核細胞和巨噬細胞產生的一種重要的趨化因子，不能被血清滅活，易形成局部累積，在病理情況下可以趨化并激活中性粒細胞，促進中性粒細胞的溶酶體酶活化和吞噬，并能粘附于心肌細胞表面，產生直接細胞毒性作用，損傷心肌細胞12。白細胞介素10（IL-10）主要由單核和T淋巴細胞產生，是一種有效的抗炎因子，能抑制炎癥細胞產生IL-1、IL-6和TNF-等多種炎癥因子，調節(jié)和控制炎癥反應，減輕炎癥損傷，發(fā)揮對血管內皮和心臟的保護作用13。 研究表明，多種白細胞介素在高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)病過程中扮演著重要的角色。楊平等14的實驗結果顯示，EH患者血清IL-6水平明顯高于正常對照組，治療后患

8、者血清水平明顯降低，表明其在高血壓發(fā)病機制中起重要作用。余琴等15發(fā)現(xiàn)EH患者血清中多種促炎因子IL-1、IL-6、TNF-均明顯高于正常對照組，而抗炎因子干擾素-（IFN-r）明顯低于對照組，提示細胞因子的調節(jié)紊亂參與了EH一系列生理、病理過程，其中IL-1、IL-6、TNF-促進高血壓的發(fā)生及心肌肥厚。李全忠等16觀察到：在脂多糖刺激后，EH患者外周血單個核細胞IL-1分泌較健康對照組的分泌顯著升高，提示EH患者外周血單個核細胞IL-1釋放的增加可能是導致循環(huán)中IL-1升高的原因之一，但是脂多糖刺激引起的外周血單個核細胞IL-1分泌升高的原因及其在EH中的意義目前尚不清楚，有待進一步研究。

9、許金成等17研究表明，高血壓病患者血漿IL-18水平顯著高于正常對照組，而且其水平隨著高血壓分級的上升而遞增，并且血漿IL-18水平與血壓水平呈正相關關系。張曉明等18的實驗結果表明高血壓腦出血（HIH）早期血清IL-6、TNF-含量明顯升高，頭部低溫可有效降低其含量，提高存活者預后生活質量。向強等19通過對80例高血壓腦出血患者行微創(chuàng)顱內血腫清除術后血腫沖洗液TNF-、IL-6、IL-1的動態(tài)變化進行分析，認為炎性細胞因子參與了腦出血后的病理變化過程，且炎性細胞因子的不同變化可能與疾病轉歸有關。張金等20觀察IL-6 mRNA在高血壓大鼠局灶性腦缺血-再灌注(ischemia reperfu

10、sion,IR)后不同部位及細胞來源的表達，認為IL-6與腦缺血后受損組織的恢復有一定關系，可能對腦缺血后神經元有保護作用。吳旭斌等21發(fā)現(xiàn)，EH病患者的血漿CRP，TNF-，IL-1和IL-6水平升高，且隨腎功能損害的加重而進一步升高，提示炎癥因子水平升高是EH腎損害的危險因素，炎癥因子參與了EH腎功能損害發(fā)生、發(fā)展的進程。 綜上所述，在原發(fā)性高血壓的發(fā)生過程中，存在細胞因子水平的變化，炎癥過程在EH的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但具體機制尚未完全闡明。因此進一步研究EH的炎癥機制，降低EH的發(fā)病率和死亡率，延緩靶器官損害進程，降低主要心腦血管事件危險，減少并發(fā)癥，提高患者的生活質量，將是今后研

11、究的重點。抗炎治療是否能用于治療EH，干預EH的進展及減少EH靶器官損害，成為臨床醫(yī)師關注的課題?！緟⒖嘉墨I】1 Bogdanski P,Kujawska-Luczak M,Lacki J,et al.Evaluation of selected interleukins,tumor necrosis factor,insulin and leptin in obese patients with hypertensionJ.Pol Merkur Lekarski,2003,15(88):347-3512 Recasens M,Ricart W,Fernandez-Real JM.Obesit

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