乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證

1、乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證近年來，隨著乙型肝炎抗病毒藥物的研究進(jìn)展，人們越來越認(rèn)識到抗病毒治療的重要性。我國慢性乙型肝炎防治指南（簡稱：指南）中指出：“慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間?！薄奥砸倚透窝字委熤饕共《?、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療?！北竟?jié)的重點(diǎn)是討論乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證。一、乙型肝炎治療的難點(diǎn) 乙肝是在全世界廣泛流行的一種傳

2、染病，但到目前為止，還沒有一種藥物能夠殺死或消滅乙肝病毒，使慢性乙肝病毒感染者痊愈。乙肝治療為什么那么難呢？1乙肝病毒的原始模板cccDNA很難清除這首先要從乙肝病毒復(fù)制說起。乙肝病毒顆粒由外膜和內(nèi)核兩部分組成，完整的乙肝病毒顆粒是直徑42納米的球形（圖1），病毒的外膜厚7納米，由蛋白質(zhì)和膜脂質(zhì)組成，稱作乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。病毒的中心部分直徑約28納米，為病毒的核心，其中包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg），內(nèi)核中心含有病毒基因（HBV DNA）和DNA聚合酶（HBV DNA-p）。HBV DNA是由兩條螺旋狀DNA鏈圍成的環(huán)形結(jié)構(gòu)。這兩條DNA鏈一條叫“正鏈”，一條叫

3、“負(fù)鏈”。較長的負(fù)鏈已經(jīng)形成了完整的環(huán)狀；較短的正鏈沒有封閉，呈半環(huán)狀。在感染肝細(xì)胞之后，這條半環(huán)狀的DNA鏈要以負(fù)鏈為“模板”復(fù)制、延長，形成完整的環(huán)狀。這樣，乙肝病毒基因就形成了一個(gè)完全環(huán)狀的雙股DNA。我們把這種DNA稱作共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，即cccDNA。cccDNA是病毒復(fù)制的“原始模板”?！澳０濉毙纬珊螅《净驎云渲械囊粭lcccDNA為“模板”，一段基因又一段基因地復(fù)制，形成負(fù)鏈、正鏈。最后再裝配到一起形成新的乙肝病毒顆粒。新的病毒基因再從肝細(xì)胞中釋放出來，感染更多的肝細(xì)胞（圖2）。HBV DNA聚合酶作用就是“催化”乙肝病毒基因按照一定的“模板”復(fù)制出螺旋狀的病毒DNA鏈。沒

4、有這種聚合酶的作用，乙肝病毒復(fù)制就會停止。圖2. 乙肝病毒的復(fù)制這種cccDNA的壽命很長，幾乎和肝細(xì)胞的壽命一樣長，堪稱與肝細(xì)胞“共存亡”。因此，它一旦在肝細(xì)胞核內(nèi)形成，就具有了高度穩(wěn)定的特性，很難完全清除。目前只能期望一些抗病毒藥物能長期抑制它們的復(fù)制，一點(diǎn)一點(diǎn)把它們消耗干凈（耗竭）。近來，有科學(xué)家根據(jù)病毒復(fù)制的數(shù)學(xué)模式做過計(jì)算，如果要將肝細(xì)胞里的cccDNA完全耗竭，至少需要長期抑制病毒14年之久。2目前的藥物只能抑制病毒復(fù)制目前的乙型肝炎抗病毒藥物分為兩大類：干擾素和核苷（酸）類似物。在我國被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的藥物有：普通干擾素（interferon，IFN）和聚乙二醇干擾素（

5、Peginterferon，PEG-IFN）、拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil）、恩替卡韋（entecavir）和替比夫定（telbivudine）。在國外正在研究的藥物有替諾福韋酯（tenofovir disoproxil）和恩曲他平西（emtricitabine）。 干擾素是一種糖蛋白，它并不直接殺傷或抑制病毒，而是通過加強(qiáng)人體自然殺傷細(xì)胞的活性，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白等免疫作用，抑制乙肝病毒的復(fù)制。而目前的核苷（酸）類似物有抑制HBV DNA聚合酶的作用，僅能起到抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，對

6、cccDNA幾乎無作用，因此也不能清除乙肝病毒。3乙肝病毒很容易發(fā)生變異 HBV含4個(gè)部分重疊的開放讀碼框（ORF），即前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、?。⊿）3種包膜蛋白；前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白（圖3）。 前C區(qū)和基本啟動子（BCP）的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子（TAG），不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成。 S區(qū)變異可導(dǎo)致隱匿性H

7、BV感染（occult HBV infection），表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復(fù)制（血清HBV DNA常<104拷貝/ml）。對于抗病毒藥物來說，最重要的是P區(qū)的變異。P區(qū)是乙肝病毒DNA聚合酶所在的部位，核苷（酸）類似物就是作用于該部位達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的的（圖4）。P區(qū)變異主要見于POL/RT基因片段（349692aa，即rt1rt344）。長期使用拉米夫定治療后，病毒就會在P區(qū)的酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）位點(diǎn)發(fā)生變異，即由YMDD變異為YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐

8、漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株，乙肝病毒就對拉米夫定產(chǎn)生了抗藥性（耐藥）。 圖4. 幾種核苷（酸）類似物在P基因區(qū)常見的變異位點(diǎn) 當(dāng)病毒變異后，別說一些藥物可能對它們失效，就連人體免疫系統(tǒng)也常常不能識別它們，只能任憑它們“藏”在肝細(xì)胞內(nèi)作惡。 4難以打破的人們免疫耐受狀態(tài) 乙肝病毒感染的年齡是發(fā)展成慢性乙肝病毒攜帶者的重要相關(guān)因素。在子宮內(nèi)感染的胎兒，出生后幾乎100%發(fā)展為慢性乙肝病毒攜帶者；若新生兒期感染，則有90%的孩子轉(zhuǎn)為慢性；隨著年齡的增長，這個(gè)比率很快下降，2歲時(shí)為75%80%；35歲時(shí)為35%45%，614歲時(shí)為25%；成年以后，絕大多數(shù)人體都能抵御乙肝病毒感染，清除病毒或只表現(xiàn)為

9、急性肝炎，只有3%5%免疫力低下者才會轉(zhuǎn)為慢性。這是因?yàn)樵趮胗變簳r(shí)期，機(jī)體的免疫功能還沒有發(fā)育完善，沒有識別和清除乙肝病毒的能力，這時(shí)感染了乙肝病毒，機(jī)體的免疫系統(tǒng)就“默認(rèn)”了它們，與它們長期“和平共處”，形成所謂的“免疫耐受”狀態(tài)，成為慢性乙肝病毒攜帶者。而絕大多數(shù)慢性乙肝病毒感染者都是自幼感染的。這種免疫耐受狀態(tài)是很難打破的。因此，免疫系統(tǒng)都“懶”得對乙肝病毒發(fā)動“戰(zhàn)爭”，光憑藥物的力量根本不行?；谝陨咸攸c(diǎn)，使乙型肝炎的抗病毒治療具有難治性、長期性的特點(diǎn)，且有不斷發(fā)生病毒變異所致的耐藥等難題尚未完全解決，因此需要掌握一定的治療時(shí)機(jī)（適應(yīng)證），以達(dá)到制最大限度地長期抑制或消除HBV的目的。

10、 二、抗病毒治療的一般適應(yīng)證慢性乙肝病毒感染后的自然史分為四期（圖5）。了解慢性乙肝病毒感染后的自然史可以使我們更好地理解我國指南中提出的慢性乙型肝炎治療的適應(yīng)證。 第一期是免疫耐受期。其特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高（>105拷貝/ml），血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常，即慢性HBV攜帶者。第二期是免疫清除期。免疫耐受期的感染者隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)不斷完善，則可能進(jìn)入免疫清除期。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/AST持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎

11、癥等表現(xiàn)，即慢性乙型肝炎。 圖5. 慢性乙肝病毒感染的自然史與治療時(shí)機(jī)第三期是非活動或低（非）復(fù)制期。盡管免疫系統(tǒng)完全清除乙肝病毒的可能性很低，但免疫系統(tǒng)有時(shí)也會抑制乙肝病毒的復(fù)制，使其處于低活動狀態(tài)。因此表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝組織學(xué)無明顯炎癥。在這一期內(nèi)，每年有1%2%的感染者病毒完全被清除，乙肝表面抗原自然陰轉(zhuǎn)，表面抗體出現(xiàn)。但也有4%20%的感染者體內(nèi)病毒再活動進(jìn)入第四期。 第四期是乙肝病毒感染的再活動期。無論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低(非)復(fù)制期

12、的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動。前C或C區(qū)啟動子變異的感染者乙肝血清學(xué)檢測表現(xiàn)為HBeAg陰性，HBV DNA常常處于低-中復(fù)制狀態(tài)(在104106拷貝/ml，甚至<104拷貝/ml)，但ALT異常。兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。我國的慢性乙型肝炎防治指南（簡稱：指南）提出，慢性乙型肝炎的一般適應(yīng)證包括：HBV DNA105拷貝/ml （HBeAg陰性者為104拷貝/ml）；ALT2×正常值上限（upper limits of normal，ULN）；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10×ULN，血總膽紅

13、素水平應(yīng)<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4，或G2炎癥壞死。具有并有或的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。因此，乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證即為慢性乙肝病毒感染自然史中的第二期和第四期（圖5）。 三、關(guān)于乙肝病毒攜帶者的治療問題 指南把乙肝病毒攜帶者分為慢性乙肝病毒攜帶者和非活動性乙肝表面抗原攜帶者兩類。后者無須治療已成為共識，但前者治療與否仍有較大分歧。“主治方”認(rèn)為：乙肝的預(yù)后與乙肝病毒復(fù)制狀況有關(guān)，抗病毒治療可以有效地抑制乙肝病毒復(fù)

14、制，改善肝纖維化，緩解肝病進(jìn)展。ALT水平與肝臟壞死程度有時(shí)并不一致，一些ALT正常、HBV DNA水平較高的患者肝活檢顯示有程度不等的炎癥壞死，12%43%可出現(xiàn)2級以上纖維化。目前已經(jīng)有多種抗病毒藥物上市，持續(xù)的病毒抑制有可能達(dá)到清除乙肝病毒的目的。 “不主治方”認(rèn)為：乙肝的預(yù)后與病毒復(fù)制狀況有關(guān)，但病毒復(fù)制不是唯一的因素。在預(yù)測乙肝病毒感染者臨床轉(zhuǎn)歸的眾多因素中，e抗原和ALT均與肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)，而一些醫(yī)生將HBV DNA水平分層研究后發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平為105107拷貝/毫升時(shí)，肝癌死亡風(fēng)險(xiǎn)最高；當(dāng)HBV DNA108拷貝/毫升后，肝癌死亡危險(xiǎn)反而下降。其原因在于

15、：HBV DNA處于105107拷貝/毫升的這部分病人處于免疫清除期，ALT異常；而HBV DNA108拷貝/毫升的患者多處于免疫耐受期，在一定時(shí)期內(nèi)其肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)反而不高。慢性乙肝病毒攜帶者抗病毒治療的療效差，長期治療存在著病毒變異、停藥反跳等尚未完全解決的難題。ALT異常是慢性乙肝患者發(fā)展為肝硬化最重要的因素，絕大多數(shù)ALT長期正常的HBV感染者不伴肝損害或肝損害輕微，這部分患者預(yù)后良好。我國的乙肝病毒感染者中大多數(shù)為母嬰傳播，兒童期感染乙肝病毒后，絕大多數(shù)表現(xiàn)為免疫耐受、ALT正常、肝臟炎癥反應(yīng)輕或無。如果說這類患者需要治療，除了肝穿刺外，無法確定抗病毒治療開始的時(shí)間，且肝穿刺這類帶有損傷性的檢查不可能頻繁進(jìn)行。我國ALT正常的乙肝病毒感染者群體龐大，在目前上市的抗病毒藥物種類有限，缺乏足夠依據(jù)的情況下進(jìn)行抗病毒治療，無疑會增加患者和國家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 因此，目前多數(shù)學(xué)者主張，對慢性乙肝病毒攜帶者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，暫不治療。但有以下指征者可以進(jìn)行肝穿刺：有明顯臨床癥狀，但肝功能正常者；有明顯B超等影像學(xué)改變，但肝功能正常者；肝功能長期在正常值上限波動，