AMPK分子綜述及研究前景講解學(xué)習(xí)

1、AMPK分子綜述及研究前景AMP概述及研究前景摘要：AMPK是一種能夠感受能量分子變化的激酶，被稱為生物體內(nèi)能量調(diào)控的開關(guān)；本文從結(jié)構(gòu)，功能，調(diào)控手段三個方面簡要介紹了AMPK并對最近關(guān)于AMPKT壽命的研究做了一定的總結(jié)，最后對可能的研究方向提出了自己的想法。關(guān)鍵詞：AMPK糖代謝；脂代謝；AMPKk游激酶；新陳代謝；壽命；1概述AMPK全稱為AMPactivatedproteinkinase即AMP依賴的蛋白激酶，是一個能夠感受AMP變化的能量激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵分子。AMP是生物體內(nèi)的能量分子，是ATP的前體物質(zhì)，它通過兩步反應(yīng)生成：ATPiADP+PiATPiADP+Pi2

2、ADP2ADP- -AMP+ATPAMP+ATP研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體消耗ATP使其濃度下降10%時，AMP濃度的相對增長量比ADP濃度的相對增長量大的多，如下表所示:TflBLE15-4TflBLE15-4J1TMJ1TM|1FJMr1|1FJMr1TJTJ1 1*.*.W.AdeninenudeotAdeninenudeotidridrConcentrationbeforeATPdConcentrationbeforeATPdepletionepletion( (HIMHIM) )ConcentrationafterATPdConcentrationafterATPdepletionepleti

3、on( (HIMHIM) )RelativechangeATP5.04.510%ADP1.0Lt)0AMP0.106600%表 1:1:ATPAMP,ADPATPAMP,ADP 濃度相對變化圖11因此，在許多代謝的調(diào)控過程中，AMPAMP 的變化都是一個重要的參量，AMPKAMPK 就是這樣一個能夠感受到這一信號的分子，它能夠感受到 AMPAMP 的濃度變化，當(dāng) AMPAMP 濃度上升到一定程度后，AMPKAMPK 被激活，從而抑制合成代謝，促進分解代謝。圖三丫亞基結(jié)構(gòu)圖tPdfidlmtakrHartHartWFKmkTklmusclemkTklmuscleALlyci LattyLatty

4、icylCojkicylCojkFMFM町期Acetyl-CaAAcetyl-CaA的pFfVpFfV弗hjhjd d：口*n!n!；ranipEEranipEE:*iH.:*iH. NADHFaUyariibFaUyariibArAr七野卜5A5AIuiHmidIuiHmidM MBUmbindritinUmbindritin上，促進葡萄糖的吸收。（如圖八所示）。合成方面，我們已經(jīng)知道，AMPK可以通過抑制膽固醇以及脂肪酸的合成抑制合成代謝，因此科學(xué)家們推測AMPK也能夠通過抑制糖原的合成（glycogensynthase來抑制合成代謝。然而關(guān)于這方面的研究卻得到了有爭議性的結(jié)果。8圖八：A

5、MPK與糖代謝總結(jié)8AMPK能夠磷酸化muscleglycogensynthase(GS)位點2上的絲氨酸（如圖八所示）。接著又進一步證明了GS的活性在灌注了AICAR（一種AMP類似物）的小鼠體內(nèi)很低。8然而還有研究表明由于AMPK促進葡萄糖的吸收導(dǎo)致的glucose-6-phophast磔度上升,glucose-6-phophasteffi過變構(gòu)調(diào)節(jié)提高糖原合成的活性（如圖八黑色虛線箭頭所示），并且這個影響要大于AMPK對GS磷酸化的抑制影響，最終導(dǎo)致糖原合成被促進。高濃度的糖原也可以抑制AMPK的活性，通過與AMPK的domain結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn),AMPK的.domain含有一個carbo

6、hydratebindingmodule(CBM)。有一個(a16)分支點的低聚糖比沒有分支的，只含有a（1-4）糖甘鍵的低聚糖更能抑制AMPK的活性。然而在活體中糖原究竟是否能抑制AMPK的活性仍舊是未知。8*e皿ill溫m口招寫m m呂jwarnftfjwjwarnftfjwUymplstsm科學(xué)家們首先發(fā)現(xiàn)8contracUon,contracUon,hypom.9,9,口deprfdeprf產(chǎn)品戶口門MetformiinMetformiinAMPfATPAMPfATPglueglueIMPp pAR/IPKnAR/IPKnTK101SJlCSfiHrTGSJlCSfiHrTGGlyco

7、genGlycogeni iCardiomyopathyCardiomyopathyL LGL4JT4GL4JT4j jIgluconoIglucono2.3其他除了糖代謝和脂代謝，AMPK還可以調(diào)控許多其他的代謝過程，例如通過抑制蛋白質(zhì)翻譯激活蛋白mTOR來抑制蛋白質(zhì)的合成等。目前已知的AMPK的調(diào)控路徑如圖九所示，在這里不一一贅述。圖九AMPKI控代謝圖3AMPK性調(diào)節(jié)之前說到AMPK是通過調(diào)節(jié)亞基丫與AMP結(jié)合，變構(gòu)調(diào)節(jié)使催化亞基a上172位的蘇氨酸暴露出來， 磷酸化蘇氨酸，AMPK被激活。 那么蘇氨酸又是怎樣被磷酸化的呢？這就說到了AMPK的上游激酶。PFK2PFK2A(rJUllld

8、r(rJUllldrurMuponurMupon富GUJT1GUJT1GLL11GLL11FacibFacib1 1acidacidaxidhtimaxidhtim重t tFattjacidFattjacidlynihcilynihci1LKjpfijJWLd ynlbnynlbn iLjiLjk kX X11MGK11MGKrriMcyL|rleirriMcyL|rlei. .! !rdrdirnihe4irnihe4CPATCPATGtyeruswPmatsinPmatsinTWllr-J百BEF2mTORmTORAdipoiBAdipoiB 燎黑一言阮 YMaQiUJj/AMPK-A-*

9、EiemsePanrrePanrrecellcellLE-ftulm*tcr-tiB-riLiverfy(Evarify(EvariJ J寸山cifi.cifi.ditahiiittn)!ejmilwditahiiittn)!ejmilwi*i*AdlpJBAdlpJB t!39UFt!39UFiaicyiaicyXMI型匕1_11111_1111網(wǎng).bpoiiiH因bHdhubHdhu l*l*：i i-忸HJwwHJww虹網(wǎng)ndituknditukHrS.lrSkrLoia!SkrLoia!供邛水(attyandusidatiun.(attyandusidatiun.gliKMiarupL

10、iikvgliKMiarupLiikvTkrtTkrttBityBtBityB bdbdCJSJJnhonJnhoni.i.小皿酒已upbikje,upbikje,圖十：AMPK的活性調(diào)節(jié)3如圖十所示，AMPK可以被上游激酶磷酸化，也可以被proteinphosphatases(目前認(rèn)為可能是proteinphosphate-2C(PP2C)去磷酸化。關(guān)于AMPK的上游激酶，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少兩種，其中之一是LKB1,它最開始被認(rèn)為是一種月中瘤抑制因子。LKB1與兩個亞基STRAD,MO25形成復(fù)合物發(fā)揮作用。人們最初認(rèn)為，LKB1是一種持續(xù)有活性的激酶，這樣AMPK的活性就僅依賴于體內(nèi)AMP/A

11、TP的比值。然而最近有研究發(fā)現(xiàn)，LKB1并不一定是持續(xù)有活性的，它的活性與其在肝臟中的乙?；癄顟B(tài)有關(guān)。AMPK的另一種磷酸化渠道是通過CaMKKB激酶，其活性與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子的濃度有關(guān)，這意味著AMPK也可以在不存在AMP上升的情況下被激活。目前人們對AMPK上游激酶的了解尚不充分，對LKB1的研究較多，對其他的幾種激酶人們尚不是很了解。3除了上游激酶，AMPK還可以受到激素（如脂聯(lián)素adiponectin胃饑餓素ghrelin瘦素leptin等），細(xì)胞因子等的調(diào)節(jié)。4最近研究AMPK壽命在自然環(huán)境中生活的生物，或多或少會面臨環(huán)境壓力，如饑餓，高溫，滲透壓變化等。而應(yīng)激與壽命有很高的相關(guān)性。大

12、量研究證實應(yīng)激與衰老是通過某些信號通路控制的。AMPK可以調(diào)控細(xì)胞的能量新陳代謝，過度的能量消耗則會增加衰老的過程。大約10年前，人們發(fā)現(xiàn)對嚙齒類動物的飲食限制可以延長他們的壽命， 人們開始猜想這些過程與能量的調(diào)控開關(guān)AMPK有關(guān)。在生物體內(nèi)的進一步研究發(fā)現(xiàn)，AMP-activatedkinase-2（AAK-2,一種AMPK）在壽命的調(diào)節(jié)中具有重要意義。在線蟲，果蠅等模式生物中過量表達AAK-2/AMPK,同時用metformin（一種降血糖的糖尿病治療藥物）激活A(yù)AK-2,使它們的壽命得到了提高（Apfeldetal.2004;Curtisetal.,2006;OnkenandDrisco

13、ll,201。在小鼠體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，敲除掉AMPK2之后，會導(dǎo)致新陳代謝的紊亂，進而影響其壽命。10因此人們開始對metformin展開研究。人們先是發(fā)現(xiàn)metformin能夠提高非糖尿病哺乳動物的壽命，metformin有兩個可能的調(diào)節(jié)途徑，一個是通過AMPK,另外一個是通過AMPK的上游激酶LKB1,LKB1再激活A(yù)MPK降低葡萄糖的產(chǎn)生增加葡萄糖的吸收。這里具體講到兩位科學(xué)家：Onken和Driscoll,他們用線蟲具體研究了通過AMPK,AMPK的上游激酶LKB1對線蟲壽命的影響。11首先說一下線蟲，他們用的線蟲是秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditiselegans,它通體透明，便

14、于觀察；生命周期短，從受精卵發(fā)育到可產(chǎn)卵成蟲只需3.5天；繁殖率高，一條繁殖期的成蟲大約能產(chǎn)生三百多個后代；并且，其與人類有較多同源基因。因此在壽命的研究上線蟲是一個很理想的模式生物。但是，目前人們只知道m(xù)etformin對壽命影響的大致結(jié)果，其機制尚不清楚圖H一:metformin對于線蟲壽命調(diào)節(jié)的可能機制11圖十一是Onken和Driscoll用線蟲做出的可能調(diào)控機制的簡單路線，具體來說就是metformin激活LKB1,LKB1激活A(yù)MPK,AMPK激活SKN-1,緩解氧化應(yīng)激，提高壽命。在ASI神經(jīng)元調(diào)節(jié)路線上，SKN-1與AMPK的相對位置還并不確定。115AMP的應(yīng)用及貢獻由于AM

15、PK在糖代謝以及脂代謝中的重要功能，他在二型糖尿病的治療中做出了很大貢獻。他可以調(diào)節(jié)基因表達改善糖脂代謝，因此許多針對AMPK活性的藥物便被開發(fā)出來。Metformin很早就應(yīng)用與治療糖尿病，但由于其根本作用機制不明確，長期受到爭議。直到人們發(fā)現(xiàn)其靶分子是AMPK,具體機制為Metformin先激活A(yù)MPK上游激酶LKB1,進一步激活A(yù)MPK調(diào)節(jié)糖代謝。目前，Metformin已經(jīng)成為糖尿病治療中的基礎(chǔ)藥品。止匕外，AMPK對心血管疾病，月中瘤細(xì)胞的治療都起到了很重要的作用。6展望從上述總結(jié)可以看到，關(guān)于AMPK的研究主要集中在兩個方面：一是關(guān)于AMPK的激活，這涉及到AMPK上游激酶的研究，

16、AMPK結(jié)構(gòu)的研究，一些激素，細(xì)胞因子的研究，神經(jīng)對AMPK的調(diào)節(jié)研究等。另一個方面涉及激活的AMPK是如何調(diào)節(jié)代謝的。包括糖代謝，脂代謝，蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞自噬，MstfonnrnMstfonnrntforniintforniinCO O/垃m m一litteslinlitteslinSKMISKMIIncreasedheIncreasedhealthspanalthspanOxidativesOxidativestressresistressresistancetanceDRmetabolisDRmetabolism mMetfotininMetfotininO O(LKBU(LKBUlAM

17、PMlAMPM- -基因表達等。這些方面都還有很多未知等待我們?nèi)パ芯?。LehningerPrinciplesofbiolchemistryfiftheditionpage576table15-4LehningerPrinciplesofbiolchemistryfiftheditionpage576figure15-63ViolletB,LantierL,Devin-LeclercJ,etal.TargetingtheAMPKpathwayforthetreatmentofType2diabetes.J.FrontiersinBioscience,2009,14:3380T400.KempBE

18、,OakhillJS,ScottJW.AMPKStructureandRegulationfromThreeAnglesJ.Structure,2007,15(10):1161-3.FromWikipedia:CBSdomainhttps:/wiki/CBSdomainXiaoB,SandersMJ,UnderwoodE,etal.StructureofmammalianAMPKanditsregulationbyADP.J.Nature,2011,472(7342):230-3.LehningerPrinciplesofbiolchemistryfiftheditionpage661figure17-12HaJ,GuanKL,KimJ.AMPKandautophagyinglucose/glycogenmetabolismJ.MolecularAspectsofMedicine,2015,46:46-62.LehningerPrinciplesofbiolchemistryfiftheditionpage935figure23-40SalminenA,KaiK.AMP-ac