噬血細(xì)胞綜合征病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

1、776學(xué)研究生學(xué)報(bào)Vol. 16No. 102003年10月Journal of Medical Postgraduates Oct. 2003綜述第16卷第10期醫(yī)噬血細(xì)胞綜合征病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展李芳秋綜述(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心, 江蘇南京210002摘要:噬血細(xì)胞綜合征(HPS 是一類由多種不同疾病引起的, 以高細(xì)胞因子血癥、噬血細(xì)胞大量增生為特征的疾病。HPS 包括原發(fā)性(遺傳性 和繼發(fā)性(反應(yīng)性 兩種類型。部分遺傳性HPS 患者有穿孔素基因突變, 可能還有其他遺傳學(xué)異常。繼發(fā)性HPS 病因多樣, 可由感染、惡性病變或未知的潛在疾病激發(fā)。近期的研究結(jié)果提示, HPS

2、的發(fā)病與細(xì)胞毒活性缺陷、免疫活性細(xì)胞凋亡減少密切相關(guān)。關(guān)鍵詞:噬血細(xì)胞綜合征; 病因; 發(fā)病機(jī)制; 細(xì)胞毒活性; 穿孔素中圖分類號(hào):R593文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):100828199(2003 1020776204Advances in etiology and pathogenesis of hemophagocytic syndromeL I Fang 2qiu review ing(Center of Medical L aboratory Sciences of PL A , N anjing General Hospital of N anjing Com m and , N an

3、jing 210002, Jiangsu , China Abstract :Hemophagocytic syndrome (HPS is a clinicopathologic entity occurs as a consequence of uncontrolled dysregu 2lated cellular immune reactivity caused by a number of different underlying diseases ,characterized by hypercytokinemia and systemic proliferation of ben

4、ign hemophagocytic cells. Hemophagocytic syndrome embraces both primary/inherited HPS and secondary/reactive HPS. Mutations in perforin gene have been identified in some inherited HPSpatients ,there may be other genetic abnormalities also res ponsible for the disease. The causes of secondary HPS are

5、 diverse ,including infections ,malig 2nancy and other unknown underlying diseases. A great advance in pathogenesis of HPS has been made and the results of re 2cent research suggest that onset of HPS is closely associated with deficiency in lymphocyte 2mediated cytotoxicity and lowing apoptosis of a

6、ctivated immune cells.K ey Words :Hemophagocytic syndrome (HPS ; Etiology ; Pathogenesis ; Cytotoxicity ; Perforin 0引言1HPS 的病因及相關(guān)疾病HPS 包括原發(fā)性(遺傳性 和繼發(fā)性(反應(yīng)性 兩種類型。原發(fā)性又稱家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis ,FHL , 是常染色體隱性遺傳性疾病; 繼發(fā)性HPS 與感染或惡性腫瘤相關(guān)(表1 , 但也噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndro

7、me ,HPS 又稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohisto 2cytosis ,HL H , 是一類由免疫系統(tǒng)紊亂所致的疾病, 病死率極高。各種類型HPS 有相似的臨床特征, 如持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血細(xì)胞減少、凝血障礙、高三酰甘油血癥、高細(xì)胞因子血癥; 有的還伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀, 骨髓、肝、淋巴結(jié)等器官內(nèi)有大量噬血細(xì)胞。HPS 可發(fā)生于任何年齡,80%為嬰幼兒。家族性HPS 病死率極高, 如果不給予干細(xì)胞移植或骨髓移植等有效治療, 患兒一般在發(fā)病2個(gè)月內(nèi)死亡。繼發(fā)性HPS 病死率也高達(dá)20%70%。發(fā)病年齡越小, 病死率越高。近年來,

8、 關(guān)于HPS 的病因、發(fā)病機(jī)制、鑒別診斷及治療方法國(guó)外都有報(bào)道15。本文作者僅對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制方面的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要回顧。有相當(dāng)多的病例病因不明。111家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥FHL 最初報(bào)道于1952年7。這是一種罕見的疾病, 在瑞典其發(fā)病率為百萬分之一, 其他國(guó)家的發(fā)病率尚有待研究。多年前研究者就認(rèn)識(shí)到FHL 是常染色體隱性遺傳病,1999年發(fā)現(xiàn)與FHL 相關(guān)的兩個(gè)位點(diǎn), 分別在染色體9q 21. 322和染色體10q 21228,9上。繼而發(fā)現(xiàn)染色體10q 2122位點(diǎn)是編碼免疫效應(yīng)分子穿孔素的基因10。8例無血緣關(guān)系的10q 21222連鎖FHL 患者中, 在穿孔素基因外顯子2

9、和3檢出9個(gè)獨(dú)立的收稿日期:2003202209; 修訂日期:2003202226作者簡(jiǎn)介:李芳秋(19562 , 女, 安徽淮北人, 主任技師, 理學(xué)博士, 從事醫(yī)學(xué)免疫專業(yè)。突變。4例患者的純合子超前終止碼將產(chǎn)生一個(gè)截短的無功能的穿孔素蛋白。另4例患者的無義突變可能影響穿孔素的合成、穩(wěn)定性或功能, 因?yàn)镕HL 患者的T 細(xì)胞不表達(dá)或極少表達(dá)穿孔素。表1噬血細(xì)胞綜合征病因分類1,6Table 1Etiological classification of hemophagocytic syndrome原發(fā)性(遺傳性 噬血細(xì)胞綜合征家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(FHL 繼發(fā)性(反應(yīng)性 噬血細(xì)

10、胞綜合征感染相關(guān)的(IAHS 病毒(VAHS 細(xì)菌(BAHS 真菌其他疾病相關(guān)的惡性病(MAHS 淋巴瘤(LAHS 其他(急性白血病、乳腺癌等 非惡性疾病自身免疫病(SL E 等 其他疾病(如CHS 、GS 、XL P 3藥物相關(guān)的(如Phenytoin 3CHS :先天性白細(xì)胞顆粒異常綜合征; GS :Griscelli 綜合征; XL P :X伴淋巴組織增生綜合征1. 2繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征1. 2. 1病毒感染1,2,4,11HPS 患兒半數(shù)以上與EB 病毒(EBV 感染有關(guān)。EB 2VAHS 可發(fā)生于初次感染, 也可發(fā)生于復(fù)發(fā)感染或慢性活動(dòng)性EBV 感染(CAEBV 的晚期。臨床上EB

11、 2VAHS 可在兩種情況下發(fā)生:第一, 不典型性傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM 樣EB 2VAHS , 發(fā)生于既往健康的兒童, 這類患者又有兩種臨床類型, 一類是良性經(jīng)過, 另一類則是原發(fā)性EBV 感染引起致命的爆發(fā)性疾病, 后者在臺(tái)灣和日本流行。第二, 與XL P 相關(guān)的致命性EB 2VAHS 或CAEBV 。迄今文獻(xiàn)報(bào)道的其他引起VAHS 的病毒, 還有巨細(xì)胞病毒(CMV 、單純皰疹病毒(HSV 、水痘帶狀皰疹病毒(VZV 、麻疹病毒、腺病毒型、流感病毒A 、登革熱病毒、柯薩奇病毒A9、風(fēng)疹病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV 和人類微小病毒B 219。1. 2. 2細(xì)菌、真菌和寄生蟲感染已知誘發(fā)

12、HPS 的病原體還有細(xì)菌(腸道革蘭陰性桿菌、嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、布魯菌, 分枝桿菌 、真菌(組織胞漿菌、念珠菌、隱球菌, 毛孢子菌 、立克次體(鸚鵡熱、恙蟲病 、支原體和寄生蟲(利什曼原蟲 等。1. 2. 3惡性腫瘤血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)惡性疾病患者均可發(fā)生反應(yīng)性HPS 。惡性疾病本身或化療、放療等使患者處于免疫抑制狀態(tài), 使得對(duì)各種感染的易感性增強(qiáng), 引起噬血細(xì)胞增生。惡性細(xì)胞也可直接刺激組織細(xì)胞增生或通過細(xì)胞因子發(fā)揮作用。1. 2. 4紅斑狼瘡和免疫缺陷病部分SL E 和Stills 病患者可發(fā)生反應(yīng)性HPS , 表現(xiàn)出急性嚴(yán)重性全血細(xì)胞減少和高鐵蛋白血癥。Wong 等12報(bào)道6

13、例無任何感染跡象的SL E , 伴有發(fā)熱, 嚴(yán)重全血減少, 骨髓噬血細(xì)胞增多, 低補(bǔ)體血癥, 高抗核抗體滴度和皮膚、內(nèi)臟脈管炎。這類患者的全血細(xì)胞減少對(duì)類固醇激素治療反應(yīng)良好。一些臨床少見的有免疫系統(tǒng)遺傳異常的綜合征, 如CHS 、Griscelli 綜合征(GS 等, 也有噬血細(xì)胞增多的特征6。CHS 是發(fā)生于兒童的常染色體隱性遺傳病, 易發(fā)生嚴(yán)重的化膿性感染?；颊逤HS1基因突變, 該基因編碼一種調(diào)節(jié)蛋白, 其突變導(dǎo)致細(xì)胞毒顆粒不能正常釋放, 在細(xì)胞內(nèi)積聚成大的顆粒, 致使殺菌及趨化功能發(fā)生障礙, 細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte ,CTL 和自然殺傷(na

14、ture killer ,N K 細(xì)胞功能下降13。GS 患者的遺傳學(xué)異常發(fā)生在編碼小的GTP 酶的基因rab 27a , 該基因突變導(dǎo)致細(xì)胞毒顆粒胞吐作用障礙, 損傷了細(xì)胞毒活性。2HPS 的發(fā)病機(jī)制2. 1引起臨床癥狀的機(jī)制高細(xì)胞因子血癥HPS 病理改變的基本特征是骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)內(nèi)積聚大量激活的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和吞噬細(xì)胞, 由此造成毀壞性組織器官浸潤(rùn)。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到, 免疫調(diào)節(jié)異常、免疫活性細(xì)胞積聚、炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生, 在原發(fā)性和繼發(fā)性噬血細(xì)胞增多癥發(fā)病機(jī)制中起核心作用?；顒?dòng)性HPS 患者可溶性白細(xì)胞介素22受體(sIL 22R 和可溶性CD8水平升高, 病情緩解后可恢復(fù)正常,

15、 說明T 細(xì)胞特別是CD8+(細(xì)胞毒T 細(xì)胞, Tc 主要參與HPS 的發(fā)病14。免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子, 如TNF 2、IL 21、IL 26和IFN 2等的大量釋放, 是造成其各種病理性損害、產(chǎn)生各種臨床癥狀的主要原因15。引起HPS 臨床癥狀的機(jī)制見圖11。2. 2FHL 的病理生理機(jī)制細(xì)胞凋亡的激發(fā)缺陷目前認(rèn)識(shí)到, 免疫系統(tǒng)通過兩種途徑使細(xì)胞死亡, 以清除抗原激活增生的淋巴細(xì)胞和維持免疫應(yīng)答的自限性1518。其一是非分泌途徑, 通過T 細(xì)胞表面的Fas 配體(FasL 與靶細(xì)胞上表達(dá)的凋亡誘導(dǎo)受體Fas (CD95 的相互作用而實(shí)現(xiàn); 另一途徑依賴于CTL 和N K 細(xì)胞的細(xì)胞

16、毒顆粒分泌, 顆粒中包括穿孔素、顆粒酶和各種裂解蛋白。發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡活性時(shí),CTL 和N K 細(xì)胞粘附于靶細(xì)胞, 通過TCR 和抗原2MHC 復(fù)合物的相互作用, 激發(fā)Ca 2+依賴的脫顆粒過程16。顆粒中的穿孔素與顆粒酶(絲氨酸蛋白酶家族 協(xié)同作用, 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。Henter 等19在研究FHL 患者細(xì)胞因子時(shí)發(fā)現(xiàn), IL 21水平正常, 但I(xiàn)L 21受體抑制蛋白(IL 21ra 水平升高。這一結(jié)果提示,FHL 患者IL 21轉(zhuǎn)換酶(ICE 功能缺陷。ICE 催化無活性的IL 21前體裂解形成有活性的IL 21, 同時(shí)也參與細(xì)胞凋亡的重要分子(caspase 1 組成。由此提出了細(xì)胞凋亡

17、障礙是FHL 發(fā)病機(jī)制的假設(shè)。治療前, FHL 患兒外周血淋巴細(xì)胞體外試驗(yàn)又證明了兩點(diǎn)20, 其一,FHL 患兒的白細(xì)胞對(duì)體外激發(fā)凋亡的反應(yīng)正常, 但其caspase 自發(fā)激活降低; 其二, 由Fas 介導(dǎo)的caspase 活化和誘導(dǎo)凋亡途徑保持完整。因此, 有理由認(rèn)為細(xì)胞毒顆粒分泌途徑介導(dǎo)的激發(fā)細(xì)胞凋亡的缺陷是FHL 的重要發(fā)病基礎(chǔ)。FHL 患者穿孔素基因突變, 其狀。由此,CHS 和GS 表現(xiàn)出的噬血細(xì)胞增生癥則可理解為細(xì)胞毒顆粒的運(yùn)輸和胞吐作用障礙, 致使其激發(fā)凋亡的途徑受阻, 因而產(chǎn)生同樣的病理結(jié)果 。體內(nèi)大量免疫活性細(xì)胞積聚,CTL 和N K 細(xì)胞毒活性下降或缺如, 以及實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)細(xì)

18、胞凋亡的藥物依托泊苷(Etoposide 有顯著療效, 都支持這一假設(shè)。依托泊苷治療的可能機(jī)制是藥物啟動(dòng)患者體內(nèi)細(xì)胞凋亡過程, 替補(bǔ)了自身激發(fā)細(xì)胞凋亡的缺陷。因此, 減少激活的淋巴細(xì)胞積聚便可改善臨床癥圖1引起HPS 臨床癥狀的可能機(jī)制Figure1Possible mechanisms inducing clinical aymptom of HPS43結(jié)語HPS 是病因眾多的綜合征, 其臨床特征相似, 但原發(fā)疾Imashuku S. Differential diagnosis of haemophagocytic syn 2drome :underlying disorders and

19、selection of the most effective treatment J . Int J Hematol ,1997,66:1352151.病不同其治療方案和轉(zhuǎn)歸各異。因此, 臨床診斷HPS 時(shí)必須重視原發(fā)疾病和病因?qū)W檢查。HPS 是一種異質(zhì)性疾病, 其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明5Henter J I. Biology and treatment of familial hemophagocyticlymphohistiocytosis :importance of perforin in lymphocyte 2medi 2ated cytotoxicity and trigger

20、ing of apoptosis J . Med Pediatr Oncol ,2002,38:3052309.了。根據(jù)對(duì)FHL 的研究結(jié)果, 有理由認(rèn)為:該病的發(fā)生與激發(fā)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞毒功能缺陷有關(guān), 并由此引導(dǎo)人們重新認(rèn)識(shí)細(xì)胞毒功能在免疫細(xì)胞平衡中的調(diào)節(jié)作用。穿孔素功能的缺陷并不能完全解釋HPS 的發(fā)病機(jī)制, 因?yàn)槠駷橹怪挥?/3的FHL 患者檢出穿孔素基因突變21, 而且有無穿孔素基因突變其臨床表現(xiàn)都相似, 可能還有其他遺傳學(xué)異常也能產(chǎn)生同樣的結(jié)果。對(duì)其他相關(guān)基因的研究正在進(jìn)行22,23。最近的研究結(jié)果表明, 染色體22q 11. 2位點(diǎn)的缺失可能與噬血細(xì)胞增多癥有關(guān)。對(duì)16例FHL

21、患兒顆粒酶B 和Granlysin 基因的序列分析, 發(fā)現(xiàn)了幾處序列變異, 但都與FHL 的臨床表現(xiàn)無關(guān)。678de Saint Basile G ,Fischer A. The role of cytotoxicity in lympho 2cyte homeostasisJ . Curr O pin Immunol ,2001,13:5492554.Farquhar J W ,Claireaux AF. Familial hemophaggocytic reticulosisJ . Arch Dis Child ,1952,27:5192525.Ohadi M ,Lalloz MRA ,S

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