關(guān)注動脈粥樣硬化 課件

1、STOP ASCVD：動脈粥樣硬化目 錄百年膽固醇故事：證實了膽固醇與動脈粥樣硬化的關(guān)系時間人物事件1904Felix Marchand第一次提出“動脈粥樣硬化”1908A.I. Ignatowski提出高脂飲食和實驗性動脈粥樣硬化的關(guān)系1910Adolf Windaus提出動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913Nikolai N.Anichkov提出膽固醇能獨(dú)立導(dǎo)致動脈粥樣硬化病變Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期動脈粥樣硬化認(rèn)識大事記Konstantinov IE, et al. Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 血

2、脂治療理念演變：由降膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊降膽固醇穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C粘附分子粘附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP血脂治療理念演變： 2013年至今，數(shù)部重磅指南發(fā)布，指出降低ASCVD風(fēng)險應(yīng)為治療最終目標(biāo)2013年ACC/AHA降低成人ASCVD風(fēng)險膽固醇治療指南12013年IAS血脂異常管理推薦立場聲明3“降膽固醇治療的最終目標(biāo)是降低ASCVD風(fēng)險“降低致動脈粥樣硬化性膽固醇以降低ASCVD風(fēng)險”“治療高膽固醇血癥/血脂異常的目的在于降低ASCVD風(fēng)險”2014年NLA血脂異常管理建議（草案）2Sto

3、ne NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members.J Clin Lipidol. 2014;8(1):29-60血脂異常的治療進(jìn)入了 STOP ASCVD的新時代降低膽固醇降低ASCVD風(fēng)險動脈粥樣硬化在ASCVD發(fā)病中發(fā)揮重要作用泡沫細(xì)胞脂紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊復(fù)合性病變/破裂TIA缺血性卒中心肌梗死急性冠脈綜合征冠脈或其他血管重建手術(shù)外周動脈

4、粥樣硬化性疾病其他動脈粥樣硬化性疾病，如：頸動脈斑塊等影像學(xué)研究中的動脈粥樣硬化證據(jù)，如：冠脈CT或造影Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.ASCVD作為ASCVD的重要疾病之一：缺血性卒中，動脈粥樣硬化同樣是重要發(fā)病機(jī)制動脈粥樣動脈粥樣硬化斑塊硬化斑塊血栓形成血栓形成栓子脫落栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端堵塞遠(yuǎn)端原位原位血栓栓塞血栓栓塞缺血性腦血管病患者顱內(nèi)外動脈狹窄分布研究顯示，在我國缺血性卒中和TIA患者中68%存在顱內(nèi)外動脈粥樣硬化孫瑄,等。臨床神經(jīng)外科雜志. 2012, 9(6): 340-342目 錄卒中治療從干預(yù)危險因素到干預(yù)

5、動粥進(jìn)程的重要研究在卒中預(yù)防&動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動脈狹窄等)，n 4378入選患者控制危險因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊1997年2003年2007年干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動脈斑塊總面積（TPA）測量TCD監(jiān)測頸動脈斑塊微栓子Spence JD, et al. Stroke. 2010 Jun;41(6):1193-92021/5/7119、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022-1-182022-1-18Tuesday, January 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022-1-182022-1-

6、182022-1-181/18/2022 11:09:35 PM11、人總是珍惜為得到。2022-1-182022-1-182022-1-18Jan-2218-Jan-2212、人亂于心，不寬余請。2022-1-182022-1-182022-1-18Tuesday, January 18, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022-1-182022-1-182022-1-182022-1-181/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年1月18日星期二2022-1-182022-1-182022-1-1815、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年1月

7、2022-1-182022-1-182022-1-181/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022-1-182022-1-18January 18, 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022-1-182022-1-182022-1-182022-1-18卒中治療從干預(yù)危險因素達(dá)標(biāo)到干預(yù)動粥進(jìn)程可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊控制危險因素為目的干預(yù)動粥進(jìn)程頸動脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-SE斑塊進(jìn)展率迅速降低斑塊進(jìn)展率大幅增加Spence JD, et al. Stroke. 2010 Jun;41(6):1193-9研究結(jié)論和啟示u卒中治療從干預(yù)危險因素達(dá)標(biāo)到干預(yù)動粥進(jìn)程可顯著逆

8、轉(zhuǎn)斑塊u積極檢測斑塊對診治動脈粥樣硬化疾病意義重大l 臨床中應(yīng)關(guān)注動脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)啟示Spence JD, et al. Stroke. 2010 Jun;41(6):1193-9頸動脈內(nèi)膜中膜厚度 (cIMT) B超血管內(nèi)超聲(IVUS)EEM 面積斑塊面積管腔面積頸總動脈壁核磁共振成像(MRI)卒中患者應(yīng)積極完善血管影像學(xué)檢查：尋找動粥證據(jù)血管影像學(xué)檢查手段1：頸動脈內(nèi)-中膜厚度(cIMT)B超可直觀顯示頸動脈u頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(cIMT) B超u 非侵入性操作u 顯示淺表動脈的管壁和管腔的超聲影像u 允許研究全程連續(xù)監(jiān)測u 頸動脈u 容易進(jìn)行非侵入性影像學(xué)檢查

9、u 內(nèi)膜中膜厚度(IMT)u 血管內(nèi)壁和中壁的厚度變化u 動脈粥樣硬化的發(fā)生部位在內(nèi)膜和中膜u 壁的厚度反映斑塊的堆積情況血管影像學(xué)檢查手段2：血管內(nèi)超聲(IVUS) 用于評估CHDEEM 面積斑塊面積管腔面積由于血管內(nèi)超聲(IVUS) 是侵入性操作，使連續(xù)監(jiān)測受到限制血管內(nèi)超聲(IVUS) 為評估降脂治療對動脈粥樣硬化進(jìn)展的影響提供了更敏感的手段直觀顯示冠狀動脈IVUS 從血管內(nèi)測量斑塊體積可以顯示血管壁內(nèi)部斑塊的影像可以顯示管腔橫斷面的影像可以360 顯示血管壁使用高頻率可以提供卓越的空間分辨率可以通過全動感視頻播放影像血管影像學(xué)檢查手段3：核磁共振成像 (MRI)頸總動脈壁磁共振成像（M

10、RI）u 非侵入性操作 可連續(xù)測量u 斑塊構(gòu)成和體積u 軟組織造影 斑塊構(gòu)成u 富含脂質(zhì)的壞死核心(主要敏感組織)u 造影劑動力學(xué) 新生血管/炎癥u 3D 血管形態(tài)u 最新3.0 T磁場強(qiáng)度極大改善了影像效果 (降低了不確定性)u 更清晰，更一致的數(shù)據(jù)最新綜述：他汀對于動脈粥樣硬化斑塊作用的研究匯總發(fā)表在Atherosclerosis2014年最新綜述總結(jié)了他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用該綜述檢索了pubmed上1994年11月到 2012年6月，以“動脈粥樣硬化”，“脂質(zhì)”，和“他汀”，單獨(dú)或聯(lián)合，以及“逆轉(zhuǎn)”，“IMT”,”血管內(nèi)超聲”，或“IVUS”和“血管造影”為關(guān)鍵詞Noyes AM,

11、 et al. Atherosclerosis. 2014 May;234(1):75-84 研究的基本概況在189項研究中，篩選出50項對于判斷斑塊逆轉(zhuǎn)信息齊全的研究。50項研究中，21項檢測的是頸動脈、27項為冠狀動脈，5項為主動脈，其中3項同時檢測了兩種血管各研究分別采用的檢測手段如下：18項研究采用cIMT，冠狀動脈采用IVUS（n=15），CT（n=9），MRI（n=4）和定量冠狀血管造影（QCA）（n=3）研究平均持續(xù)18.5個月Noyes AM, et al. Atherosclerosis. 2014 May;234(1):75-84結(jié)果顯示：他汀有效逆轉(zhuǎn)/穩(wěn)定斑塊在50項研究

12、中，31項顯示了他汀的逆轉(zhuǎn)斑塊作用，其中，頸動脈11項，冠狀動脈16項和主動脈4項。7項研究顯示了他汀的延緩斑塊進(jìn)展的作用。研究顯示，斑塊逆轉(zhuǎn)的他汀持續(xù)治療時間為19.7個月，延緩斑塊進(jìn)展的他汀持續(xù)治療時間為17.0個月。在結(jié)果顯示斑塊逆轉(zhuǎn)的研究中，采用不同他汀如下：Noyes AM, et al. Atherosclerosis. 2014 May;234(1):75-84 研究數(shù)目防治動脈粥樣硬化心血管疾病，他汀療效超越所有其他藥物在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他類的藥物。 Topol EJ. N Engl J Med.

13、 2004 Apr 8;350(15):1562-4美國介入心血管病專家Eric Topol目 錄u使用cIMT B超的研究：ASAP、ARBITER、METEOR研究等u使用MRI的研究：Tan TY, et al. (2009)、ATHEROMA研究n 荷蘭2個研究中心n 男性和女性n 年齡 30-70 歲n 雜合子家族型高膽固醇血癥n 基線LDL-C 212 mg/dL；TG 40%n 基線USPIO-MRI*證實頸動脈斑塊內(nèi)存在炎癥n 一直在接受他汀類藥物治療，篩查前4周一直在使用穩(wěn)定劑量他汀n 治療6周和12周， 頸動脈斑塊USPIO-MRI*信號強(qiáng)度自基線的變化（SI）USPIO-

14、MRI*USPIO-MRI*：超小超順磁性氧化鐵（USPIO）增強(qiáng)磁共振成像（MRI）USPIO可以通過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入斑塊，并被斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬，并可通過MRI檢測到注意：USPIO濃度越大（即巨噬細(xì)胞活性越高），SI值越小ATHEROMA結(jié)果：阿托伐他汀顯著增加了頸動脈斑塊USPIO-MRI信號強(qiáng)度，使斑塊更穩(wěn)定注意： SI值越小，提示USPIO濃度越大（即巨噬細(xì)胞活性越高）USPIO-MRI信號強(qiáng)度變化（SI）阿托伐他汀80mg強(qiáng)化治療與阿托伐他汀10mg標(biāo)準(zhǔn)治療12周相比：顯著增加了頸動脈斑塊USPIO-MRI信號強(qiáng)度，使斑塊更穩(wěn)定Tang TY, et al. J Am Coll C

15、ardiol 2009;53:20392050P=0.0003*阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mgP=0.1502*P=0.0849P0.0001P0.0001*P=0.3039*與基線相比2014最新研究：針對中國動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄的探索Zhou P, et al. Clin Neurol Neurosurg. 2014 May;120:6-13120例AICAS患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀10mg/d，20mg/d，40mg/d三組。隨訪1年，評估各組患者顱內(nèi)動脈狹窄程度，腦血管事件及不良事件發(fā)生率等。注：兩個時間點(diǎn)40mg/d組 vs 10mg/d組及40mg/d組 vs 20mg

16、/d組的P值均0.0001治療26周，顱內(nèi)動脈狹窄改善程度-顱內(nèi)動脈狹窄改善程度（%）顱內(nèi)動脈狹窄改善程度（%）治療52周，顱內(nèi)動脈狹窄改善程度-4.5阿托伐他汀10-40mg均有效改善我國患者顱內(nèi)動脈狹窄，且安全性良好阿托伐他汀阿托伐他汀10mg/dN=38阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/dN=38阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/dN=38阿托伐他汀10-40mg均有效改善我國患者顱內(nèi)動脈狹窄，40mg改善程度更為顯著三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相似，提示阿托伐他汀具有良好安全性，治療相關(guān)不良反應(yīng)事件不隨劑量增加而升高Zhou P, et al. Clin Neurol Neurosurg. 2014

17、 May;120:6-13Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目 膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素 巨噬細(xì)胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活性氧 NO 生物活性降低LDL-C，并非他汀獲益的唯一途徑他汀尚通過多種多效性作用影響動粥進(jìn)程他汀類Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249羥基化后得到酚羥基結(jié)構(gòu)，芳環(huán)上羥基可通過供電子效應(yīng)和共振穩(wěn)定性抑制體內(nèi)自由基反應(yīng)，從而實現(xiàn)非酶

18、途徑的抗炎、抗氧化作用。阿托伐他汀具有獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)：羥基活化，增加多效性O(shè)HOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的非酶抗炎抗氧化作用血管內(nèi)辛伐他?。翰蛔?%的活性成分進(jìn)入血管內(nèi)，難以發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用瑞舒伐他?。涸芜M(jìn)入血液，無法發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物：可直接進(jìn)入血管內(nèi)發(fā)揮抗炎抗氧化作用OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.舒降之（辛伐他?。┲袊a(chǎn)品說明書. ZCR-CN-LM-05/112002可定（瑞舒伐他汀）產(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.J

19、Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 阿托伐他汀代謝產(chǎn)物的多效性作用更強(qiáng)阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng)*阿托伐阿托伐普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐代謝產(chǎn)物 對oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐* P0.01 vs.對照組 阿托伐活性產(chǎn)物Trolox（水溶性VE）-40-200204060瑞舒伐辛伐異構(gòu)前列腺素抑制百分比 *阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗炎作用更強(qiáng)JACC 49(9):336A;1997Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.

20、 American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P 需要特別提及：“斑塊終點(diǎn)” 不能替代“臨床終點(diǎn)”評估他汀治療的獲益 在研究中所觀察的數(shù)個斑塊并不能代表全身動脈粥樣硬化的整體情況 ASCVD事件的發(fā)生也并不是完全取決于斑塊的大小 “斑塊終點(diǎn)”僅僅是替代終點(diǎn)，只有“臨床終點(diǎn)”才能真正獲得某種治療干預(yù)的療效獲益以及安全性。臨床試驗的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對臨床終點(diǎn)的影響“Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials ca

21、n provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. ”雖然以替代終點(diǎn)為評估指標(biāo)的臨床試驗，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價值的信息，但是，我們做臨床試驗的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。Flemi

22、ng, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Thomas R. Fleming美國華盛頓大學(xué)2013年ACC/AHA降低成人ASCVD風(fēng)險膽固醇治療指南所引用他汀重要硬終點(diǎn)的隨機(jī)對照研究冠狀動脈粥樣硬化性心臟病缺血性卒中一級預(yù)防阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）TNT（+）IDEAL（+）ALLIANCE（+）GREACE（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀4S（+）

23、HPS（+）A to Z （-）普伐他汀LIPID（+） CARE（+）PROSPER（+）PROSPER（+）WOSCOPS（+）MEGA（+）ALLHAT-LLT（-）洛伐他汀AFCAPS（+）氟伐他汀LIPS（-）瑞舒伐他汀JUPITER(+)1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; 2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; 4. Pedersen TR,

24、et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 5. Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-1779; 6. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228; 7. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559; 8. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696; 9. Sever PS, et al. Lancet. 2003; 361:1149-1158; 10. Scandi

25、navian Simvasttain Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 12. Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; 13. LIPID study group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 14. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996; 335:1001-1009; 15. Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; 16. Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 17. Nakamura H, et al. Lanc