2020版：中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南(全文)

1、2020版：中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南(全文)糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease , DKD )是指由糖尿病所 致的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease , CKD ),是糖尿病主要的 微血管并發(fā)癥之一。DKD是CKD的重要病因。國外研究資料顯示，糖尿 病患者發(fā)展為終末期腎病(end-stage renal disease , ESRD )的發(fā)生率 約為10/1 000人年，合并大量白蛋白尿者ESRD的發(fā)生率接近60/1 000 人年1,2。來自我國香港人群的研究顯示，ESRD在2型糖尿病中的比例 約為0.5% ,病程在15年以上者ESRD

2、發(fā)病率超過20/1 000人年。國 外報道20%40%的糖尿病患者合并DKD4,5,目前我國尚缺乏全國性 DKD流行病學調(diào)查資料。文獻報道國內(nèi)2型糖尿病患者DKD患病率為 10%40%6,7,8,9。DKD的風險因素包括高齡、性別、種族、長病程、 高血糖、高血壓、肥胖(尤其是腹型肥胖)、高鹽飲食、血脂異常、腎毒 物質(zhì)、急性腎損傷、蛋白攝入過多等10,11,12/引。與不合并DKD的糖 尿病患者相比，DKD患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件導 致14。早期診斷、預防與延緩DKD的發(fā)生發(fā)展，對降低大血管事件的 發(fā)生、提高患者存活率、改善生活質(zhì)量具有重要意義。中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并

3、發(fā)癥學組于2014年制定了“糖尿病 腎病防治專家共識”15,對規(guī)范我國DKD的診治發(fā)揮了重要作用。近年 來，DKD的研究取得了重要進展。隨著臨床證據(jù)的陸續(xù)發(fā)布及一些新藥的 上市，有必要對2014版共識進行修訂。本指南參照中國2型糖尿病防治 指南(2017年版)16,增加了要點提示和證據(jù)級別，根據(jù)證據(jù)質(zhì)量將證 據(jù)級別分為A、B、C三個等級。A級：證據(jù)基于多項隨機臨床試驗或Meta 分析。B級：證據(jù)基于單項隨機臨床試驗或多項非隨機對照研究。C級： 僅為專家共識意見和(或)基于小規(guī)模研究、回顧性研究和注冊研究結(jié)果。一、糖尿病腎臟疾病的定義與診斷(-)DKD定義關(guān)健信息：糖尿病腎臟疾病(DKD ),既

4、往稱糖尿病腎病，是指由糖尿病所致的慢 性腎臟疾病我國成人2型糖尿病患者DKD患病率為10%40% ( C級) DKD 既往稱糖尿病腎病(diabetic nephropathy , DN )。2007 年 美國腎臟病基金會(National Kidney Foundation , NKF )制定了腎臟病 預后質(zhì)量倡議(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative ,KDOQI), 簡稱NKF/KDOQL該指南建議用DKD取代DN17。2014年美國糖尿 病學會與NKF達成共識，認為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要 包括腎小球濾過率(glomerul

5、ar filtration rate , GFR )低于 60 ml min-1 - 1.73 m-2和(或)尿白蛋白/肌好比值(urinary albumin/creatinine ratio , UACR )高于 30 mg/g 持續(xù)超過 3 個月 17,18。DKD系慢性高血糖所致的腎臟損害,病變可累及全腎(包括腎 小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等）。臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和（或） GFR進行性下降為主要特征，可進展為ESRD19O值得注意的是，糖尿 病患者合并的腎臟損害，除DKD外尚可能由其他非糖尿病腎?。╪ondiabetic kidney disease , NDKD ）弓|起，因此

6、糖尿病合并腎月莊損 害不一定都是DKD20o另外，也有部分DKD患者同時合并NDKD ,應 注意臨床鑒別。（二）評估指標及篩查關(guān)健信息：白蛋白尿：隨機UACR30 mg/g為尿白蛋白增加；且在36個月內(nèi)重 復檢查UACR , 3次中有2次增加；排除感染等其他干擾因素預估 GFR （ eGFR）下降:eGFR30 mg/g為尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。在36個月內(nèi)重復檢查UACR , 3次中有2次尿白蛋白排泄增加才非除感染等其他因素即可診斷白蛋白尿。 24 h尿白蛋白定量與UACR診斷價值相當，但前者操作較為繁瑣。臨床 上常將UACR 30-300 mg/g稱為微量白蛋白尿,UACR300 m

7、g/g稱 為大量白蛋白尿。UACR升高與預估GFR ( estimated glomerular filtration rate ,eGFR )下降、心血管事件、死亡風險增加密切相關(guān)。UACR 測定受多種因素影響，如感染、發(fā)熱、血糖過高、血壓過高、心力衰竭、 24 h內(nèi)劇烈運動、月經(jīng)等，分析結(jié)果時應考慮這些影響因素。然而，白蛋 白尿?qū)τ陬A測DKD進展存在一定局限性。長期觀察性研究發(fā)現(xiàn)，微量白 蛋白尿的患者在10年中僅有30%45%轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄?，?0%轉(zhuǎn) 變?yōu)槟虬椎鞍钻栃?，該現(xiàn)象在2型糖尿病患者中更為顯著21,22。因此， 白蛋白尿作為診斷依據(jù)時，需進行綜合判斷，多次檢測并結(jié)合eGFR長

8、期 隨訪，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。(2 ) eGFR腎功能改變是DKD的重要表現(xiàn)，反映腎功能的主要指標是GFR。直 接測定GFR對設備要求高、臨床推廣價值小，一般用eGFR代替。值得注 意的是，并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加。橫斷 面調(diào)查結(jié)果顯示，部分糖尿病患者無尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在eGFR 下降4,23。計算eGFR采用的常見參數(shù)包括年齡、性別、血清肌好濃度， 推薦使用 CKD-EPI 公式(參考 )或 MDRD 公式。當患者eGFRv60 ml min-1-1.73 m-2時,可診斷為eGFR下降。 但

9、eGFR檢測值可能有波動，當出現(xiàn)下降時應復查，以明確DKD分期。 eGFR下降與心血管疾病、死亡風險增加密切相關(guān)。近期來自我國的研究 顯示,輕度的eGFR下降即可增加心血管疾病風險24。（3 ）其他除腎小球外，DKD還可累及腎小管和腎間質(zhì)。研究表明腎小管和腎間 質(zhì)病變與DKD患者預后密切相關(guān)25。有條件時，可對DKD患者的腎小 管受累情況進行臨床評估，相關(guān)指標包括：尿cd-微球蛋白、2-微球蛋白 等。糖尿病患者常合并其他疾病，必要時行腎臟超聲等影像學檢查,以幫 助排除尿路梗阻、腎動脈狹窄等其他疾病。2 .篩查2型糖尿病患者在診斷時即可伴有腎病，確診2型糖尿病后應立即進 行腎臟病變篩查，包括尿常

10、規(guī)、UACR和血肌酊（計算eGFR）;以后每 年至少篩查一次。1型糖尿病患者可在糖尿病診斷5年后篩查腎病。研究 顯示，我國DKD的知曉率不足20% ,治療率不足50%26o定期篩查有 助于早期發(fā)現(xiàn)及診斷，延緩DKD進展。成本效益分析顯示，在我國新診 斷的2型糖尿病患者中進行腎病篩查可節(jié)省醫(yī)療費用27。有研究顯示我 國早發(fā)（即40歲之前診斷）2型糖尿病患者罹患腎病的風險顯著高于晚 發(fā)2型糖尿病28。（三）DKD的診斷DKD通常是根據(jù)UACR升高和（或）eGFR下降、同時排除其他CKD而作出的臨床診斷。診斷DKD時應注意以下方面。1 .合并視網(wǎng)膜病變有助于DKD的診斷：確診為1型糖尿病的DKD 患

11、者常合并視網(wǎng)膜病變，但視網(wǎng)膜病變并非診斷2型糖尿病患者DKD的 必備條件，部分2型糖尿病患者可在起病時即出現(xiàn)腎病，但不伴有視網(wǎng)膜 病變29。研究顯示，對于尿白蛋白陽性的DKD患者，合并糖尿病視網(wǎng) 膜病變的風險可能低于尿白蛋白陽性的DKD患者30。關(guān)健信息：DKD通常是根據(jù)UACR升高和（或）eGFR下降、同時排除其他CKD而 作出的臨床診斷糖尿病合并腎臟損害不一定是DKD，病因難以鑒別時可行腎穿刺病理檢查 （C級）確診后應根據(jù)eGFR進行CKD15期分期（C級）2 .以下情況需考慮NDKD ,應注意鑒別診斷：（1 ） 1型糖尿病病程 短（v 10年）或未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2 ） eGFR

12、迅速下降；（3 ） 尿蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）出現(xiàn)活動 性尿沉渣（紅細胞、白細胞或細胞管型等）；（b6 ）合并其他系統(tǒng)性疾病 的癥狀或體征；（7 ）給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors , ACEI )或血管緊張素受體拮抗劑 (angiotensin receptor antagonist , ARB )治療后 23 個月內(nèi) eGFR 下降大于30% ;( 8 )腎臟超聲發(fā)現(xiàn)異常19。病因難以鑒別時可行腎穿刺病理檢查。腎穿刺病理檢查是診斷DKD的 金標準，有助于鑒別DKD與NDKD，指導臨床

13、治療，改善預后。3確診DKD后應根據(jù)eGFR進一步判斷腎功能受損的嚴重程度29, 見表1。表1帽織面通無慢作用IW丘姆分期（CKD分期）分期價機圾#，eCFR bnbiinLlX.f1 網(wǎng)(Cl)靠MM)2WG2)/AalHlGAt)不威比45-59如煙有或無如H彳1S-295ffl(G5)小攻關(guān)G5啜r折1 心糊富，KriiK firVUlf山包括.加便域川流修編.彩倬學或眄歡H詢9 :；FR：侑他11 小瓊娥過率表1糖尿病患者慢性腎臟疾病分期（CKD分期）對于CKD分期1 4期的患者，應評估和干預使腎功能惡化的危險因 素，包括后）血壓、局）血糖和白蛋白尿等。對于CKD分期35期的患者， 則

14、需評估和治療CKD并發(fā)癥。CKD并發(fā)癥包括血壓升高、容量負荷過重、 電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、貧血及代謝性骨病等。CKD并發(fā)癥與eGFR 水平有關(guān)，CKD 3期及以上的腎病患者更容易出現(xiàn)并發(fā)癥,隨著疾病的進 展,并發(fā)癥亦逐漸加重。CKD 45期的患者，需準備腎臟替代治療。改善全球腎臟疾病預后（Kidney Disease : Improving Global Outcomes , KDIGO ）指南工作組建議，聯(lián)合CKD分期（G1 G5 ）和白 蛋白尿分期（A1 期：UACR300 mg/g ),以描述和判定DKD的嚴重程度。例如，當 糖尿病患者 eGFR 為 70 ml min-1-1.73

15、 m-2、UACR 80 mg/g，則為 DKD G2A231O對于應用這個更為復雜的分期系統(tǒng)是否可以幫助臨床治療和 改善預后結(jié)局，還需進一步研究21。4 .心血管風險評估：糖尿病患者合并DKD后，心血管風險顯者升局。 包括中國人群在內(nèi)的大量研究表明，隨著eGFR下降或UACR增加，糖尿 病患者心血管事件、心血管相關(guān)死亡風險顯著升高14,32,33,34,而降低 UACR可使心血管風險下降30。值得注意的是，多數(shù)糖尿病患者死于心 血管疾病(cardiovascular disease , CVD ),并非 CKD35。心血管風 險評估可參考中國2型糖尿病防治指南(2017年版)相關(guān)章節(jié)口 6。

16、二、DKD的病理典型的DKD腎臟形態(tài)學改變包括：腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬、 腎小球硬化、足細胞丟失；腎小管基底膜增厚、腎小管萎縮及細胞凋亡增 加、腎間質(zhì)炎性浸潤、腎間質(zhì)纖維化、管周毛細血管稀疏；出入球小動脈 壁玻璃樣變，尤以出球小動脈的玻璃樣變更具特征性36。病理活檢被認 為是DKD診斷的金標準。不能依據(jù)臨床病史排除其他腎臟疾病時，需考 慮進行腎穿刺以確診。2010年，腎臟病理學會研究委員會首次提出了 DKD 病理分級標準，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據(jù)腎臟組織光鏡、 電鏡及免疫熒光染色的改變對腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進行 分級、分度和評分。腎小球損傷分為4級：工級：腎小

17、球基底膜增厚；n a級：輕度系膜增生；Hb級：重度系膜增生；m級：一個以上結(jié)節(jié)性硬 化(Kimmelstiel-Wilson nodule , K-W 結(jié)節(jié));IV級:彌漫性腎小球硬 化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評分，腎血 管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評分37。三、DKD的防治DKD的防治分為三個階段。第一階段為預防DKD發(fā)生，包括早期篩 查、改變生活方式、控制血糖和血壓等。第二階段為早期治療，出現(xiàn)白蛋 白尿或eGFR下降的DKD患者，予以綜合治療（如優(yōu)化降糖、降壓，合 理使用ACEI/ARB等），減少或延緩ESRD的發(fā)生。第三階段為針對晚期 DKD的綜合治

18、療，包括ESRD的腎臟替代治療、防治ESRD相關(guān)并發(fā)癥、 減少心血管事件及死亡風險，改善生活質(zhì)量、延長壽命。關(guān)鍵信息：DKD的防治應強調(diào)積極篩查、早期發(fā)現(xiàn)、合理干預（C級） 重視對DKD危險因素的干預,包括高血糖、高血壓、肥胖（尤其是腹型 肥胖），避免腎毒性食物及藥物、急性腎損傷、蛋白攝入過多（A級）良好的生活方式、有效的血糖和血壓控制是防治DKD的關(guān)鍵（A級） DKD的防治應強調(diào)積極篩查、早期發(fā)現(xiàn)、綜合干預。2型糖尿病和1型糖尿病（病程超過5年）患者應每年至少檢查尿常規(guī)、UACR和血肌酎（計算eGFR ）一次。重視對DKD危險因素的干預，包括高血糖、高血壓、 肥胖（尤其是腹型肥胖），避免腎毒

19、性藥物及食物、急性腎損傷、蛋白攝 入過多。研究表明，良好的生活方式、有效的血糖和血壓控制是防治DKD 的關(guān)鍵38。來自我國香港的一項隨機對照研究顯示，有效的綜合管理可 以降低2型糖尿病患者的腎臟事件和死亡風險39。（-）一般治療改善生活方式，包括飲食治療、運動、戒煙、限酒、限制鹽攝入、控 制體重等，有利于減緩DKD進展，保護腎功能。關(guān)犍信息：DKD患者應合理控制蛋白攝入量,蛋白質(zhì)攝入應約為0.8 g kg-1d-1，尚 缺乏證據(jù)證明更低的蛋白攝入可進一步獲益，應限制鹽的攝入（6 g/d ） （B級）根據(jù)自身情況，合理、規(guī)律運動（B級）患者應戒煙（B級）1.醫(yī)學營養(yǎng)治療(1)總熱量：每日攝入的總

20、熱量應使患者維持或接近理想體重，肥胖者可適當減少熱量，消瘦者可適當增加熱量。(2 )蛋白質(zhì)攝入：對于非透析DKD患者，蛋白質(zhì)攝入大約應為0.8 g kg-1d-1o高蛋白攝入(超過總熱量20%或1.3 g kg-1d-1 )與糖尿 病患者腎功能下降、尿白蛋白的增加相關(guān)21,40,41。因此腎病患者應避 免高蛋白飲食，控制蛋白質(zhì)每日攝入量，不超過總熱量的15%。不推薦每 日蛋白質(zhì)攝入低于0.8 g kg-1d-1 ,因低于此標準的蛋白攝入并未改善 eGFR下降，也未減少心血管風險42。對透析患者，常伴有蛋白能量消 耗增加，適當增加蛋白攝入有利于保存肌肉容量及功能。由于蛋白質(zhì)的攝 入減少，攝入的蛋

21、白質(zhì)應以生物學效價高的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主,可從家禽、 魚等動物蛋白中獲得。(3 )鈉、鉀攝入：高鹽飲食是我國特有的飲食習慣。高鹽攝入可升高 血壓及尿蛋白,增加ESRD、心腦血管疾病及全因死亡的風險43。一項 隨機對照研究表明，限制鹽攝入(46 g/d )可降低血壓和尿蛋白，并可 加強腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system , RAS )抑制劑 的腎臟保護作用44。然而，另有觀察性研究顯示，在1型糖尿病患者中， 極低的鈉鹽攝入(尿鈉排泄450 mmol/d )可增加ESRD及死亡風險43。 因此，推薦DKD患者限制鹽的攝入少于6 g/d，但不應低于3 g/d45o 對

22、于合并高鉀血癥的患者，還需要限制鉀鹽攝入。飲食中鈉、鉀的攝入需 個體化，根據(jù)患者的合并癥情況、使用藥物、血壓及血生化檢查進行調(diào)整。 2.生活方式生活方式干預還包括運動、戒煙、減輕體重等。盡管體力活動可使早 期糖尿病患者的尿蛋白短暫輕度升高，但長期規(guī)律的、合理的運動可減輕 體重，改善脂質(zhì)代謝，控制血糖、血壓，提高生活質(zhì)量，有助于DKD防 治46。推薦患者每周進行5次，每次30 min與心肺功能相匹配的運動。對于肥胖或超重的2型糖尿病患者，建議通過飲食、運動合理減輕體 重。研究顯示減重(通過限制熱量、增加運動吏體重至少下降7% )可 顯著降低肥胖或超重2型糖尿病DKD發(fā)生和進展風險47。但對于CK

23、D 45期的糖尿病患者，減重是否有益，尚有爭議。吸煙是糖尿病患者白蛋白尿及腎功能進展的危險因素，戒煙或減少吸 煙是糖尿病患者預防或控制DKD進展的重要措施。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者 吸煙量越大，UACR越局,DKD患病率越匐48。(-)控制血糖1 .血糖控制目標及藥物選擇原則DKD患者的血糖控制應遵循個體化原則。血糖控制目標：糖化血紅蛋 B ( glycosylated hemoglobin , HbA1c )不超過 7%。eGFR60 ml min-1-1.73 m-2 的 DKD 患者 HbA1c8%49o 對老年患者，HbA1c 控制目標可適當放寬至8.5%。由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，H

24、bA1c 可能被低估。在CKD 45期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反 映血糖控制水平50。關(guān)鍵信息： 嚴格降糖治療可延緩DKD的發(fā)生和進展推薦所有DKD患者合理降糖A 級)白蛋白尿并非使用二甲雙服的禁忌(B級)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 ( SGLT2 )抑制劑具有降糖以外的腎臟保護作用。DKD患者使用二甲雙服后血糖不達標，可優(yōu)選SGLT2抑制劑(A級)胰高糖素樣肽1( GLP-1 )受體激動劑可改善DKD腎臟結(jié)局(B級)合理的血糖控制可延緩糖尿病患者蛋白尿、腎功能減退的發(fā)生和進展。 多個大型前瞻性隨機對照臨床研究已顯示，嚴格降糖治療無論在1型糖尿 病還是2型糖尿病均能延緩腎病的發(fā)生和進展

25、51,52。近期的研究顯示， 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 ( sodium-glucose cotransporter 2 , SGLT2 ) 抑制劑具有降糖以外的腎臟保護作用53,54。胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1 , GLP-1 )受體激動劑亦有初步證據(jù)顯示可改 善腎臟結(jié)局55。因此，對于合并CKD的2型糖尿病患者，可考慮優(yōu)選 有腎臟額外保護的降糖藥物。2018年美國和歐洲糖尿病學會關(guān)于2型糖 尿病高血糖管理的共識推薦：合并CKD的2型糖尿病患者，使用二甲雙服后血糖不達標，且eGFR在合適水平，可優(yōu)選SGLT2抑制劑；如SGLT2抑制劑不耐受或有禁忌，宜選

26、擇GLP-1受體激動劑29,56。DKD常伴有視網(wǎng)膜病變，部分患者合并心力衰竭、骨骼疾病、糖尿病 足等，在降糖藥的選擇中也需權(quán)衡利弊，選用有利于控制并發(fā)癥或不加重 并發(fā)癥的抗高血糖藥物。2 .抗高血糖藥物抗高血糖藥物包括雙服類、磺眼類、格列奈類、“糖昔酶抑制劑、睡 理烷二酮類、二肽基肽酶IV ( dipeptidyl peptidase IV , DPP-4 )抑制劑、 GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑以及胰島素。(1 )二甲雙胴二甲雙服主要以原形經(jīng)腎小管排泄。作為2型糖尿病控制血糖的首選 藥物，二甲雙服本身不會對腎功能有影響，但在腎功能不全時,二甲雙服 可能在體內(nèi)蓄積，甚至引起乳酸性酸

27、中毒。臨床上需根據(jù)患者eGFR水平 決定二甲雙8JK是否使用以及用藥劑量：eGFR 45-59 ml min-1-1.73 m-2 減量，eGFR45 ml min-1-1.73 m-2禁用。美國/歐洲糖尿病學會聯(lián)合建 議放寬二甲雙胭用于中度腎功能不全2型糖尿病患者的限制，僅在 eGFR60 ml min-1-1.73 m-2的糖尿病患者，造影或全身麻醉術(shù)前不 必停用二甲雙瞅?qū)τ趀GFR在4560 ml min-1-1.73 m-2的DKD患者， 使用造影劑前或全身麻醉術(shù)前48 h應當暫時停用二甲雙服,完成至少48 h后復查腎功能無惡化可繼續(xù)用藥57。(2)胰島素促分泌劑大部分磺眠類藥物(如格

28、列美服、格列齊特、格列毗嗪等)由肝臟代 謝，原形及代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，因此在腎功能受損的患者中可能蓄積。 由于磺眠類藥物促進胰島素分泌，eGFR下降患者接受磺眼類藥物治療的 低血糖風險增加，應加強血糖監(jiān)測。一般情況下多數(shù)磺眼類藥物在CKD 12期無需調(diào)整劑量,3期減量,45期禁用。格列嗟酮通過膽汁在糞便 中排出，僅有5%通過腎臟排出，用于CKD 13期的2型糖尿病患者時 無需調(diào)整劑量，4期需謹慎用藥,5期禁用。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟代謝，通過膽汁排泄，少部分經(jīng)腎 排泄，因此瑞格列奈可應用于腎功能不全患者，但CKD 4、5期或腎臟移 植、透析者，建議減少劑量，以降低低血糖風險。那格列奈

29、主要在肝臟代 謝,83%經(jīng)過尿液排泄，但在eGFR 15-50 ml min-1-1.73 m-2的糖尿 病患者中生物利用度和半衰期與健康人相比差別不大；輕中度腎臟損害無 需調(diào)整劑量，在CKD 5期患者，其活性代謝產(chǎn)物水平蓄積，應謹慎使用 58。(3)e糖普酶抑制劑糖昔酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)口服后被 胃腸道吸收不到1% ,故一般認為對腎功能無影響。但隨著腎功能降低，a -糖苗酶抑制劑及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加，eGFR 25 ml min-1-1.73 m-2 患者應禁用阿卡波糖 feGFR50 ml min-1-1.73 m-2不需要調(diào)整劑量,eGFR在3050

30、ml,min-1 -1.73 m-2之間劑量減 半,eGFR30 ml min-1-1.73 m-2減為1/4劑量。沙格列汀在肝臟代謝， 通過腎和肝排泄，eGFR45 ml min-1-1.73 m-2劑量減半。維格列汀代 謝后約85%通過尿液排泄，中度或重度腎功能不全患者中劑量減半。阿格 列汀主要以原形通過尿液排泄，中度腎功能受損患者劑量減半，重度患者 使用1/4劑量。有研究顯示DPP-4抑制劑可能具有降低尿白蛋白的作用 62,但能否減少ESRD等腎臟終點事件風險尚缺乏證據(jù)。(7 ) SGLT2抑制劑SGLT2抑制劑包括達格列凈、恩格列凈和卡格列凈等。達格列凈及相 關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除，

31、一般eGFR60 ml min-1-1.73 m-2時不推 薦使用，但有研究顯示在4560 ml min-1-1.73 m-2時使用達格列凈是 安全有效的63。恩格列凈經(jīng)糞便(41.2% )和尿液(54.4% )消除， eGFR45 ml min-1-1.73 m-2禁用?？ǜ窳袃艚?jīng)糞便(51.7% )和經(jīng)尿 液(33% )排泄,eGFR在45-60 ml-min-1 -1.73 m-2時限制使用劑量 為每日100 mg , eGFR45 ml min-1-1.73 m-2的患者不建議使用。SGLT2抑制劑的降糖作用隨腎功能減退而下降，直至無明顯療效。應注意 的是，SGLT2抑制劑可能增加尿路

32、及生殖道感染風險，患者應適量增加飲 水，保持外陰清潔，必要時給予監(jiān)測和治療。此類藥物除通過抑制SGLT2降糖外，還具有降壓、減重、降低尿酸等 額外獲益，上述作用可能與管球反饋、腎臟局部血流動力學改善以及某些 代謝效應有關(guān)。多項隨機對照研究觀察了 SGLT2抑制劑在心血管高風險2 型糖尿病患者中的心血管安全性，對腎臟次要終點進行了分析。在 EMPA-REG預后試驗中，相比安慰劑，恩格列凈使腎臟終點（包括進展 至大量蛋白尿，血清肌酎翻倍，開始腎臟替代治療，或因腎臟疾病死亡） 的風險下降39% ,其中血清肌酊翻倍的發(fā)生風險降低44%54,64。 CANVAS研究結(jié)果表明，相比安慰劑，卡格列凈可使復合

33、終點（持續(xù)肌好 翻倍、ESRD、因腎臟疾病死亡）的風險下降47% ,其中白蛋白尿進展風 險降低27%65,66。在DECLARE研究中，相比安慰劑，達格列凈可使 腎臟終點（eGFR下降40%至60 ml min-1 -1.73 m-2 ,新發(fā)ESRD ,因腎 臟疾病死亡）風險下降47%67O以腎臟結(jié)局作為主要終點的CREDENCE研究納入了 2型糖尿病合并 CKD患者（eGFR 30-90 ml min-1 -1.73 m-2 ）,在中期分析時就已提前 達到了預設的療效終點（即ESRD,血清肌酢翻倍、腎臟或心血管死亡的 復合終點），證實卡格列凈具有降糖以外的腎臟保護作用。其他SGLT2 抑制劑

34、以腎臟結(jié)局為主要終點的臨床試驗（如DAPA-CKD .EMPA-KIDNEY ）還在進行中。（8 ）胰島素沒有確鑿證據(jù)表明胰島素治療有降糖之外的腎臟獲益,胰島素治療的 目的是改善血糖控制。在DKD的早期階段，由于胰島素抵抗增加，胰島 素需求可能增加。對于中晚期DKD患者，特別是CKD3b期及以下者， 腎臟對胰島素的清除減少，胰島素需求量可能下降49。對于CKD 35 期患者在聯(lián)合應用胰島素和胰島素促泌劑時應小心，因為低血糖的風險很 高。對于老年患者應盡量優(yōu)先選擇基礎胰島素，從而避免低血糖發(fā)生29。 （三）控制血壓關(guān)健信息：DKD患者應嚴格控制血壓，一般目標值為130/80 mmHg （ B級）

35、DKD患者降壓藥物首選ACEI/ARB （ A級）；雙倍劑量ACEI/ARB可能獲 益更多（B級）ACEI/ARB治療期間應定期隨訪UACR、血清肌既 血鉀水平（B級）不推薦ACEI/ARB用于DKD的一級預防（B級）不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB類藥物（A級）血壓升高不僅是DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素，也是決定患者心血管病預 后的主要風險因素。在糖尿病患者中，血壓對腎功能的影響亦很突出，收 縮壓超過140 mmHg ( 1 mmHg=0.133 kPa )的患者，腎功能下降速度 為每年13.5% ,而收縮壓140 mmHg者每年腎功能下降的速度是1 %。 UKPDS研究顯示，采用嚴格的血壓控制顯

36、著減少了 2型糖尿病患者微血 管病變發(fā)生的風險。大量臨床觀察也證實，嚴格控制高血壓能明顯減少 DKD的發(fā)生發(fā)展68。1 .血壓控制目標對伴有DKD ,尤其是白蛋白尿的患者，血壓應控制在130/80 mmHg 以下，但舒張壓不宜低于70 mmHg ,老年患者舒張壓不宜低于60 mmHg29300 mg/g 或 eGFR30 mg/g的糖尿病患者/吏用ACEI或ARB類藥 物可延緩蛋白尿進展，但尚無證據(jù)顯示ACEI/ARB可帶來腎臟終點事件(如 ESRD )獲益74。有研究顯示雙倍劑量的ACEI/ARB類藥物治療可能獲 益更多n。對不伴圖血壓,無白蛋白尿且eGFR正常的糖尿病患者,不 推薦使用AC

37、EI或ARB類藥物進行DKD的一級預防29。ACEI/ARB治療期間應定期隨訪UACR、血清肌肝、血鉀水平，調(diào)整 治療方案。ACEI/ARB禁用于伴有雙側(cè)腎動脈狹窄的患者58。建議用藥 初期兩個月，每12周應監(jiān)測血肌好和血鉀，如無異常變化，可以酌情延 長監(jiān)測時間；如果用藥2個月內(nèi)血清肌酎升高幅度30%常提示腎缺血, 應停用該類藥物；如出現(xiàn)高鉀血癥，也應停用該類藥物并及時治療。臨床 研究顯示血清肌酊4265 pmol/L ( 3.0 mg/dl )的患者應用ACEI/ARB類 藥物是安全的，但也應監(jiān)測血清肌肝和血鉀。血清肌酎265 |jmol/L時 應用ACEI/ARB類藥物是否有腎臟獲益尚存爭

38、議58。多項臨床研究及 Meta分析顯示聯(lián)合使用ACEI和ARB類與單用ACEI或ARB類藥物相比, 并不改善腎臟終點結(jié)局及心血管事件發(fā)生率，反而會增加不良事件(高鉀 血癥、急性腎損傷、刺激性干咳等)發(fā)生率71,76。因此，不推薦聯(lián)合使 用ACEI和ARB類藥物。(2 )鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA )常用的MRA為螺內(nèi)酯和依普利酮。多項小樣本隨機對照研究顯示, MRA與ACEI或ARB聯(lián)用可有效控制難治性高血壓，降低尿蛋白，并且 可能降低心血管事件發(fā)生率，但聯(lián)合MRA治療可能會增加高血鉀風險 77,78,79。MR

39、A治療DKD的有效性及安全性尚需更多證據(jù)。(3 )其他種類降壓藥物鈣離子拮抗劑是一類無絕對腎臟禁忌證的降壓藥物。在腎功能受損時, 長效鈣離子拮抗劑無需減低劑量。B受體阻滯劑常用藥包括美托洛爾和比 索洛爾等，腎功能異常對美托洛爾的清除率無明顯影響，DKD患者無需調(diào) 整劑量，但比索洛爾從腎臟和肝臟清除的比例相同，eGFR20 ml min-1-1.73 m-2時每日劑量不得超過10 mg。氫氯睡嗪在中重度腎功 能損害患者的效果較差,eGFR30 ml min-1-1.73 m-2的DKD患者應慎 用；味塞米片在腎功能中重度受損時仍可使用，必要時加大劑量。c（受體 阻滯劑多在肝臟代謝，由糞便排出，少

40、部分經(jīng)尿液排泄，故腎功能損傷患 者大多無需改變劑量。DKD患者血壓無法達標時，可聯(lián)用不同機制降壓藥 物49,58。（四）糾正脂質(zhì)代謝紊亂關(guān)鍵信息：CVD是DKD患者的主要死亡原因，血脂是CVD的可控危險因素（B級）對于非透析DKD患者，推薦降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）作為調(diào) 脂治療首要目標，首選他汀類藥物（A級）推薦DKD患者血脂治療目標為：有ASCVD病史或eGFR60 ml min-1 -1.73 m-2等極高?；颊週DL-C水平小于1.8 mmol/L ,其他患 者應小于2.6 mmol/L ( B級)不推薦未使用他汀類藥物的透析患者開始他汀治療，但已開始他汀治療的 透析患者可

41、繼續(xù)使用，除非出現(xiàn)副作用(A級)CKD是CVD的獨立危險因素，而CVD又可增加CKD患者死亡風險， 多數(shù)DKD患者死于CVD ,并非ESRDO血脂是CVD的可控危險因素，良 好的血脂管理可改善口1口患者預后29,80。1 .仙旨控制目標值進行調(diào)脂藥物治療時，推薦降低LDL-C作為首要目標，非HDL-C作 為次要目標。目前尚無大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究對DKD患者LDL-C治 療目標進行探索。研究表明eGFR下降(eGFR60 ml min-1-1.73 m-2 ) 是冠心病的等危癥，因此推薦DKD患者血脂治療目標為：有動脈粥樣硬 化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiova

42、scular disease , ASCVD ) 病史或eGFR60 ml min-1 -1.73 m-2等極高?；颊週DL-C水平小于1.8 mmol/L z 其他患者應小于 2.6 mmol/L16,81O2 .降脂藥物(1 )他汀類藥物研究顯示，他汀對腎功能無不良影響，在患者可耐受的前提下，推薦 DKD患者接受他汀治療。中等強度他汀（可使LDL-C水平降低25%50% ） 是可選的LDL-C治療藥物。常用的他汀類藥物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、 氟伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等。當DKD患者處于CKD 1 3期，他 汀類藥物的使用無需減量；處于CKD 45期，阿托伐他汀可無須減量， 辛伐他

43、汀應減量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均應謹慎使用； 不推薦未使用他汀的透析患者開始他汀治療，但已開始他汀治療的透析患 者可繼續(xù)使用，除非出現(xiàn)副作用。DKD患者是他汀相關(guān)肌病的高危人群。在腎功能進行性減退或 eGFR5.7 mmol/L ）,目的是降低胰腺炎風險， 但在eGFR30 ml min-1-1.73 m-2時禁用83,84。另有研究顯示，煙酸 類藥物治療并不改善腎臟預后，因此不推薦煙酸類藥物聯(lián)合他汀類藥物治 療 DKD85O（五）其他防治措施關(guān)鍵信息：應慎用或避免使用具有腎毒性的藥物（B級）非笛體抗炎藥（NSAID八ACEI/ARB類藥物，以及感染、尿路梗阻等是 急性腎損傷的危險因素（B級）糖尿病是造影劑腎病的高危因素，應積