術(shù)后應(yīng)激性高血糖的研究進(jìn)展及對策

1、術(shù)后應(yīng)激性高血糖的研究進(jìn)展及對策解放軍總醫(yī)院麻醉手術(shù)中心100853劉永哲 幸芳越來越多的證據(jù)表明，手術(shù)后出現(xiàn)有利的代謝反應(yīng)預(yù)示著好的預(yù)后。因此麻醉醫(yī)生應(yīng)該有意識的參與到改善病人預(yù)后的行動中?，F(xiàn)將手術(shù)后病人的應(yīng)激狀態(tài)的研究進(jìn)展及對策進(jìn)行總結(jié)。手術(shù)創(chuàng)傷常常會引起碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝的變化，最常見的表現(xiàn)為高血糖和負(fù)氮平衡。腹腔手術(shù)血糖可升致7-10mmol/l1，非糖尿病病人的心臟手術(shù)血糖經(jīng)常會超過15mmol/l2，而糖尿病病人可達(dá)到20mmol/l3。高血糖的嚴(yán)重程度決定于組織損傷的類型，嚴(yán)重程度和范圍。蛋白質(zhì)的代謝會出現(xiàn)負(fù)氮平衡，術(shù)后蛋白質(zhì)消耗的主要表現(xiàn)是骨骼肌水解，氨基酸氧化伴隨著蛋白質(zhì)

2、合成障礙9。這些改變的主要原因是激素發(fā)生變化。一 術(shù)后血糖升高的原因術(shù)后高血糖的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜,概括起來與應(yīng)激類激素、細(xì)胞因子的大量釋放及外周組織胰島素抵抗密切相關(guān)。1 應(yīng)激類激素人體主要有兩個系統(tǒng)參與應(yīng)激反應(yīng)，即自主神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸4。不同病因引起的應(yīng)激狀態(tài)以不同途徑刺激這兩個系統(tǒng)，致使內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)：機(jī)體分解代謝增加，合成代謝減弱。手術(shù)創(chuàng)傷部位的傳入神經(jīng)信號對激活垂體-腎上腺軸起著至關(guān)重要的作用，使機(jī)體的分解激素(胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺) 水平明顯升高，兒茶酚胺能升高血糖和促進(jìn)糖原分解，高濃度腎上腺素還可明顯抑制胰島素合成，從而導(dǎo)致游離氨基酸和脂肪酸濃度升高

3、。而胰島素水平可升高、降低或不變。2 細(xì)胞因子 手術(shù)后機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子( IL-1 、IL-6 、TNF等) 水平升高，對應(yīng)激性高血糖的產(chǎn)生起著十分重要作用。TNF能使人類的脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肝腫瘤細(xì)胞以及骨髓細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗；此外，TNF抑制胰島素介導(dǎo)的胰島素受體的自身磷酸化，從而抑制胰島素受體底物( IRS21) 的磷酸化。IL-6 的主要作用是抑制IRS21 的酪氨酸磷酸化，減弱生理濃度胰島素引起的PI3K的p85 亞基與IRS21 的連接。此外，胰島素介導(dǎo)的對胰島素下游代謝反應(yīng)有重要作用的Akt 的激活,能被IL-6 強(qiáng)烈地抑制。3 胰島素抵抗胰島素抵抗(insulin resis

4、tance , IR) 在應(yīng)激時非常普遍，是機(jī)體對胰島素生理功能反應(yīng)受損。胰島素缺乏時，肝臟、肌肉和脂肪組織攝取和利用葡萄糖減少，肝糖原和肌糖原的合成水平下降，糖原分解加速，糖異生增加，脂肪動員加快產(chǎn)生更多糖異生的原料，進(jìn)一步促進(jìn)糖異生，導(dǎo)致血糖升高5-7 。由于應(yīng)激性血糖升高和胰高血糖素升高的反饋刺激，胰島素分泌逐漸恢復(fù)甚至高于正常，此時胰島素水平雖高，但組織對其反應(yīng)性和敏感性降低，出現(xiàn)IR ，臨床上出現(xiàn)一極不相稱的現(xiàn)象即高血糖與高胰島素血癥并存, IR 的發(fā)生其主要原因與效應(yīng)細(xì)胞的受體數(shù)目、結(jié)合力、結(jié)構(gòu)完整性和受體后信號傳導(dǎo)等水平下調(diào)有關(guān)8。由于腦組織是人體唯一不受胰島素調(diào)節(jié)其葡萄糖代謝的

5、器官，因此IR很可能是機(jī)體的一種有效的自我保護(hù)機(jī)制：使肌肉等外周組織的胰島素依賴性細(xì)胞暫緩利用葡萄糖，保證腦細(xì)胞能夠優(yōu)先獲得足夠的葡萄糖能源，從而保護(hù)重要的生命中樞功能6。二 血糖升高的臨床表現(xiàn)及危害證據(jù)表明血糖有輕微的上升也預(yù)示著預(yù)后不佳，術(shù)后餐前血糖超過7mmol/L或者隨機(jī)血糖超過11.1mmol/L預(yù)示著醫(yī)院死亡率增加了8倍、住院時間增長和感染的可能性大大增加10。危重病人的死亡率與血糖超過5mmol/L是密切相關(guān)的11。平均血糖為4.5-5.5mmol/L的病人呈現(xiàn)較低的死亡率。心血管疾病的病人對高血糖更加敏感，心臟術(shù)后的死亡率與血糖水平呈劑量相關(guān)性，如果平均血糖低于8.3mmol/

6、L，死亡率會大大降低12-13。糖尿病病人心臟手術(shù)后血糖超過6.1mmol/L后，每增加1mmol/L，預(yù)后差的風(fēng)險就會增加17%14。通過對336明病人的觀察，血糖在6.1-8mmol/L之間，心肌梗死的風(fēng)險增加3.9倍15。血糖高于11mmol/L的肺炎患者比血糖為6.1mmol/L的患者死亡率增加73%，并發(fā)癥發(fā)生率增加52%16。急性腦外傷及全身多處復(fù)合傷的病人，高血糖的危害更為嚴(yán)重。大量葡萄糖經(jīng)無氧酵解, 一方面使組織細(xì)胞能量減少，細(xì)胞能量代謝障礙，離子泵功能改變，影響細(xì)胞功能，另一方面使乳酸生成增多，導(dǎo)致組織器官的進(jìn)一步損害，再則高血糖還可增加二氧化碳生成，高碳酸血癥使顱內(nèi)壓增高；

7、高血糖可伴有高滲綜合征，使昏迷加重(包括全麻術(shù)后病人清醒) ，影響中樞神經(jīng)功能恢復(fù)。當(dāng)機(jī)體進(jìn)入高代謝期后，隨著能源消耗增加，血糖可下降，逐漸趨于正常；但遭遇嚴(yán)重創(chuàng)傷尤其是ICU 內(nèi)的患者，即使進(jìn)入高代謝期，由于糖異生增加，組織細(xì)胞對葡萄糖的利用持續(xù)下降，胰島素抵抗加重等影響，致使此類患者可能出現(xiàn)血糖下降不明顯甚至不降反升。Turina認(rèn)為，高血糖對機(jī)體的免疫防御是很重要的，包括部分的微血管反應(yīng)、白細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)運(yùn)、補(bǔ)體的級聯(lián)反應(yīng)、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、趨化因子形成、趨向性、吞噬作用、活性氧的生成和中性粒細(xì)胞的凋亡，這些增加了高血糖病人的被感染和多器官功能障礙的發(fā)生17。如高血糖可損害中性粒細(xì)胞及吞噬細(xì)

8、胞功能，促使氧自由基及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生增加，降低機(jī)體免疫功能。高血糖還可引起可溶性細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1 (SICAM-1) 等粘附分子明顯增加，所有這些異常均易導(dǎo)致感染發(fā)生。高血糖還可導(dǎo)致肌肉分解代謝加速，刺激整體蛋白質(zhì)分解。三 針對代謝障礙的治療對策許多研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激性高血糖不僅導(dǎo)致機(jī)體分解代謝增加、負(fù)氮平衡、瘦組織群減少、創(chuàng)口愈合不良及感染率升高,還嚴(yán)重影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,增加病人病死率18-20。1 術(shù)后正確的營養(yǎng)支持高血糖是營養(yǎng)支持的主要障礙，因?yàn)楦哐潜旧砜梢餓R 和細(xì)胞功能損害。對嚴(yán)重應(yīng)激狀況下病人進(jìn)行營養(yǎng)支持時應(yīng)避免血糖值升高。實(shí)際上,對于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下危重病人，其營養(yǎng)支持目標(biāo)不是

9、追求過高的熱量和氮平衡，而是提供適當(dāng)?shù)臒崃亢偷鞍踪|(zhì)以維持現(xiàn)有的機(jī)體細(xì)胞總體，盡量減少機(jī)體蛋白質(zhì)的丟失。從這一點(diǎn)出發(fā)，我們對可能引起高血糖的嚴(yán)重應(yīng)激病人，提倡低熱量營養(yǎng)支持，尤其是在手術(shù)等應(yīng)激后初期，以補(bǔ)充單純液體、電解質(zhì)及100200 g葡萄糖為佳, 如需進(jìn)行胃腸道外營養(yǎng)支持, 非蛋白熱量攝入量83.6kJ / (kg·d) ，其中50 %的熱量由脂肪乳劑提供，然后逐漸增加至104.5kJ / (kg·d) ，同時根據(jù)血糖監(jiān)測相應(yīng)調(diào)節(jié)胰島素用量使血糖維持在正?；蚪咏Ｋ?，這樣將有助于改善病人預(yù)后。,許多研究表明,短時間低氮、低熱量胃腸道外營養(yǎng)并不影響病人的累積氮平衡,卻

10、可減少感染等并發(fā)癥21-22。相反,如過高熱量和營養(yǎng)底物攝入會導(dǎo)致嚴(yán)重高血糖狀態(tài),可增加危重病人病死率和并發(fā)癥發(fā)生率。尤其是過多葡萄糖攝入可引起機(jī)體靜息能量消耗增加,高血糖及高滲性并發(fā)癥, 二氧化碳產(chǎn)生過多,呼吸肌負(fù)荷加重,肝功能損害,應(yīng)激激素釋放增加,并加重應(yīng)激和蛋白分解。2 保持呼吸道通暢和有效給氧，慎用糖皮質(zhì)激素 因?yàn)閯?chuàng)傷性休克時常伴有腦動脈痙攣導(dǎo)致腦缺血缺氧，而此時葡萄糖無氧酵解加速，其終產(chǎn)物乳酸生成增多，高血糖恰好又增加了底物供給，使乳酸大量堆積，導(dǎo)致細(xì)胞酸中毒，所以在手術(shù)早期應(yīng)該給高濃度的氧。嚴(yán)重創(chuàng)傷需要手術(shù)時，高血糖特別是高于11.1mmol/L時，組織修復(fù)能力減弱，蛋白質(zhì)合成降

11、低，細(xì)胞免疫能力，導(dǎo)致術(shù)后傷口不易愈合和繼發(fā)全身多位感染，所以在麻醉及術(shù)后要充分考慮，高血糖患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。3 胰島素治療有效的胰島素治療配合嚴(yán)格監(jiān)護(hù)和營養(yǎng)支持對于患者減少并發(fā)癥發(fā)生和促進(jìn)其恢復(fù)是大有裨益的。胰島素治療對脂質(zhì)代謝有非常重要的作用。Mesotten等認(rèn)為23，胰島素治療可以提高與外周葡萄糖攝取相關(guān)的兩個關(guān)鍵酶的活性：己糖激酶和骨骼肌葡萄糖載體4。而且，死亡率與甘油三脂水平增加、高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白低于界值相關(guān)的。這些研究認(rèn)為，低水平的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白通過影響內(nèi)毒素的清除使集體的感染率增加。 Siroen24和Nirjveldt25的研究也表明，胰島素治療

12、可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。與氣態(tài)NO利用度降低相關(guān)的微血管功能障礙可以解釋危重病人多器官功能障礙和衰竭。不對稱二甲基精氨酸（ADMA）抑制了NO合成酶的功能，已經(jīng)被認(rèn)為是一獨(dú)立的危重病人死亡率的預(yù)測因子。Siroen測定了被研究的病人體內(nèi)ADMA的水平發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組ADMA水平在最初2天和ICU階段明顯提高，而持續(xù)靜脈應(yīng)用胰島素的病人AMDA水平?jīng)]有變化，而且，死亡病人的AMDA含量明顯高于生存的病人。 內(nèi)皮功能還與一些黏附因子的表達(dá)有關(guān)，包括E-、P-選擇性蛋白、細(xì)胞內(nèi)黏附因子和細(xì)胞表面的血管細(xì)胞黏附分子（VCAM），這些活化的分子可以補(bǔ)充粒細(xì)胞，促進(jìn)后續(xù)的白細(xì)胞聚集和黏附，導(dǎo)致微血管的阻塞和微血管的

13、通透性增加，這些都是多器官功能障礙的重要特征。NO可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和粒細(xì)胞之間的相互作用，Langouche調(diào)查了內(nèi)皮組織的基礎(chǔ)活性和與胰島素治療的相關(guān)性和結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可以使循環(huán)內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)黏附分子1和E選擇蛋白的含量降低，通過抑制可誘導(dǎo)性NO合成酶的基因表達(dá)使導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)的NO水平降低。這些機(jī)制可以保護(hù)血管內(nèi)皮組織，防止器官功能障礙26。一些人研究了術(shù)后血糖處理，大多數(shù)為心血管疾病患者。Furnal等從1992年對接受心血管手術(shù)的糖尿病患者持續(xù)靜脈應(yīng)用胰島素，證實(shí)了血糖控制和深部胸骨感染之間的緊密聯(lián)系。但這項(xiàng)研究被批評沒有進(jìn)行對照研究，但是樣本數(shù)和發(fā)現(xiàn)的可靠性還是肯定的41。Leu

14、ven研究了1548名ICU呼吸支持的病人，分為強(qiáng)化治療組：維持血糖在4.4-6.1mmol/L和對照組：進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的代謝治療，僅在血糖超過11.1mmol/L時應(yīng)用胰島素，維持血糖在8.4-8.9mmol/L之間。結(jié)果表明強(qiáng)化治療組死亡率由20%下降到11%27。另有研究證明，嚴(yán)格的控制血糖可以降低院內(nèi)感染、急性腎衰、肝功能障礙、外周神經(jīng)病變，肌無力、貧血和ICU時間，在該項(xiàng)研究中，病人為擇期心臟手術(shù)，病人達(dá)到ICU后在24小時內(nèi)達(dá)到正常血糖水平和5天內(nèi)的早期死亡率并不受胰島素的影響42。因此有疑問，在手術(shù)室內(nèi)控制血糖會提高術(shù)后早期的預(yù)后嗎？人們往往認(rèn)為在開胸手術(shù)中不能維持血糖水平正常，這其實(shí)

15、是胰島素應(yīng)用的劑量和時機(jī)不對恰當(dāng)造成的。心肺移植手術(shù)往往引起抗調(diào)節(jié)激素的釋放，加重胰島素抵抗，同時術(shù)中的低溫和外周灌注不足又加重了這種抵抗28。所以，葡萄糖代謝和手術(shù)外傷之間的關(guān)系很復(fù)雜，通過隨機(jī)監(jiān)測血糖并不能達(dá)到最優(yōu)的血糖控制。因此可以在術(shù)中對糖尿病病人或非糖尿病病人應(yīng)用胰島素泵來維持血糖在4-6mmol/l之間。4 硬膜外麻醉硬膜外麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛可以有效的緩解疼痛，減低術(shù)后心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥29。研究表明外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是引起手術(shù)代謝反應(yīng)的通路30，硬膜外麻醉可以減輕內(nèi)分泌反應(yīng)31，降低機(jī)體蛋白質(zhì)分解和亮氨酸氧化32，減輕肌肉蛋白質(zhì)合成障礙33。為了區(qū)分飲食狀態(tài)對硬膜外麻醉的影響，研究了禁食和飲食狀態(tài)下的麻醉。表明硬膜外麻醉在禁食時對機(jī)體的蛋白質(zhì)分解和氧化沒有影響34。但是硬膜外鎮(zhèn)痛與靜脈應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛相比在輸入等熱量的葡萄糖的情況下能提高葡萄糖的氧化利用，降低氨基酸氧化。因?yàn)榈葻崃康奈改c道外營養(yǎng)需要中心靜脈插管，增加了高血糖的危險和感染的機(jī)會。如果圍術(shù)期采用臨床常用的模式進(jìn)行硬膜外鎮(zhèn)痛，同