慢性丙型肝炎治療的新進(jìn)展

1、慢性丙型肝炎治療的新進(jìn)展成軍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院傳染病研究所,100015丙型肝炎病毒(HCV是經(jīng)血傳播的非甲非乙型肝炎(PT-NANBH的主要病原1。與乙型肝炎病毒(HBV感染的臨床結(jié)局不同,HCV感染之后,高達(dá)80%的患者轉(zhuǎn)為慢性感染,慢性丙型肝炎(CHC如不進(jìn)行及時和正確的抗病毒治療,相當(dāng)比例的患者會發(fā)展為肝硬化(LC、肝癌(HCC和肝衰竭(LF,產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床后果2。與慢性乙型肝炎(CHB相比較,CHC患者抗病毒治療的效果要好很多,因此,只要是診斷了CHC,只要有抗病毒治療的適應(yīng)證,對于CHC患者來說都應(yīng)進(jìn)行積極正確的抗病毒治療3。熟悉CHC臨床抗病毒治療臨床研究發(fā)展的歷程和重

2、大事件,有助于我們理解CHC抗病毒治療的進(jìn)展,有助于我們更好地運(yùn)用臨床研究結(jié)果,提高CHC臨床抗病毒治療的療效。一、慢性丙型肝炎抗病毒治療的三個階段CHC抗病毒治療臨床研究的發(fā)展,根據(jù)一些重要的臨床研究階段性標(biāo)志,可以分成標(biāo)準(zhǔn)治療方案形成階段、應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段、丙型肝炎特異性治療階段等三個階段。這是一種人為的分成不同階段的方法,為了臨床研究描述的方便性,但不是唯一的方法。(一標(biāo)準(zhǔn)治療方案形成階段干擾素(IFN應(yīng)用到CHC的抗病毒治療中是第一個里程碑。在IFN用于CHC臨床抗病毒治療的初期階段,探索了半年的療程和一年的療程,最后發(fā)現(xiàn)一年的療程效果會更好一些。利巴韋林(RBV與IFN的聯(lián)合治療是

3、CHC抗病毒治療發(fā)展的第二個里程碑。近年來,聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN的上市以及與RBV聯(lián)合方案的形成,是CHC抗病毒治療的第三個里程碑4。到目前為止,PEG-IFN聯(lián)合RBV仍然是國際上公認(rèn)的CHC的抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案5。在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的形成過程中,這三個里程碑無疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC 抗病毒治療臨床研究的演變過程,使我們認(rèn)識到,對于CHC患者來說,我們應(yīng)該更加積極地治療CHC患者,更加注重RBV聯(lián)合治療方案的重要性。只要條件允許,我們要積極推薦PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的方案6。(二應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段在CHC臨床治療方案的形成過程中,不難發(fā)現(xiàn)CHC抗病毒治療的臨床療

4、效引人注目。CHC患者PEG-IFN與RBV聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,CHC患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR可以達(dá)到61%65%。這是CHB患者抗病毒治療效果難以比擬的。在這個基礎(chǔ)上,也很容易理解約35% 的CHC患者的療效還沒有完全解決。于是,針對這部分患者的臨床研究進(jìn)展很快。其中之一就是提高劑量的方案,包括提高PEG-IFN的用藥劑量和提高RBV的用藥劑量。對于部分復(fù)發(fā)(relapse和無應(yīng)答(non-responder的患者,通過提高用藥劑量可以提高SVR。其次是延長療程。第三是小劑量維持治療。目前IFN是CHC唯一的有效治療,但HCV相關(guān)的LC患者,尤其是失代償LC患者,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的IFN會產(chǎn)

5、生嚴(yán)重的不良反應(yīng)和后果,甚至危及患者的生命。因此,探索了小劑量維持治療的方案,這一點(diǎn)反映了HCV 對于IFN的治療是相對敏感的。因為相當(dāng)比例的患者,對于小劑量的IFN仍然具有一定水平的應(yīng)答。無論是PEG-IFN-2a還是PEG-IFN-2b,都有成功的臨床研究結(jié)果7。PEG-IFN -2a的HALT-C和PEG-IFN-2b的EPIC3等臨床研究的結(jié)果都證實了這一觀點(diǎn)。最后是應(yīng)答指導(dǎo)的治療(RGT概念的形成8。在分析治療過程中影響最終SVR的因素中,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過PEG-IFN聯(lián)合RBV治療之后,HCV RNA低于檢測低限后維持治療的時間是一個非常重要的因素。結(jié)合達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR患者的SV

6、R最高這一結(jié)果,臨床專家推想,如果根據(jù)個體化的治療原則,不同的患者采用不同的療程,保持HCV RNA低于檢測低限以下后再維持治療44周,可能會取得更好的SVR,事實也得到了臨床研究的證實。(三丙型肝炎特異性治療階段無論是IFN、RBV還是兩者的聯(lián)合治療方案,相對來講都是CHC的非特異性的抗病毒治療。因為IFN、RBV都不是CHC的特異性治療藥物。隨著對HCV生活周期的研究不斷深入,針對NS3絲氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑進(jìn)展最快。Vertex 公司的特拉普韋(Telaprevir8和先靈葆雅公司的寶賽普韋(Boceprevir9是進(jìn)展最快的兩種藥物,在國外都已經(jīng)進(jìn)入到

7、了期臨床研究階段。但是,從目前獲得的臨床研究資料來看,將來會有更為有效的小分子抑制劑藥物的出現(xiàn),而且作用的環(huán)節(jié),也不僅僅限于NS3、NS5B、這兩個靶位點(diǎn)上。HCV與親環(huán)素A(cyclophilin A之間的相互作用是其生活周期中重要的環(huán)節(jié)11,作用于這一環(huán)節(jié)的藥物德彪-025(Debio-025是一種沒有免疫抑制作用的環(huán)孢素類藥物,臨床上也證實德彪-025具有顯著的臨床療效。這些小分子都是針對HCV 病毒的特異性治療。隨著這些小分子藥物的逐步上市,CHC臨床抗病毒治療隨即就進(jìn)入到特異性治療階段,即丙型肝炎特異性靶向抗病毒治療(specifically targeted antiviral t

8、herapy for hepatitis C,STAT-C階段。二、慢性丙型肝炎抗病毒治療的關(guān)鍵問題(一慢性丙型肝炎的抗病毒治療應(yīng)更加積極慢性HCV感染引起的CHC,只要診斷明確,有臨床抗病毒治療的適應(yīng)證,都要進(jìn)行積極的抗病毒治療。因為不進(jìn)行抗病毒治療,部分患者會持續(xù)進(jìn)展,發(fā)展為LC、HCC、LF 等嚴(yán)重的終末期肝臟病,甚至導(dǎo)致臨床的死亡;另一方面,經(jīng)過正確及時的抗病毒治療以后,相當(dāng)比例(65%左右的CHC患者能夠取得SVR。CHC的抗病毒治療,不僅是需要進(jìn)行抗病毒治療的,而且也能取得較好的臨床療效,甚至部分患者可以臨床治愈2。因而CHC的抗病毒治療應(yīng)該采取更為積極的態(tài)度。(二基因分型是制定標(biāo)

9、準(zhǔn)治療方案的重要依據(jù)對于CHC的PEG-IFN聯(lián)合RBV的標(biāo)準(zhǔn)治療方案來說,影響療效的基線因素很多,但最為重要的影響因素還是HCV的基因分型。HCV基因分型結(jié)果是影響CHC最為重要的基線因素。根據(jù)HCV基因分型結(jié)果,確定基因1型的CHC患者的療程為1年,RBV的用藥劑量是高劑量,才能確保治療的效果,取得滿意的SVR;對于基因2、3型的CHC患者的療程為半年,RBV的用藥劑量是低劑量,就能確保治療的效果,取得滿意的SVR5。對每一例CHC患者來說,如果沒有HCV基因分型的結(jié)果,抗病毒治療的療程、RBV的用藥劑量的確定,都將是盲目和不負(fù)責(zé)任的。(三丙型肝炎病毒的既往感染到目前為止,還沒有足夠的證據(jù)

10、表明存在著HCV的攜帶者這一概念。這一點(diǎn)與HBV 感染狀態(tài)有著顯著的差別。如果抗-HCV(+、HCV RNA(,則認(rèn)為屬于HCV既往感染。這部分人群不應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療,因為這部分人群體內(nèi)不存在HCV的感染12。有部分人群抗-HCV(+、HCV RNA(,但ALT水平升高,應(yīng)積極尋找引起ALT水平升高的原因,不能武斷認(rèn)為都是HCV感染引起的,因而也不建議盲目進(jìn)行抗病毒治療。(四慢性丙型肝炎的肝損傷特點(diǎn)慢性HCV感染一般是比較溫和的,極少見到HCV感染引起急性肝衰竭(ALF的臨床病例。30%的CHC患者ALT水平可以一直維持在正常范圍,40%(包括正常ALT的CHC 患者的CHC患者ALT水平始

11、終在2倍正常值上限(ULN以下。與HBV慢性感染者不同,在CHC患者中,不存在HCV病毒攜帶者,也不存在所謂的免疫耐受狀態(tài),即使ALT 水平正常,只要是HCV RNA(+,都要按照CHC進(jìn)行診斷,積極進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療13。這一點(diǎn)非常突出。不能把HBV感染者關(guān)于免疫耐受期患者暫不予抗病毒治療的處理原則,不加區(qū)別地套用在HCV感染者的臨床處理中。(五利巴韋林聯(lián)合治療的重要性在CHC標(biāo)準(zhǔn)治療方案的形成過程中,第二個里程碑就是RBV聯(lián)合治療的方案。RBV 引入到CHC抗病毒治療中是一個重大的進(jìn)步,使得CHC抗病毒治療的SVR提高了30個百分點(diǎn)。無論是IFN還是PEG-IFN,如果不與RBV聯(lián)合,其

12、SVR就會大幅度下降14。這一點(diǎn)部分臨床醫(yī)師認(rèn)識得不夠,需要特別加強(qiáng)學(xué)習(xí)。如果因為臨床醫(yī)師沒有充分重視這一點(diǎn),疏忽了RBV的聯(lián)合治療,降低了CHC的SVR,這是不能原諒的。在CHC的抗病毒治療中,一定要重視聯(lián)合RBV的重要性。(六早期病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測價值在CHC抗病毒治療過程中根據(jù)HCV RNA下降的動力學(xué)特點(diǎn),提出了一系列的概念,早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR就是指CHC患者在抗病毒治療過程中,第12周時HCV RNA低于檢測低線或者下降幅度較基線水平有2 log10或以上的下降。EVR對于CHC患者的SVR具有很好的預(yù)測價值。但是我們應(yīng)該更加重視EVR的陰性預(yù)測價值。如果CHC患者在抗病毒治療過程

13、中不能取得EVR,那么即使完成了48周的全部療程,獲得SVR的幾率就會小于3%15。換句話說,如果不能取得EVR,將來取得SVR的幾率微乎其微,建議停止治療,避免不必要的資源浪費(fèi),避免患者承受無謂的藥物不良反應(yīng)。因此,要特別強(qiáng)調(diào)EVR的陰性預(yù)測價值,避免不必要的治療。(七應(yīng)答指導(dǎo)的治療原則根據(jù)RGT的原則,根據(jù)個體化治療的原則,對于每一個患者來說,在進(jìn)行抗病毒治療過程中,保持HCV RNA低于檢測低限,再維持治療44周,可以大幅度提高CHC的SVR。這一點(diǎn)應(yīng)該在臨床實踐中受到重視并進(jìn)行推廣。對于基因1型患者來說,應(yīng)用PEG-IFN-2b 和RBV聯(lián)合治療,只要堅持HCV RNA達(dá)到檢測低限以下

14、,在維持治療44周,就可以大幅度提高SVR。對于延遲應(yīng)答的患者來說,即治療后1624周HCV RNA低于檢測低限的患者,SVR的比例可以從9%提高到78%16。(八慢性丙型肝炎特異性治療階段的到來由于針對HCV生活周期關(guān)鍵環(huán)節(jié)的小分子抑制物的臨床研究取得令人鼓舞的結(jié)果, CHC逐步迎來了STA T-C的時代。雖然特拉普韋和寶賽普韋期注冊臨床研究結(jié)果逐步揭曉,CHC臨床治療的療效進(jìn)一步得到了提高,但這不是CHC研究的終點(diǎn)。隨著更多的新藥研究取得進(jìn)展,更多的臨床治療方案的研究進(jìn)展,CHC臨床抗病毒治療的研究還會繼續(xù)向前邁進(jìn)。參考文獻(xiàn)1 Kubo Y, Takeuchi K, Boonmar S,

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