FDAQ7A活性原料藥(APIs) GMP指南 中文(小冊(cè)子)

1、47/48Q7A活性原料藥（APIs）GMP指南工 業(yè) 指 南Q7A活性原料藥(APIs) GMP指南FDA2001年8月ICH目 錄1.簡(jiǎn)介4A. 目的 (1.1)4B. 管理的適用性 (1.2)4C. 范圍 (1.3)42.質(zhì)量管理6A. 原理 (2.1)6B. 質(zhì)量部門(mén)的責(zé)任 (2.2)7C. 生產(chǎn)活動(dòng)的責(zé)任 (2.3)8D. 內(nèi)部審計(jì)(自檢) (2.4)8E. 產(chǎn)品質(zhì)量審核 (2.5)83.人員9A. 人員資格(3.1)9B. 人員衛(wèi)生 (3.2)9C. 顧問(wèn) (3.3)94.建筑和設(shè)施10A. 設(shè)計(jì)和建筑 (4.1)10B. 公用設(shè)施 (4.2)10C. 水 (4.3)11D. 污染

2、 (4.4)11E. 照明 (4.5)12F. 污水及垃圾 (4.6)12G. 衛(wèi)生和維修 (4.7)125.工藝設(shè)備12A. 設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)(5.1)12B. 設(shè)備維修及清潔(5.2)13C. 校驗(yàn) (5.3)14E. 計(jì)算機(jī)系統(tǒng) (5.4)146.文件和記錄15A. 文件系統(tǒng)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (6.1)15B. 設(shè)備清潔和設(shè)備使用記錄 (6.2)16C. 原料、中間體、API標(biāo)簽及包裝材料的記錄 (6.3)16D. 主要的生產(chǎn)指令(主要的生產(chǎn)記錄和控制記錄) (6.4)16E. 批生產(chǎn)記錄(批生產(chǎn)記錄和控制記錄) (6.5)17F. 化驗(yàn)室控制記錄 (6.6)18G. 批生產(chǎn)記錄審核 (6.7)18

3、7.物料管理19A. 一般控制 (7.1)19B. 接收及待檢 (7.2)19C. 進(jìn)廠物料的取樣和化驗(yàn) (7.3)20D. 儲(chǔ)存 (7.4)20E. 再評(píng)估 (7.5)218.生產(chǎn)和過(guò)程控制21A. 生產(chǎn)操作 (8.1)21B. 時(shí)間限度 (8.2)21C. 過(guò)程取樣和過(guò)程控制 (8.3)22D. 中間體和APIs的混合批 (8.4)22E. 污染控制 (8.5)239.APIs和中間體的包裝及鑒定標(biāo)簽23A. 概要 (9.1)23B. 包裝材料 (9.2)24C. 標(biāo)簽分發(fā)和控制 (9.3)24D. 包裝操作及貼簽操作 (9.4)2410.儲(chǔ)存及分發(fā)25A. 庫(kù)房程序 (10.1)25B.

4、 分發(fā)程序 (10.2)2511.化驗(yàn)室控制26A. 一般控制 (11.1)26B. 中間體和APIs的化驗(yàn) (11.2)27C. 分析程序的驗(yàn)證見(jiàn)第12部分 (11.3)27D. 化驗(yàn)報(bào)告 (11.4)27E. APIs的穩(wěn)定性監(jiān)測(cè) (11.5)28F. 有效期和復(fù)檢期 (11.6)28G. 予留/保留樣品 (11.7)2812.驗(yàn)證29A. 驗(yàn)證方針 (12.1)29B. 驗(yàn)證文件 (12.2)29C. 確認(rèn) (12.3)30D. 工藝驗(yàn)證方法 (12.4)30E. 工藝驗(yàn)證程序 (12.5)31F. 驗(yàn)證系統(tǒng)的定期審核 (12.6)31G. 清潔驗(yàn)證 (12.7)31H. 分析方法的驗(yàn)證

5、 (12.8)3213.變更控制3314.拒收的物料和再使用的物料33A. 拒收 (14.1)33B. 重加工(reprocessing) (14.2)33C. 返工(reworking) (14.3)34D. 物料和溶劑的回收 (14.4)34E. 退貨 (14.5)3415.投訴和召回3516.合同生產(chǎn)廠家(包括化驗(yàn)室)3617.代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、銷(xiāo)售商、重新包裝商、重新貼簽商36A. 適應(yīng)性 (17.1)36B. 銷(xiāo)售后的APIs和中間體的追蹤性 (17.2)36C. 質(zhì)量管理 (17.3)37D. APIs和中間體的重新包裝、重新貼標(biāo)簽和儲(chǔ)存 (17.4)37E. 穩(wěn)定性 (17

6、.5)37F. 信息的轉(zhuǎn)移 (17.6)37G. 投訴和召回的處理 (17.7)37H. 退貨的處理 (17.8)3818.通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的API的具體指南38A. 概述 (18.1)38B. 細(xì)胞庫(kù)的維修和記錄保存 (18.2)39C. 細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵 (18.3)40D. 收獲、分離和精制 (18.4)40E. 病毒去除/滅活步驟 (18.5)4119.用于臨床試驗(yàn)的活性原料藥(API)41A. 概述 (19.1)41B. 質(zhì)量 (19.2)41C. 設(shè)備和設(shè)施 (19.3)42D. 原料的控制 (19.4)42E. 生產(chǎn) (19.5)42F 驗(yàn)證 (19.6)42G. 變更 (1

7、9.7)42H. 化驗(yàn)室控制 (19.8)43I. 資料 (19.9)43術(shù)語(yǔ)表 (20)44Q7A原料藥GMP指南1. 簡(jiǎn)介A. 目的 (1.1)該資料(指南)是為活性原料藥(APIs)在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理系統(tǒng)下的生產(chǎn)提供的GMP指南，同時(shí)它也是為幫助確保原料藥符合其所支持的質(zhì)量和純度要求提供信息。在該指南中，“生產(chǎn)”一詞的定義是指包括以下所有的操作：物料的接收、生產(chǎn)、包裝、重新包裝、標(biāo)簽、重新標(biāo)簽、質(zhì)量控制、釋放、原料藥的儲(chǔ)存與銷(xiāo)售以及相關(guān)的控制。在該指南中“應(yīng)該”一詞是指一些建議，當(dāng)你按其執(zhí)行時(shí)，就會(huì)保證符合CGMPs。一種可選擇性的替代方法也可以使用，如果這種方法符合要求和相應(yīng)的法規(guī)的話。

8、為此，在該指南中“現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”一詞與“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”是同等的。該整個(gè)指南未包括從事生產(chǎn)的人員的安全方面的問(wèn)題，也未包括環(huán)境方面的問(wèn)題。這些控制是生產(chǎn)廠家固有的責(zé)任并且受?chē)?guó)家法律的控制。該指南不是用來(lái)確定注冊(cè)要求或改變藥典的要求。該指南對(duì)注冊(cè)代理人建立詳細(xì)的關(guān)于市場(chǎng)/生產(chǎn)授權(quán)或藥品申請(qǐng)的注冊(cè)要求不產(chǎn)生任何影響。注冊(cè)資料中的所有承諾都必須符合。B. 管理的適用性 (1.2)在世界范圍內(nèi)，對(duì)于原料藥，其法律分類(lèi)是不同的。當(dāng)一種物料在一個(gè)地區(qū)或一個(gè)國(guó)家被劃分為原料藥并且被生產(chǎn)或用于制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)。這種生產(chǎn)應(yīng)按照該指南進(jìn)行。C. 范圍 (1.3)該指南適應(yīng)用于人用藥品的原料藥的

9、生產(chǎn)。并僅適用于滅菌前的無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)。關(guān)于這種無(wú)菌原料藥的滅菌和消毒操作未包括在該指南中。但是應(yīng)該按照地方當(dāng)局所指定的藥品的GMP指南進(jìn)行操作。該指南包括通過(guò)化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵，通過(guò)回收自然資源或通過(guò)這些工藝的結(jié)合所生產(chǎn)的原料藥。關(guān)于通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的詳細(xì)指南見(jiàn)18章。該指南未包括所有的疫苗，所有的血液和等離子體，血液及等離子體的衍生物，基因治療的原料藥。然而，它包括了使用血液和等離子體做原料所生產(chǎn)的原料藥。注意細(xì)胞的基片(哺乳動(dòng)物、植物、昆蟲(chóng)或微生物細(xì)胞、包括轉(zhuǎn)基因組織或動(dòng)物資源)以及早期的工藝步驟要通過(guò)GMP，但不包括在該指南中。另外，該指南不適用于醫(yī)學(xué)氣體、

10、制劑產(chǎn)品的大規(guī)模包裝以及具有放射性的藥品的生產(chǎn)和控制。包含在19章中的指南僅適用于用作臨床實(shí)驗(yàn)(正在做藥效調(diào)查的藥品)的制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥的生產(chǎn)?！癆PI的起始原料”是一種原料、中間體或是一種API。它用于原料藥的生產(chǎn)中并在該API的結(jié)構(gòu)中體現(xiàn)為一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)組成部分。API起始原料可以是一種商品，即合同下或商業(yè)協(xié)議下從一個(gè)或多個(gè)供戶(hù)處購(gòu)買(mǎi)的物料，或?yàn)樽约荷a(chǎn)的物料。API起始原料通常有確定的化學(xué)屬性和結(jié)構(gòu)。公司應(yīng)該指定并對(duì)原料藥在某個(gè)點(diǎn)上開(kāi)始進(jìn)行生產(chǎn)的原理進(jìn)行記錄。對(duì)于合成工藝來(lái)說(shuō)，要知道所用的起始原料從某一點(diǎn)上開(kāi)始進(jìn)入工藝當(dāng)中。對(duì)于其它的工藝(如：發(fā)酵、提取、精制等等)，每種情況的原

11、理應(yīng)逐一建立。表1提供的是一般API的起始原料引入工藝的指南。從API的起始原料引入工藝后，該指南中確定的相應(yīng)的GMP就應(yīng)該應(yīng)用到這些中間體和原料藥的生產(chǎn)步驟中。這將包括對(duì)影響API質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證。然而，應(yīng)該注意到這個(gè)事實(shí)：公司在選擇驗(yàn)證一個(gè)工藝步驟時(shí)沒(méi)有必要確定該步驟的關(guān)鍵性。該資料中的指南一般適用于表1的灰色部分，它并不是意味著表1中所有的步驟都必須完成。GMP的嚴(yán)格程度在API的生產(chǎn)中會(huì)隨著工藝從早期的API步驟到最終步驟，精制和包裝的不斷進(jìn)行而加強(qiáng)。API的物理操作程序 如：粉碎、表層處理或顆粒度的物理處理(如：磨粉，微粉)至少應(yīng)該按照該指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。該GMP指南不適用于確

12、定的API的起始原料被引入工藝之前的生產(chǎn)步驟。表1：該指南對(duì)API生產(chǎn)的適用性：生產(chǎn)類(lèi)型該指南適用于以下生產(chǎn)類(lèi)型中的步驟(用灰色部分顯示)化學(xué)生產(chǎn)API起始原料的生產(chǎn)API的起始原料被引入工藝中中間體的生產(chǎn)分離和精制物理加工及包裝從動(dòng)物資源中衍生的API動(dòng)物器官、液體或細(xì)胞組織的收集切、混及最初的加工API的起始原料被引入工藝中分離和精制物理加工及包裝從植物資源中提取的API植物的收集切及最初的加工API的起始原料被引入工藝中分離和精制物理加工及包裝草藥的提取物作API植物的收集切及最初的提取進(jìn)一步提取物理加工及包裝由粉狀的草本植物構(gòu)成的API植物的收集和/或栽培及收獲切/磨粉物理加工及包裝生

13、物技術(shù)：發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)建立主要的細(xì)胞庫(kù)及工作細(xì)胞庫(kù)工作細(xì)胞庫(kù)的維修細(xì)胞培養(yǎng)及/或發(fā)酵分離和精制物理加工及包裝傳統(tǒng)的發(fā)酵生產(chǎn)API建立細(xì)胞庫(kù)維修細(xì)胞庫(kù)將細(xì)胞引入發(fā)酵中分離和精制物理加工及包裝GMP要求加強(qiáng)2. 質(zhì)量管理A. 原理 (2.1)質(zhì)量是生產(chǎn)所涉及的所有人員的責(zé)任。每個(gè)生產(chǎn)廠家應(yīng)該建立、記載和實(shí)施一個(gè)有效的系統(tǒng)來(lái)控制那些參與管理及生產(chǎn)人員的質(zhì)量。控制質(zhì)量系統(tǒng)應(yīng)該包括組織機(jī)構(gòu)、程序、工藝和資源以及包括確保API符合其使用的質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)的必要的活動(dòng)。所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)應(yīng)該確定并有資料記載。應(yīng)該有一個(gè)獨(dú)立于生產(chǎn)系統(tǒng)的質(zhì)量部門(mén)，由它來(lái)完成質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的任務(wù)。這個(gè)質(zhì)量部門(mén)可以以獨(dú)立的QA

14、和QC部門(mén)的形式存在，或者是以單獨(dú)的個(gè)體或小組的形式存在，這將取決于該組織的大小和結(jié)構(gòu)。對(duì)于授權(quán)釋放中間體和原料藥的人員應(yīng)該確定。所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)在其操作時(shí)應(yīng)該進(jìn)行記錄。任何與已建立程序的偏差應(yīng)該進(jìn)行記錄和解釋。對(duì)關(guān)鍵性的偏差應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，其調(diào)查和結(jié)論應(yīng)進(jìn)行記載。在質(zhì)量部門(mén)對(duì)物料的評(píng)估未完成以前，物料不能釋放或使用，除非現(xiàn)場(chǎng)有適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)允許這種使用(如：釋放在待檢區(qū) 如：第10章所述或原料或中間體的使用仍在評(píng)估中)。應(yīng)建立程序?qū)⑦_(dá)標(biāo)檢查結(jié)果及時(shí)通報(bào)責(zé)任管理人，如嚴(yán)重的GMP缺陷，產(chǎn)品缺陷和相關(guān)措施(如：有質(zhì)量的投訴，撤回和整改措施)。B. 質(zhì)量部門(mén)的責(zé)任 (2.2)質(zhì)量部門(mén)應(yīng)涉及所有與質(zhì)

15、量相關(guān)的事件。質(zhì)量部門(mén)應(yīng)該對(duì)所有與質(zhì)量相關(guān)的資料進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。獨(dú)立的質(zhì)量部門(mén)的主要責(zé)任不能委托。這些責(zé)任應(yīng)以書(shū)面形式進(jìn)行描述并且應(yīng)該包括但不必限于以下方面：1. 所有APIs的釋放或拒收。釋放和拒收未在生產(chǎn)公司控制下的中間體。2. 建立一個(gè)原料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽釋放和拒收的系統(tǒng)。3. 在API的銷(xiāo)售釋放前，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟的整個(gè)批生產(chǎn)記錄和化驗(yàn)室控制記錄進(jìn)行審核。4. 確保對(duì)關(guān)鍵性的偏差進(jìn)行調(diào)查和解決。5. 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程。 6. 對(duì)影響中間體或APIs的所有程序進(jìn)行批準(zhǔn)。7. 確保內(nèi)部審計(jì)(自檢)的進(jìn)行。8. 批準(zhǔn)中間體和API的合同生產(chǎn)廠家。9. 批準(zhǔn)潛在的影響中間體

16、和API質(zhì)量的變更。10. 審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證草案及驗(yàn)證報(bào)告。11. 確保與質(zhì)量相關(guān)的投訴的調(diào)查和解決。12. 確保使用有效的系統(tǒng)來(lái)維護(hù)和校驗(yàn)關(guān)鍵性的設(shè)備。13. 確保對(duì)物料進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕?yàn)，并報(bào)告結(jié)果。14. 確保有穩(wěn)定性資料來(lái)支持APIs和/及中間體的復(fù)檢期、有效期和儲(chǔ)存條件。15. 進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧(如：2.5章的所述)C. 生產(chǎn)活動(dòng)的責(zé)任 (2.3)生產(chǎn)活動(dòng)的責(zé)任應(yīng)該有書(shū)面描述，它應(yīng)該包括但不必限于以下方面：1 按照書(shū)面程序?qū)χ虚g體或APIs的生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行起草、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)。2 APIs和中間體的生產(chǎn)應(yīng)該按照預(yù)先批準(zhǔn)的規(guī)程進(jìn)行。3 審核所有的批生產(chǎn)記錄并確保其完成并簽名。4 確保對(duì)所有的

17、生產(chǎn)偏差進(jìn)行報(bào)告并評(píng)估，對(duì)關(guān)鍵性的偏差進(jìn)行調(diào)查，其結(jié)論要進(jìn)行記錄。5 確保生產(chǎn)設(shè)施的清潔并進(jìn)行適當(dāng)?shù)南尽? 確保進(jìn)行必要的校驗(yàn)并保存記錄。7 確保對(duì)廠房和設(shè)備的維修并保存記錄。8 確保對(duì)驗(yàn)證草案和報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。9 對(duì)產(chǎn)品、工藝或設(shè)備中提出的變更進(jìn)行評(píng)估。10 確保新的和變更后的設(shè)施和設(shè)備經(jīng)確認(rèn)合格。D. 內(nèi)部審計(jì)(自檢) (2.4)為了核實(shí)APIs的生產(chǎn)是否符合GMP原則，應(yīng)按照批準(zhǔn)的計(jì)劃定期進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)。對(duì)于審計(jì)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和整改措施應(yīng)該有資料記錄并要提交給公司的負(fù)責(zé)部門(mén)。批準(zhǔn)后的整改措施應(yīng)該及時(shí)有效的完成。E. 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 (2.5)為了對(duì)程序的一致性進(jìn)行核實(shí)，應(yīng)對(duì)APIs進(jìn)行定期

18、的質(zhì)量回顧。這種回顧一般是以每年為基礎(chǔ)并要求有記錄并且應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 審核關(guān)鍵性的過(guò)程控制和關(guān)鍵性的API檢測(cè)結(jié)果。 審核所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批。 審核所有關(guān)鍵性的偏差或不一致性及相關(guān)的調(diào)查。 審核所完成的工藝方面或化驗(yàn)方法方面的變更。 審核穩(wěn)定性檢測(cè)方案的結(jié)果。 審核與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴及收回。 審核整改措施的完整性或充分性。應(yīng)對(duì)該回顧結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，對(duì)其采取整改措施還是進(jìn)行重新驗(yàn)證應(yīng)作出一個(gè)評(píng)估意見(jiàn)。應(yīng)記錄這種整改措施的原因。批準(zhǔn)后的整改措施應(yīng)該及時(shí)而有效的完成。3. 人員A. 人員資格 (3.1)應(yīng)該有足夠數(shù)量的受過(guò)適當(dāng)教育、培訓(xùn)和/或擁有經(jīng)驗(yàn)的合格的人員來(lái)進(jìn)行APIs或中間體的生

19、產(chǎn)和監(jiān)督。從事中間體和APIs生產(chǎn)的所有人員的責(zé)任應(yīng)該有書(shū)面規(guī)定。應(yīng)該由合格的人員對(duì)員工定期進(jìn)行培訓(xùn)，而且培訓(xùn)至少應(yīng)包括員工所進(jìn)行的特殊操作以及與員工的活動(dòng)職責(zé)相關(guān)的GMP。培訓(xùn)記錄應(yīng)該保存。應(yīng)定期對(duì)培訓(xùn)效果做評(píng)估。B. 人員衛(wèi)生 (3.2)人員應(yīng)養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣。人員應(yīng)該穿戴潔凈的適應(yīng)于生產(chǎn)活動(dòng)的工衣，這種工衣要適時(shí)的進(jìn)行更換。額外的保護(hù)設(shè)施如頭盔、面罩、手套及胳膊防護(hù)套必要時(shí)均應(yīng)戴上，以防止對(duì)中間體和APIs污染。人員應(yīng)該避免直接與中間體或API接觸。抽煙、吃東西、喝水、存放食物應(yīng)限制在某個(gè)指定的與生產(chǎn)區(qū)分離的地方。有傳染性疾病或是身體暴露部分有明顯傷痕的人員不能從事這種生產(chǎn)活動(dòng)，

20、因?yàn)樗鼤?huì)危及產(chǎn)品的質(zhì)量。任何人無(wú)論在任何時(shí)候(通過(guò)體格檢查或通過(guò)觀察)表現(xiàn)出有明顯的疾病或傷痕的均不能參加這種活動(dòng)，因?yàn)檫@種健康狀況會(huì)對(duì)APIs的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面的影響。在這種狀況好轉(zhuǎn)后或由合格的醫(yī)務(wù)人員確定該人員的參與對(duì)APIs的質(zhì)量和安全不會(huì)產(chǎn)生任何影響時(shí)，方可參與生產(chǎn)。C. 顧問(wèn) (3.3)作為中間體或APIs生產(chǎn)和控制的顧問(wèn)應(yīng)該接受過(guò)足夠的教育，培訓(xùn)并且要有一定的經(jīng)驗(yàn)或者是這些方面知識(shí)的結(jié)合這樣才能在這方面提出好的建議。對(duì)于標(biāo)有顧問(wèn)的姓名、地址、資格以及提供的服務(wù)類(lèi)型的記錄都應(yīng)保存。4. 建筑和設(shè)施A. 設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu) (4.1)用于生產(chǎn)中間體和APIs的建筑和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)該有利于

21、生產(chǎn)的不同階段及不同類(lèi)型的清潔、維修和操作。生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)減小潛在的污染。中間體或API已經(jīng)建立微生物標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)限制使其暴露在有害的微生物污染物中。廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠的空間以便有序的存放設(shè)備及物料以防止混合和污染。當(dāng)設(shè)備自身就提供了充分的保護(hù)物料的系統(tǒng)(如：封閉的或內(nèi)含的系統(tǒng))，這種設(shè)備可以被安裝在戶(hù)外。通過(guò)廠房和設(shè)施的人流和物流的設(shè)計(jì)應(yīng)避免混合和污染。應(yīng)該有確定的區(qū)域和其他的控制系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行以下的活動(dòng)： 進(jìn)廠物料的接收、鑒定、取樣及待檢、未釋放和拒收。 中間體和APIs在釋放和拒收前的待檢。 中間體和APIs的取樣。 不合格物料處理(如：退貨、返工或銷(xiāo)毀)前的儲(chǔ)存。 釋放物料的儲(chǔ)存。

22、 生產(chǎn)操作。 包裝和貼標(biāo)簽操作。 化驗(yàn)室操作。應(yīng)該為人員提供充分的清潔洗滌和衛(wèi)生間設(shè)施。這些洗滌設(shè)施應(yīng)安裝有相應(yīng)的熱水、冷水、肥皂或洗滌劑、干手器或一次性的毛巾。洗滌和衛(wèi)生間設(shè)施應(yīng)該與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)，但是要易于進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。對(duì)于洗澡和/或更衣要提供相應(yīng)的足夠的設(shè)施?；?yàn)室區(qū)域/操作一般應(yīng)該與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。有些化驗(yàn)室區(qū)域，特別是那些用于過(guò)程控制的可以位于生產(chǎn)區(qū)，并且確保生產(chǎn)工藝的進(jìn)行不會(huì)對(duì)化驗(yàn)室測(cè)量的精確性產(chǎn)生負(fù)面的影響。同樣，化驗(yàn)室及其操作也不能對(duì)中間體或API的生產(chǎn)工藝的操作產(chǎn)生負(fù)面的影響。B. 公用設(shè)施 (4.2)影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有公用系統(tǒng)(如：蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風(fēng)以及空調(diào))應(yīng)該是經(jīng)確

23、認(rèn)合格的，并且應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，當(dāng)監(jiān)測(cè)超標(biāo)時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施。應(yīng)該保存這些系統(tǒng)的圖紙。應(yīng)提供充分的通風(fēng)、空氣過(guò)濾及排風(fēng)系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)以減少污染和交叉污染為目的，并且應(yīng)該包括控制空氣壓力的設(shè)備以及相應(yīng)的生產(chǎn)階段的微生物、灰塵、濕度及溫度。特別要注意那些暴露在環(huán)境中的APIs。如果生產(chǎn)區(qū)的空氣是重復(fù)循環(huán)的，應(yīng)該采取相應(yīng)的措施來(lái)控制污染和交叉污染的危險(xiǎn)。對(duì)永久性安裝的管道應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。這個(gè)工作可以通過(guò)對(duì)單個(gè)管線的標(biāo)識(shí)、資料記錄、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)或用替代的方法來(lái)完成。管道的布置應(yīng)避免中間體或API污染的危險(xiǎn)。排水管道應(yīng)有足夠的大小，而且要有空氣斷開(kāi)裝置或相應(yīng)的裝置以防止倒流的虹吸作

24、用。C. 水 (4.3)用于生產(chǎn)APIs的水應(yīng)被證明是適合其使用的。除非另有規(guī)定，否則使用的工藝水至少應(yīng)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于飲用水質(zhì)量的指南。如果飲用水不能充分確保API質(zhì)量的話，那么就需要建立更嚴(yán)格的關(guān)于化學(xué)和/或微生物的水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)的物理/化學(xué)特性、總的微生物數(shù)、有害的微生物和/或內(nèi)毒素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)廠家在對(duì)工藝用水進(jìn)行處理以得到達(dá)到其規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，這種處理工藝應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證，并用相應(yīng)的整改線進(jìn)行監(jiān)測(cè)。非無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)廠家打算或聲明該原料藥適應(yīng)于進(jìn)一步加工生產(chǎn)無(wú)菌藥品(藥物)時(shí)，最終分離和精制階段的水應(yīng)對(duì)其總的微生物計(jì)數(shù)、有害的微生物及內(nèi)毒素進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制。D. 污染 (4

25、.4)在生產(chǎn)高敏性物料如：青霉素或頭飽菌素時(shí)應(yīng)該使用專(zhuān)用的生產(chǎn)區(qū)。該生產(chǎn)區(qū)將包括設(shè)施、空氣處理設(shè)備和/或工藝設(shè)備。當(dāng)生產(chǎn)中涉及到具有傳染性的、高藥物活性的或高毒性的物料時(shí)也應(yīng)該考慮使用專(zhuān)用的生產(chǎn)區(qū)，除非建立和維持有經(jīng)驗(yàn)證的滅活和/或清潔程序。應(yīng)建立和實(shí)施相應(yīng)的措施，防止人員和物料從一個(gè)專(zhuān)用區(qū)域到另一個(gè)區(qū)域的交叉污染。對(duì)于任何高毒性的非醫(yī)藥物料如：除草劑、殺蟲(chóng)藥的生產(chǎn)活動(dòng)(包括稱(chēng)重，磨粉，或包裝)不應(yīng)使用生產(chǎn)APIs的廠房和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。這些高毒性非醫(yī)藥物料的處理和存放應(yīng)與APIs分開(kāi)。E. 照明 (4.5)在所有的區(qū)域應(yīng)該提供充足的照明以便于清潔、保養(yǎng)和其它操作。F. 污水及垃圾 (4.6)

26、流入和流出廠房及周邊區(qū)域的污水、垃圾及其它廢棄物(如來(lái)自于生產(chǎn)中的固體、液體、氣體副產(chǎn)品)，應(yīng)該用一種安全、及時(shí)、衛(wèi)生的方法進(jìn)行處理。裝廢棄物的桶子和管子應(yīng)該要有明顯的標(biāo)識(shí)。G. 衛(wèi)生和保養(yǎng) (4.7)用于生產(chǎn)中間體和APIs的廠房應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)和維修并使其保持一個(gè)清潔良好的狀態(tài)。應(yīng)建立書(shū)面程序來(lái)分配衛(wèi)生工作的職責(zé)，并描述用于清潔廠房和設(shè)施的清潔計(jì)劃、清潔方法、設(shè)備以及使用的材料。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)合適的滅鼠藥、殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑的使用制定書(shū)面程序，以避免對(duì)設(shè)備、原料、包裝/標(biāo)簽、中間體和原料藥的污染。5. 工藝設(shè)備A. 設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)(5.1)用來(lái)生產(chǎn)中間體和原料藥的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行

27、適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，有足夠的尺寸，并放置在適宜于其使用、清潔、消毒(根據(jù)情況而定)及保養(yǎng)的地方。設(shè)備的構(gòu)造應(yīng)與原料、中間體、APIs接觸的表面不會(huì)改變中間體和APIs的質(zhì)量，不會(huì)使生產(chǎn)的產(chǎn)品因此而超出了法定的或其它的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)設(shè)備的使用只能在確認(rèn)合格的操作范圍內(nèi)運(yùn)行。在生產(chǎn)中間體或API的過(guò)程中所使用的主要設(shè)備(如：反應(yīng)罐、儲(chǔ)存容器)以及永久性安裝的工藝管道應(yīng)該作適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。與設(shè)備操作有關(guān)的任何物質(zhì)，如：潤(rùn)滑油、加熱劑及冷卻油不能與中間體或API接觸以免影響其質(zhì)量，使其超出法定的或其它已規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于與此產(chǎn)生的任何偏差應(yīng)進(jìn)行評(píng)估以確保其對(duì)物料的適應(yīng)性不產(chǎn)生任何有害的影響。若可能，應(yīng)該使用食品

28、級(jí)的潤(rùn)滑劑及相關(guān)的油類(lèi)。如果可能，應(yīng)使用封閉式或內(nèi)置式的設(shè)備。當(dāng)使用敞開(kāi)的設(shè)備或是設(shè)備被打開(kāi)時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施以減小污染的危險(xiǎn)。應(yīng)保存一套現(xiàn)行設(shè)備和關(guān)鍵裝置的圖紙。(如儀器和公用系統(tǒng))B. 設(shè)備保養(yǎng)及清潔(5.2)應(yīng)建立設(shè)備預(yù)防維修計(jì)劃及程序(包括責(zé)任的分配)。應(yīng)該建立設(shè)備清潔及允許用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書(shū)面程序。清潔程序應(yīng)該盡量詳細(xì)，以便操作者能用重復(fù)性的且有效的方法對(duì)各類(lèi)設(shè)備進(jìn)行清潔。這些程序應(yīng)該包括以下內(nèi)容： 設(shè)備清潔的責(zé)任分配。 清潔計(jì)劃安排，包括消毒安排。 對(duì)于設(shè)備清潔所用的方法、材料包括清潔時(shí)所使用的清潔劑的稀釋?xiě)?yīng)該有完整的描述。 為了保證對(duì)設(shè)備的適當(dāng)清潔，對(duì)設(shè)備的每一個(gè)零

29、部件的拆卸和重新安裝應(yīng)該有說(shuō)明。 對(duì)已知前批的除去或擦除說(shuō)明。 使用前防止已清潔設(shè)備被污染。 如果可行的話，對(duì)清潔設(shè)備在使用前的快速檢查。 建立關(guān)于在生產(chǎn)結(jié)束和設(shè)備清潔之間允許的最長(zhǎng)的放置時(shí)間。應(yīng)該對(duì)設(shè)備和器具進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍧?、?chǔ)存，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行消毒或滅菌，以防止污染或帶入的物質(zhì)影響中間體或API的質(zhì)量。當(dāng)設(shè)備被指定用做同一種中間體或API連續(xù)批的生產(chǎn)或周期生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行間隔性的清潔，以防止污染物的積累和攜帶(如：降解物表達(dá)到有害程度的微生物)。非專(zhuān)用設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)不同的物料之間進(jìn)行清潔以防止交叉污染。應(yīng)規(guī)定殘留物的可接收標(biāo)準(zhǔn)、清潔程序和清潔劑的選擇并說(shuō)明理由。應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)設(shè)備中內(nèi)

30、容物及其清潔狀況進(jìn)行標(biāo)識(shí)。C. 校驗(yàn) (5.3)用于保證中間體或APIs質(zhì)量的控制、稱(chēng)量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)以及化驗(yàn)關(guān)鍵性的設(shè)備應(yīng)按照書(shū)面程序和規(guī)定的計(jì)劃周期進(jìn)行校驗(yàn)。設(shè)備的校驗(yàn)應(yīng)使用可追蹤至認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)(若存在的話)來(lái)進(jìn)行校驗(yàn)。校驗(yàn)記錄應(yīng)保存。應(yīng)該清楚并可證實(shí)關(guān)鍵設(shè)備的當(dāng)前校驗(yàn)狀態(tài)。不能使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器。對(duì)于關(guān)鍵性?xún)x器與批準(zhǔn)的校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)所產(chǎn)生的偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，以確定這些偏差對(duì)自從上一次成功的校驗(yàn)后，用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或APIs的質(zhì)量是否有影響。E. 計(jì)算機(jī)系統(tǒng) (5.4)應(yīng)對(duì)與GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證的深度和范圍取決于計(jì)算機(jī)應(yīng)用的多樣性、復(fù)雜性及關(guān)鍵性。應(yīng)有適當(dāng)?shù)陌惭b確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)

31、以證明計(jì)算機(jī)軟件和硬件對(duì)執(zhí)行指定任務(wù)的適應(yīng)性。對(duì)于購(gòu)買(mǎi)的通過(guò)合格檢驗(yàn)的軟件不需要同等水平的測(cè)試，如果現(xiàn)有的系統(tǒng)在安裝時(shí)未進(jìn)行驗(yàn)證的話，若有適當(dāng)資料的話，可進(jìn)行回顧性的驗(yàn)證。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)有足夠的控制以防止未授權(quán)進(jìn)入或改動(dòng)數(shù)據(jù)。對(duì)于防止數(shù)據(jù)上的遺漏應(yīng)該有控制(如：系統(tǒng)關(guān)閉并且無(wú)法追回?cái)?shù)據(jù))。對(duì)于所做的任何數(shù)據(jù)的變更都應(yīng)該有記錄，對(duì)于以前的變更項(xiàng)目，誰(shuí)做的變更，何時(shí)做的變更，都應(yīng)該有記錄。對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的操作和維護(hù)應(yīng)當(dāng)有書(shū)面的程序。對(duì)于使用手工輸入的關(guān)鍵性的數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)其輸入項(xiàng)的準(zhǔn)確性進(jìn)行附加的檢查。該工作可以由第二個(gè)操作人員或由系統(tǒng)自身來(lái)進(jìn)行檢查。對(duì)于那些影響中間體或APIs質(zhì)量或影響記錄可靠性或測(cè)

32、試結(jié)果的與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)有關(guān)的事件應(yīng)進(jìn)行記錄和調(diào)查。對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更應(yīng)該按照變更程序進(jìn)行，而且要正式的授權(quán)、記錄和測(cè)試。所有的變更都應(yīng)保存有記錄，包括硬件、軟件以及系統(tǒng)其它關(guān)鍵部件的改變和升級(jí)。這些記錄應(yīng)該證明該系統(tǒng)是處于驗(yàn)證時(shí)的狀態(tài)。如果系統(tǒng)出現(xiàn)故障或失效將會(huì)導(dǎo)致記錄永久性的丟失，應(yīng)該提供一個(gè)備份系統(tǒng)。所有的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)該建立一個(gè)數(shù)據(jù)保護(hù)措施。除計(jì)算機(jī)系統(tǒng)以外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式進(jìn)行記錄。6. 文件和記錄A. 文件系統(tǒng)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (6.1)對(duì)與中間體或APIs生產(chǎn)有關(guān)的所有文件應(yīng)按照書(shū)面的程序進(jìn)行起草、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放。這種文件應(yīng)該是以書(shū)面的形式或是以電子版的形式。所有文件的分發(fā)、修訂、替

33、換及收回應(yīng)該通過(guò)保存修訂歷史記錄來(lái)控制。對(duì)于所有文件(如：開(kāi)發(fā)歷史報(bào)告、放大性生產(chǎn)報(bào)告、技術(shù)轉(zhuǎn)讓報(bào)告、工藝驗(yàn)證報(bào)告、培訓(xùn)記錄、生產(chǎn)記錄、控制記錄及銷(xiāo)售記錄)的保存應(yīng)該建立一個(gè)程序。對(duì)于這些文件的保存時(shí)間應(yīng)該規(guī)定。所有生產(chǎn)、控制及銷(xiāo)售記錄的保存應(yīng)在該批有效期后至少一年。對(duì)于有復(fù)檢期的APIs來(lái)說(shuō)，記錄應(yīng)該在該批被完全銷(xiāo)售后至少3年。當(dāng)記錄中需要加入有關(guān)數(shù)據(jù)內(nèi)容時(shí)，在完成有關(guān)活動(dòng)后，所直接填入的這些內(nèi)容是不可涂抹的，而且應(yīng)該標(biāo)明做這種填寫(xiě)的人員。對(duì)于修改的內(nèi)容應(yīng)該注明日期、簽名并且要使原來(lái)所填寫(xiě)的項(xiàng)目是可讀的。在文件保存期間，在記錄中描述的活動(dòng)發(fā)生的地方應(yīng)很容易得到記錄的原件或復(fù)印件。通過(guò)電子方式

34、或其它方法從其它地方迅速恢復(fù)的記錄是可以接受的。對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程、程序以及記錄的保存可以使用原件或者可以使用復(fù)印件，如：影印、縮微膠片、縮微平片或其它原始記錄的準(zhǔn)確復(fù)印件。在使用壓縮技術(shù)如縮微膠卷或電子記錄，應(yīng)該有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備或方法以生產(chǎn)硬拷貝。對(duì)于原料、中間體(必要時(shí))、APIs以及標(biāo)簽和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該建立并有記錄。另外，對(duì)于某些其他的材料，如：工藝輔助材料，墊圈或是在生產(chǎn)中間體或APIs過(guò)程中所使用的能影響產(chǎn)品關(guān)鍵性質(zhì)量的其它材料制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)該建立可接受的標(biāo)準(zhǔn)并且對(duì)于過(guò)程控制要有文件記載。如果文件上使用電子簽名，這種簽名應(yīng)該是可鑒別的并且是安全的。B. 設(shè)備清潔和使用記錄

35、(6.2)主要設(shè)備的使用、清潔、消毒和/或滅菌及保養(yǎng)記錄應(yīng)有日期、時(shí)間(如果必要的話)、產(chǎn)品，以及使用該設(shè)備生產(chǎn)的每批產(chǎn)品的批號(hào)，以及誰(shuí)做了該設(shè)備的清潔和維修。如果設(shè)備是專(zhuān)門(mén)用來(lái)生產(chǎn)一種中間體或API，而且中間體或API的生產(chǎn)是有可追蹤的序號(hào)，那就不需要建立單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專(zhuān)用設(shè)備，清潔、保養(yǎng)及使用記錄可以作為批記錄的一部分或者單獨(dú)保存。C. 原料、中間體、API標(biāo)簽及包裝材料的記錄 (6.3)記錄應(yīng)該包括以下方面： 發(fā)貨的每批API的原料、中間體、標(biāo)簽及包裝材料的生產(chǎn)廠家名稱(chēng)、身份，數(shù)量。供應(yīng)商的姓名，供應(yīng)商的控制號(hào)，或其它的鑒定號(hào)，接收時(shí)的分配號(hào)，接收日期。 所進(jìn)行的任何化驗(yàn)或檢查

36、結(jié)果以及得出的結(jié)論。 追蹤物料使用的記錄。 檢查和審核API的標(biāo)簽和包裝材料符合標(biāo)準(zhǔn)的記錄。 關(guān)于拒收原料、中間體或API的標(biāo)簽及包裝材料的最終決定。標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)簽(批準(zhǔn)的)應(yīng)該保存，以便對(duì)分發(fā)的標(biāo)簽進(jìn)行對(duì)比。D. 生產(chǎn)工藝規(guī)程 (主要的生產(chǎn)記錄和控制記錄) (6.4)為了確保批與批之間的均一性，每個(gè)中間體或API的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)該由一人進(jìn)行起草，注明日期并簽名并且由質(zhì)量部的人員獨(dú)立進(jìn)行檢查、注明日期和簽名。生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括： 要生產(chǎn)的中間體或API的名稱(chēng)，如果可能，寫(xiě)明文件參考號(hào)。 指定詳細(xì)名稱(chēng)和代號(hào)的能鑒定任何特殊質(zhì)量特性的中間體或API的原料的完整的清單。 應(yīng)精確說(shuō)明將使用的每一原料或中間體

37、的數(shù)量或配比，包括測(cè)量單位。如果其中數(shù)量不固定，應(yīng)包括批量或生產(chǎn)率的計(jì)數(shù)，應(yīng)包括論證后的數(shù)量的變化。 所使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要的生產(chǎn)設(shè)備。 詳細(xì)的生產(chǎn)規(guī)程應(yīng)包括：- 操作順序。- 使用的工藝參數(shù)的范圍。- 取樣指令、以及過(guò)程控制可接受的標(biāo)準(zhǔn)。- 某些情況下，要說(shuō)明完成單個(gè)工藝步驟和/或全部工藝的時(shí)間限度。- 在適當(dāng)?shù)墓に囯A段或時(shí)間內(nèi)所期望的收率范圍。 需要時(shí)，可使用特殊的符號(hào)和保護(hù)措施，或兩者結(jié)合使用。 為確保中間體或API使用的適應(yīng)性，其儲(chǔ)存指令包括標(biāo)簽和包裝材料及有時(shí)間限制的特殊儲(chǔ)存條件。E. 批生產(chǎn)記錄(批生產(chǎn)記錄和控制記錄) (6.5)應(yīng)該準(zhǔn)備每個(gè)中間體和API的批生產(chǎn)記錄，并且應(yīng)包括與

38、每批的生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整的信息。為了確保批生產(chǎn)記錄是正確的版本而且是清楚、準(zhǔn)確的生產(chǎn)工藝規(guī)程的再現(xiàn)，因此在發(fā)放之前應(yīng)該對(duì)該批生產(chǎn)記錄進(jìn)行檢查。如果批生產(chǎn)記錄是從主文件的單個(gè)部分得來(lái)的，那么該文件應(yīng)該包括現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程的參考。應(yīng)該使用唯一的批號(hào)或鑒定號(hào)對(duì)這些記錄進(jìn)行編號(hào)，在發(fā)放之前要注明日期并且簽名。連續(xù)性的生產(chǎn)中，在最終的批號(hào)被指定前，可以將產(chǎn)品編號(hào)、日期和時(shí)間結(jié)合起來(lái)作為唯一的識(shí)別符。在批生產(chǎn)記錄中(批生產(chǎn)記錄和控制記錄)每個(gè)重要步驟的完整資料應(yīng)該包括： 日期，某些情況下還有時(shí)間。 使用的主要設(shè)備(如：反應(yīng)罐、干燥器、磨粉機(jī)等)的標(biāo)識(shí)。 每批識(shí)別特征，包括生產(chǎn)過(guò)程中所使用的原料、中間體、

39、及任何返工材料的重量、測(cè)定和批號(hào)。 所記錄的關(guān)鍵工藝參數(shù)的實(shí)際結(jié)果。 所進(jìn)行的任何取樣。 在生產(chǎn)操作中對(duì)每一關(guān)鍵步驟的操作者和直接監(jiān)督或檢查人的簽名。 過(guò)程控制結(jié)果和化驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果。 適當(dāng)階段或時(shí)間內(nèi)的實(shí)際收率。 中間體或API包裝和標(biāo)簽的描述。 如果經(jīng)商業(yè)渠道購(gòu)買(mǎi)的話，中間體或API 的代表性標(biāo)簽。 任何偏差、評(píng)估、所進(jìn)行的調(diào)查或調(diào)查的參考。 化驗(yàn)結(jié)果的釋放。對(duì)于調(diào)查中間體或API的關(guān)鍵性偏差或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的失敗批情況。應(yīng)建立和遵循書(shū)面的程序。這種調(diào)查應(yīng)該延伸至可能與該失敗或偏差有關(guān)的其它批。F. 化驗(yàn)室控制記錄 (6.6)為了保證使其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，化驗(yàn)室控制記錄應(yīng)該包括從所有化驗(yàn)中得到的

40、完整的數(shù)據(jù)，也包括以下的檢查和化驗(yàn)： 對(duì)所接收化驗(yàn)的樣品的描述，包括物料名稱(chēng)或來(lái)源、批號(hào)或其它有區(qū)別的代碼、取樣日期、數(shù)量以及收到樣品的日期。 所用的每個(gè)化驗(yàn)方法或參考的聲明。 如化驗(yàn)方法中所述的對(duì)每個(gè)化驗(yàn)所使用樣品的重量或測(cè)量的描述；對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液制備和化驗(yàn)的參考數(shù)據(jù)。 除過(guò)從化驗(yàn)室設(shè)備中得到的被化驗(yàn)的具體物料和批的曲線圖、圖表和圖譜外，還應(yīng)該包括在每個(gè)化驗(yàn)中所產(chǎn)生的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄。 所進(jìn)行的與化驗(yàn)有關(guān)的所有計(jì)算記錄，如包括計(jì)量單位、轉(zhuǎn)換因子和等量因子。 化驗(yàn)結(jié)果的陳述以及怎樣與可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。 每個(gè)化驗(yàn)人員簽名及化驗(yàn)的日期。 證明對(duì)原記錄的準(zhǔn)確性、完整性和符合標(biāo)準(zhǔn)性進(jìn)

41、行過(guò)檢查的第二個(gè)人員的簽名及日期。保存的完整記錄也應(yīng)該包括以下方面。 任何對(duì)分析方法的修訂。 化驗(yàn)室儀器、器具、儀表及記錄儀器的定期校驗(yàn)。 進(jìn)行的APIs所有穩(wěn)定性測(cè)試。 超標(biāo)(OOS)調(diào)查。G. 批生產(chǎn)記錄審核 (6.7)在批釋放和銷(xiāo)售前，為了確定該中間體或API是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)批生產(chǎn)記錄和化驗(yàn)室控制記錄，其中包括對(duì)包裝和標(biāo)簽的檢查和批準(zhǔn)應(yīng)建立和遵循書(shū)面的程序。在API批被釋放或銷(xiāo)售之前，應(yīng)由質(zhì)量部對(duì)關(guān)鍵工藝步驟的批生產(chǎn)記錄和化驗(yàn)室控制記錄進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。對(duì)于非關(guān)鍵性工藝步驟的生產(chǎn)記錄和化驗(yàn)室控制記錄可以由有資格的生產(chǎn)人員或其它部門(mén)的人員按照質(zhì)量部批準(zhǔn)的程序進(jìn)行審核。所有的偏差、調(diào)查和超

42、標(biāo)(OOS)報(bào)告應(yīng)該在批釋放之前作為批記錄的一部分進(jìn)行審核。質(zhì)量部門(mén)可以將釋放中間體的責(zé)任和權(quán)利委托給生產(chǎn)部門(mén)，已發(fā)出生產(chǎn)廠家控制范圍以外的中間體除外。7. 物料管理A. 控制通則 (7.1)應(yīng)該有一個(gè)書(shū)面的程序來(lái)描述物料的接收、鑒別、待檢、儲(chǔ)存、處理、取樣、化驗(yàn)、批準(zhǔn)和拒收。APIs和/或中間體的生產(chǎn)廠家應(yīng)該有一個(gè)對(duì)關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估的系統(tǒng)。物料的購(gòu)買(mǎi)應(yīng)該按照確定的標(biāo)準(zhǔn)從質(zhì)量部批準(zhǔn)的一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)買(mǎi)。如果關(guān)鍵物料供應(yīng)商不是該物料的生產(chǎn)廠家，那么中間體或API的生產(chǎn)商應(yīng)知道該物料生產(chǎn)商的名稱(chēng)和地址。對(duì)于關(guān)鍵性物料供應(yīng)來(lái)源的變更處理應(yīng)按照第13章“變更控制”進(jìn)行。B. 接收及待檢 (7

43、.2)在收到物料而尚未接收之前，對(duì)每個(gè)物料的容器或一組容器進(jìn)行目檢，檢查其是否標(biāo)簽正確(包括供應(yīng)商所用的名稱(chēng)和內(nèi)部所用名稱(chēng)的相關(guān)性，如果不同的話)，容器、標(biāo)簽是否有損壞密封處和開(kāi)啟證據(jù)有無(wú)破裂或污染。在物料取樣、檢查、化驗(yàn)和被釋放使用之前必須在待檢區(qū)存放。在進(jìn)廠物料與現(xiàn)有的物料(如：在大容器中存放的溶劑或物料)混合之前，應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的標(biāo)識(shí)、化驗(yàn)，然后釋放。應(yīng)該有程序防止將進(jìn)廠物料錯(cuò)卸至現(xiàn)存物料中。如果大批發(fā)貨是在非專(zhuān)用的罐中進(jìn)行，那么對(duì)于罐子應(yīng)保證不存在交叉污染。提供的這種保證方法包括以下一個(gè)或多個(gè)方面： 清潔證書(shū) 殘留物的化驗(yàn) 供戶(hù)審計(jì)對(duì)于大的儲(chǔ)存器及其附屬導(dǎo)管、加料和卸料管應(yīng)該有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

44、對(duì)于物料的每一個(gè)容器或一組容器幾批應(yīng)該指定和使用有區(qū)別的代號(hào)，批號(hào)或接收號(hào)進(jìn)行標(biāo)識(shí)。該號(hào)將用來(lái)記錄對(duì)每批的處理情況?，F(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有一個(gè)系統(tǒng)來(lái)鑒定每批的情況。C. 進(jìn)廠物料的取樣和化驗(yàn) (7.3)除以下所描述的內(nèi)容外，對(duì)于每批物料至少應(yīng)做一個(gè)鑒別試驗(yàn)。在生產(chǎn)廠家對(duì)供戶(hù)有一套審計(jì)體系的前題下，供戶(hù)的分析報(bào)告可以用來(lái)替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。供戶(hù)批準(zhǔn)應(yīng)包括一個(gè)評(píng)估，該評(píng)估應(yīng)提供充分的證據(jù)(如：過(guò)去的質(zhì)量史)證明生產(chǎn)廠家可以始終如一的提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。在減少內(nèi)部化驗(yàn)前應(yīng)該至少做3批的全檢。然而，至少在適當(dāng)?shù)闹芷趦?nèi)應(yīng)做一個(gè)全檢，而且要與化驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行對(duì)比。對(duì)于化驗(yàn)報(bào)告的可靠性應(yīng)定期進(jìn)行檢查。對(duì)于工藝助劑、有害或

45、高毒性的原料、其它特殊物料、或在公司的控制下由一處轉(zhuǎn)移至另一處的物料，如果有證明該物料符合現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制造商的化驗(yàn)報(bào)告的話，就可以不用化驗(yàn)。對(duì)裝料容器、標(biāo)簽進(jìn)行目檢以及對(duì)批號(hào)進(jìn)行記錄有助于鑒別這些物料。對(duì)于這些物料不作現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試應(yīng)該說(shuō)明理由，并有文件記載。取到的樣品對(duì)該批來(lái)說(shuō)應(yīng)具有代表性，取樣方法中應(yīng)規(guī)定需要取樣的桶的編號(hào)，取桶中的哪一部分的樣、每桶的取樣量。取樣的桶號(hào)以及取樣量將依據(jù)取樣計(jì)劃，該計(jì)劃考慮到了這些物料的危險(xiǎn)程度、物料的易變性、供戶(hù)過(guò)去的質(zhì)量史，以及分析所需的數(shù)量。取樣應(yīng)在確定的地點(diǎn)進(jìn)行并且要按照設(shè)計(jì)的程序以防止采集的物料的污染及污染其它的物料。對(duì)于取樣的桶應(yīng)仔細(xì)打開(kāi)并依次蓋上，

46、并且應(yīng)標(biāo)明該樣品已取過(guò)。D. 儲(chǔ)存 (7.4)物料的處理和儲(chǔ)存應(yīng)防止降解、污染和交叉污染。儲(chǔ)存于纖維桶、袋子或箱子中的物料應(yīng)離地存放，并且要有適當(dāng)?shù)目臻g進(jìn)行清潔和檢查。物料應(yīng)在一定的條件下和一定的周期內(nèi)存放，而對(duì)其質(zhì)量沒(méi)有負(fù)面的影響，而且對(duì)于物料通常要進(jìn)行控制以確保最早存放的物料最先使用。存放于適當(dāng)桶中的某些原料可存放在室外，對(duì)此要有清楚的標(biāo)簽，在打開(kāi)和使用前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍧?。?duì)拒收的原料應(yīng)有標(biāo)識(shí)并且要在待檢系統(tǒng)下進(jìn)行控制以防止在生產(chǎn)中未授權(quán)使用。E. 再評(píng)估 (7.5)對(duì)物料要進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑僭u(píng)估以確定其使用的適應(yīng)性(如：在延長(zhǎng)儲(chǔ)存期后或暴露在熱或潮濕的環(huán)境之后)。8. 生產(chǎn)和過(guò)程控制A. 生產(chǎn)

47、操作 (8.1)用于中間體和API生產(chǎn)的原料應(yīng)該在不影響其使用的適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行稱(chēng)重或測(cè)量，稱(chēng)重和測(cè)量的儀器應(yīng)具有適當(dāng)?shù)木_度以適合稱(chēng)量的要求。如果物料在生產(chǎn)操作中需要分料，那么接收物料的容器應(yīng)適合并且要進(jìn)行標(biāo)識(shí)，包括以下的信息： 物料名稱(chēng)和/或項(xiàng)目代號(hào) 接收號(hào)或控制號(hào) 在新容器中物料稱(chēng)重或測(cè)量。 重新評(píng)估或復(fù)檢期對(duì)于關(guān)鍵的稱(chēng)量、測(cè)量或再分料操作應(yīng)有證人或受到相同的控制。在使用之前，生產(chǎn)人員應(yīng)該核實(shí)該物料就是批生產(chǎn)記錄中所規(guī)定的中間體或API。其它關(guān)鍵性的活動(dòng)應(yīng)該有證人或受到相同的控制。在生產(chǎn)工藝中，指定步驟的實(shí)際收率應(yīng)與期望收率進(jìn)行比較。應(yīng)依據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、中試規(guī)?；蛏a(chǎn)數(shù)據(jù)建立適當(dāng)?shù)钠?/p>

48、望收率范圍。對(duì)于與關(guān)鍵工藝步驟相關(guān)的收率偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查以確定其對(duì)關(guān)聯(lián)批質(zhì)量產(chǎn)生的影響或潛在的影響。應(yīng)對(duì)任何偏差進(jìn)行記錄和解釋。對(duì)于任何關(guān)鍵性的偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。設(shè)備的主要部分的工藝狀態(tài)應(yīng)在設(shè)備的單個(gè)部分顯示出來(lái)或有適當(dāng)?shù)挠涗洠?jì)算機(jī)控制系統(tǒng)或交替的方法。對(duì)于重精制(reprocess)或返工(rework)的物料應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂埔苑乐刮词跈?quán)使用。B. 時(shí)間限制 (8.2)如果在生產(chǎn)工藝規(guī)程中(見(jiàn)：6.40)規(guī)定了時(shí)間限度，這些時(shí)間界限應(yīng)適合確保中間體和APIs的質(zhì)量。對(duì)于偏差應(yīng)進(jìn)行記錄和評(píng)估。當(dāng)?shù)竭_(dá)目標(biāo)值(如：pH調(diào)節(jié)，氫化，干燥至預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn))時(shí)，時(shí)間限度也許是不合適的，因?yàn)榉磻?yīng)或工藝步驟的完成

49、是由過(guò)程取樣和化驗(yàn)來(lái)決定的。對(duì)于要進(jìn)行進(jìn)一步加工使用的中間體應(yīng)存放在適當(dāng)?shù)臈l件下以確保其使用。C. 過(guò)程取樣和過(guò)程控制 (8.3)應(yīng)該有一個(gè)書(shū)面的程序來(lái)監(jiān)測(cè)引起中間體和APIs在質(zhì)量特性方面發(fā)生變化的工藝步驟的進(jìn)展和運(yùn)行情況。對(duì)于過(guò)程控制及其可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)開(kāi)發(fā)階段得到的數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)來(lái)確定?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)，類(lèi)型及測(cè)試的程度將取決于被加工的中間體或API的特性，工藝步驟的反應(yīng)情況以及在產(chǎn)品質(zhì)量上該工藝所帶來(lái)的易變性程度。在早期的工藝步驟中過(guò)程控制的緊迫性不是很強(qiáng)的，而在后期的工藝階段(如：分離和精制階段)這種控制的要求是很?chē)?yán)格的。關(guān)鍵性的過(guò)程控制(及關(guān)鍵性的工藝監(jiān)測(cè))，包括控制點(diǎn)和控制方法應(yīng)有書(shū)面

50、說(shuō)明并應(yīng)由質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)。過(guò)程控制可由生產(chǎn)部門(mén)的確認(rèn)的合格人員來(lái)操作，對(duì)工藝所做的調(diào)整，如果在質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)的預(yù)先建立的范圍內(nèi)的話，那么這種調(diào)整就無(wú)須經(jīng)質(zhì)量部門(mén)的預(yù)先批準(zhǔn)。所有的測(cè)試和結(jié)果都應(yīng)該做為批記錄的一部分進(jìn)行全面的記錄。對(duì)于過(guò)程物料，中間體和APIs的取樣方法應(yīng)該有一個(gè)書(shū)面描述的程序。取樣方法和取樣程序應(yīng)該依據(jù)科學(xué)的取樣準(zhǔn)則。過(guò)程取樣應(yīng)使用指定的程序進(jìn)行，以防止被取物料污染和對(duì)其它中間體和APIs污染。應(yīng)建立一個(gè)程序以確保樣品收集后的完整性。對(duì)于以監(jiān)測(cè)和/或調(diào)整工藝為目的過(guò)程化驗(yàn)，一般不需要進(jìn)行超標(biāo)(OOS)調(diào)查。D. 中間體和APIs的混合批 (8.4)對(duì)本文件來(lái)說(shuō)，混合的定義為：在相同

51、的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)對(duì)物料混合的過(guò)程以生產(chǎn)出一種均勻的中間體或API。對(duì)單批零頭的混合(如：從單個(gè)結(jié)晶批中收集幾機(jī)離心料)或?qū)π柽M(jìn)一步加工的幾批零頭的混合將被認(rèn)為是生產(chǎn)工藝的一部分并且不能被看作是混合。為了符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不能將不符合標(biāo)準(zhǔn)批與其它批進(jìn)行混和。對(duì)于組成混合料的每一批在混前都應(yīng)按現(xiàn)有的工藝進(jìn)行生產(chǎn)并且要對(duì)其進(jìn)行單個(gè)的化驗(yàn), 其結(jié)果要符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)?？山邮艿幕旌喜僮靼ǖ幌抻谝韵路矫妫?對(duì)小批混合以增大批量。 對(duì)相同中間體或API的尾料(如：分離物料的相對(duì)小的數(shù)量)進(jìn)行混合形成一個(gè)單批。對(duì)混合過(guò)程應(yīng)進(jìn)行充分的控制和文件記錄，并且對(duì)混合批是否符合現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行化驗(yàn)?；旌线^(guò)程的批記錄應(yīng)該允許追溯到

52、組成混合批的單批情況。API的物理特性是很重要的(如：APIs用于固體口服制劑或懸浮液)混合操作應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，以證明混合批的均一性。驗(yàn)證應(yīng)包括對(duì)混合過(guò)程中可能受影響的關(guān)鍵特性(如：顆粒度分布，堆積密度)的測(cè)試。如果混合對(duì)穩(wěn)定性有負(fù)面的影響，應(yīng)該對(duì)最終混合批進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試。混合批的有效期和復(fù)檢期應(yīng)該依據(jù)混合中生產(chǎn)日期最早的尾料或批號(hào)的日期來(lái)確定。E. 污染控制 (8.5)如果有充分控制的話，殘余物料會(huì)被帶入連續(xù)生產(chǎn)的相同中間體或API批中，例如：包括黏附在磨粉機(jī)壁上的殘留物。卸料后，遺留在離心機(jī)滾筒內(nèi)的阻尼結(jié)晶物的殘留層，不完全的將工藝容器中的液體或晶體卸料轉(zhuǎn)入下一步的生產(chǎn)中。這種攜帶物不會(huì)引起降

53、解攜帶物或微生物污染而改變API的雜質(zhì)發(fā)布。生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間體或APIs被其它物料污染。處理精制后的APIs應(yīng)采取預(yù)防污染的措施。9. APIs和中間體的包裝和貼簽A. 總則 (9.1)應(yīng)該有一個(gè)描述包裝和貼簽用物料的接收、鑒別、待檢、取樣、檢查和/或化驗(yàn)、釋放及處理的書(shū)面程序。包裝和貼簽用物料應(yīng)符合建立的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于那些不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的物料應(yīng)該拒收，以防止這些不合格的物料在生產(chǎn)中使用。對(duì)于每個(gè)發(fā)貨的標(biāo)簽材料和包裝都應(yīng)保存有記錄，該記錄要顯示出接收、檢查、或化驗(yàn)、及是否接收或拒收的情況。B. 包裝材料 (9.2)容器應(yīng)提供充分的保護(hù)以防止中間體或API在運(yùn)輸中或建議的儲(chǔ)存期內(nèi)變質(zhì)或污染。中間體

54、或API的容器應(yīng)進(jìn)行清潔和消毒，標(biāo)明狀態(tài)以確保其使用的目的。使用的這些容器不應(yīng)具有反應(yīng)、添加或吸收的特性而改變中間體或API的質(zhì)量，使其超出確定的標(biāo)準(zhǔn)。如果容器被再次使用的話，應(yīng)該按照書(shū)面的程序?qū)ζ溥M(jìn)行清潔，并應(yīng)除去或涂掉以前所有的標(biāo)簽。C. 標(biāo)簽的分發(fā)和控制 (9.3)只有授權(quán)的人員方可允許進(jìn)入標(biāo)簽儲(chǔ)存區(qū)。對(duì)于標(biāo)簽分發(fā)、使用及退回的數(shù)量應(yīng)有一個(gè)相應(yīng)的程序，并對(duì)所標(biāo)簽的容器數(shù)量與所分發(fā)的標(biāo)簽數(shù)之間出現(xiàn)的差異進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)對(duì)這種差異進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查應(yīng)由質(zhì)量部進(jìn)行批準(zhǔn)。對(duì)于所有剩余的帶有批號(hào)或其它與批相關(guān)的印刷字樣時(shí), 應(yīng)將其毀掉。對(duì)于退回的標(biāo)簽應(yīng)保留和儲(chǔ)存以防止混淆，并要有適當(dāng)?shù)蔫b定。對(duì)于作廢的和過(guò)

55、期的標(biāo)簽應(yīng)銷(xiāo)毀。用于印刷標(biāo)簽的印刷設(shè)備應(yīng)進(jìn)行控制以確保所有印記符合批生產(chǎn)記錄中規(guī)定的印刷要求。對(duì)于一批所分發(fā)的印簽應(yīng)仔細(xì)檢查其特性，檢查其是否符合主要生產(chǎn)記錄中的規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該檢查結(jié)果應(yīng)該有記錄。所使用的這些印刷標(biāo)簽的代表樣簽應(yīng)包括在批生產(chǎn)記錄中。D. 包裝操作及貼簽操作 (9.4)應(yīng)有一個(gè)書(shū)面程序以確保能準(zhǔn)確對(duì)包裝材料和標(biāo)簽進(jìn)行使用。貼簽操作應(yīng)防止混淆。對(duì)于涉及其它中間體或APIs的操作應(yīng)在物理或空間上隔離。中間體或APIs容器上使用的標(biāo)簽應(yīng)表明產(chǎn)品名稱(chēng)或鑒定代號(hào)，產(chǎn)品批號(hào)及儲(chǔ)存條件，當(dāng)這種信息對(duì)確保中間體或API的質(zhì)量是很關(guān)鍵時(shí)。如果中間體和API打算被運(yùn)到生產(chǎn)廠家物料管理系統(tǒng)控制以外的地方去的話，那么生產(chǎn)廠家的名稱(chēng)、地址以及物料數(shù)量、特殊的運(yùn)輸條件及其它法律要求也應(yīng)該包括在該標(biāo)簽中，對(duì)于具有有效期的中間體或APIs，該有效期應(yīng)該標(biāo)在標(biāo)簽和化驗(yàn)報(bào)告上。對(duì)于有復(fù)檢期的中間體或APIs，復(fù)檢期應(yīng)標(biāo)在標(biāo)簽上和/或化驗(yàn)報(bào)告上。在使用包裝和標(biāo)簽設(shè)施前，應(yīng)立