高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的研究進展

1、高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的研究進展         【關(guān)鍵詞】  高尿酸血癥隨著人民生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的患病率逐年上升。越來越多的研究表明，HUA可與高血壓、胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥、糖耐量異常(IGT)等因素協(xié)同作用1，加重動脈硬化，促進心腦血管疾病的發(fā)生。由于HUA極常見，且常伴有多種危險因素或心血管病(CVD)，對如何處理缺乏共識。本文就近年來HUA與心血管疾病關(guān)系的研究進展做一介紹。1  尿酸代謝尿酸大多經(jīng)肝尿酸鹽氧化酶(

2、尿酸酶)分解形成尿囊素由尿中排出，人類尿酸為內(nèi)源性嘌呤，經(jīng)黃嘌呤氧化酶在肝、腸作用形成最終降解產(chǎn)物。外源性嘌呤亦為尿酸重要來源，人類尿酸庫約有1.2g并迅速轉(zhuǎn)化，其中2/3經(jīng)尿排除。影響尿酸水平的因素很多，如嘌呤代謝和尿酸合成的酶活性，腎臟濾過及主動轉(zhuǎn)運功能，藥物(如長期服用利尿劑)，飲食結(jié)構(gòu)(如酗酒、嘌呤類物質(zhì)攝入過多)及全身性疾病(如高血壓病、全身紫紺性心臟病、慢性阻塞性肺氣腫)尿酸的生成增加或排泄不足可導(dǎo)致HUA血癥。尿酸是人體嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物,黃嘌呤氧化酶是其分解代謝的限速酶。次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下最后生成尿酸并有氧自由基的產(chǎn)生。心肌組織缺血、缺氧,啟動黃嘌呤氧化酶等

3、產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基、羥自由基等氧自由基;因此,尿酸測定可間接反映氧自由基的水平。2  HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)正常參考值：男210420mol/L，女150370mol/L。以1980年全國正常人血尿酸調(diào)查均值，男420mol/L，女360mol/L為HUA。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，2000年調(diào)查成都人群7288例，血尿酸男性平均373.9mol/L，女性286.6mol/L，若以428mol/L為分割點，男19，女5，總計13有HUA。3  HUA的危險因素3.1  肥胖  肥胖常伴隨HUA、2型糖尿病、血脂異常出現(xiàn)。有研究表明，肥胖是HUA及痛風(fēng)的重要原因，

4、HUA與肥胖各項指標(biāo)均呈正相關(guān)，降低體重及尿酸水平對防治心腦血管疾病可能有重要意義。3.2  高血壓  高血壓與HUA存在密切聯(lián)系，但機制尚不確定。動物實驗提示，大鼠輕度HUA可導(dǎo)致高血壓和腎臟損害，其發(fā)生機制可能與同時伴隨的腎素血管緊張素系統(tǒng)興奮和神經(jīng)型一氧化氮合成酶表達下調(diào)有關(guān)。原發(fā)性高血壓人群中約30伴發(fā)HUA，Olivetti心臟研究提示，基礎(chǔ)尿酸水平是高血壓發(fā)病的最強的獨立預(yù)報因子。HUA可能是高血壓病患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。3.3  糖尿病  有調(diào)查表明，高血糖合并HUA多于50歲以后，血糖與HUA的相關(guān)性與高齡有關(guān)。血尿酸升高與

5、血糖升高之間并無直接因果關(guān)系，有學(xué)者認(rèn)為，血尿酸有可能會沉積在胰島B細胞，影響胰島素分泌而引發(fā)糖尿病，但人工HUA動物模型并不證實這一點。痛風(fēng)易患糖尿病的原因仍以遺傳缺陷為基礎(chǔ)，其他一些并存因素如肥胖、高脂血癥及高血壓、高熱量飲食、飲酒等不良生活習(xí)慣均為促進糖代謝紊亂發(fā)生的相關(guān)因素。3.4  高脂血癥  劉玲等研究發(fā)現(xiàn)血尿酸與甘油三酯、總膽固醇呈正相關(guān)。痛風(fēng)患者高脂血癥皆為原發(fā)性，非HUA所致的繼發(fā)性血脂升高，因為急性HUA動物模型并不導(dǎo)致血脂紊亂。原發(fā)性HUA及痛風(fēng)患者伴血脂代謝紊亂在合并肥胖、超重及糖尿病的患者尤為常見。3.5  代謝異常  代謝綜合

6、征是一組代謝異常的臨床綜合征，隨著人們的營養(yǎng)改善及壽命延長，其發(fā)病率日趨升高。流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，HUA是動脈硬化的重要危險因素，這一危險因素可能歸咎與HUA和胰島素抵抗綜合征之間的密切聯(lián)系。目前已不能將HUA作為完全獨立的疾病來看待，HUA和糖尿病一樣是危害人類健康的一種嚴(yán)重的代謝性疾病。4  HUA的發(fā)病機制迄今，至少有20個大規(guī)模實驗，進行尿酸與心血管疾病關(guān)系的研究，其中多數(shù)支持HUA可以作為動脈硬化、心腦血管病的重要獨立預(yù)測因素2，3。但是，HUA在高血壓病、動脈硬化性心腦血管病發(fā)生發(fā)展過程中確切的病理機制尚不明了，實驗研究提示有以下可能46:(1)HUA促進血小板活化、黏附，

7、尿酸鹽晶體可使血小板快速釋放ATP、ADP、5-HT，繼以較慢釋放全部內(nèi)含物及啟動血凝級聯(lián)，促進血凝；(2)內(nèi)皮功能障礙，Waring等報道，健康人輸入尿酸可使血管舒張障礙，降低內(nèi)皮NO釋放；(3)促炎癥作用，尿酸刺激單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)合成，并激活吞噬細胞。尿酸鹽晶體可活化補體，刺激中性細胞釋放蛋白酶及氧化劑；(4)促氧化作用，尿酸有抗氧化作用，但在某些情況如VitC水平低下時(常可見于中風(fēng))，可產(chǎn)生促氧化作用，導(dǎo)致預(yù)后不良。HUA可促進LDL氧化，增加脂質(zhì)過氧化、氧自由基生成等；(5)平滑肌細胞增生，尿酸進入細胞后可激活特異的促細胞分裂活化蛋白激酶(Erkl/2)與環(huán)氧化酶2

8、(COX-2)，產(chǎn)生局部血栓烷，并誘導(dǎo)血小板形成生長因子等；(6)刺激RAS，誘導(dǎo)鹽敏感。4.1  HUA與冠心病  冠心病是一種多因素致病性疾病，其發(fā)病與高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙及家族史等有極為密切的關(guān)系。近年發(fā)現(xiàn)血尿酸水平同冠心病發(fā)病率之間存在某些復(fù)雜的相關(guān)性，并同其他一些冠心病危險因子相關(guān)，如高血壓、血脂異常及糖尿病等。血尿酸水平升高促進動脈硬化的機制尿酸可通過以下機制直接對動脈硬化形成和心血管疾病臨床過程發(fā)揮效應(yīng)：首先，升高的尿酸水平可促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過氧化；其次，升高的尿酸水平隨氧自由基生成增加并參與炎癥反應(yīng)，后者在動脈硬化形成過程中起關(guān)

9、鍵作用；同時，升高的尿酸水平可促進血小板聚集，導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈內(nèi)形成血栓。病理學(xué)證明，動脈硬化斑塊中含有較多的尿酸結(jié)晶，它可與脂蛋白結(jié)合沉積于血管內(nèi)膜引起血管炎癥反應(yīng)而促進血栓形成。血尿酸升高尚可刺激遠曲腎小管鈉的重吸收與增加腎血管阻力，激活腎素分泌而促進高血壓的發(fā)生，加之其他一些并存因素如肥胖、高脂血癥等，更易促進動脈粥樣硬化的發(fā)生?？傊?，血尿酸在冠心病患者升高,且隨著冠心病病變范圍的擴大和病情的加重而逐漸增加,是反映冠心病患者病情嚴(yán)重程度的一個重要指標(biāo)7,其作為冠心病的一個危險因子已逐漸被人們所接受,在治療冠心病的同時應(yīng)注意尿酸水平變化及藥物對尿酸的干預(yù)。4.2 

10、; HUA與高血壓  大量研究證明HUA與高血壓發(fā)生、發(fā)展及患者心血管事件相關(guān)813。有學(xué)者認(rèn)為血高UA水平可刺激腎素分泌，引起腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活而導(dǎo)致高血壓。高血壓患者的血尿酸增高與血清乳酸水平升高、腎臟的尿酸清除率下降有關(guān),高血壓除引起大血管病變,同樣造成微血管損害,這已通過高血壓患者的肌肉、甲床和腎臟的毛細血管稀少獲得證實。微血管病變導(dǎo)致組織缺氧,不僅使血乳酸水平增高致腎臟清除尿酸下降,而且使尿酸形成過程的底物如腺嘌呤、次黃嘌呤以及酶升高。腎臟微血管病變造成腎臟內(nèi)缺血和腎損害,從而影響壓力排鈉機制導(dǎo)致鹽依賴高血壓,腎臟內(nèi)缺血不僅損害血壓調(diào)節(jié)機制,而且因局部組織缺氧

11、,通過乳酸的作用下降尿酸鹽的清除,增加尿酸的形成。因此，血UA濃度升高是高血壓患者腎臟受損的早期表現(xiàn)。4.3  HUA與心力衰竭  近年發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者常伴HUA，慢性CHF常有內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激增加，不同HUA水平與心力衰竭死亡有等級關(guān)系，尿酸較臨床狀態(tài)、運動功能與腎功等，可能更準(zhǔn)確提供心力衰竭的預(yù)后信息14。慢性心力衰竭患者最大氧攝取量降低，且與心功能分級有關(guān)。心力衰竭越重，最大氧攝取量降低程度越明顯，存在氧代謝受損，可直接導(dǎo)致組織缺血缺氧，使機體發(fā)生兩類病理改變：(1)增加腺苷酸降解和尿酸過度生成。(2)增加氧自由基對組織損害。心力衰竭患者心臟收縮力減弱，順應(yīng)性降

12、低，心搏出量和心排血量下降均可使機體出現(xiàn)低氧血癥。缺氧致無氧代謝增加，糖酵解增加，ATP的耗竭促使腺嘌呤降解為肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤和尿酸。(3)心力衰竭患者均應(yīng)用硝酸甘油等藥物，在擴張冠狀動脈的同時擴張外周小靜脈、小動脈，加重通氣血流比例失調(diào)并加重低氧血癥造成腎臟缺血、缺氧致腎血流量減少，腎小管酸性增高，可引起尿酸的排泄減少，導(dǎo)致HUA?？傊?，慢性心力衰竭患者血清尿酸水平明顯升高，尿酸升高可能是心血管疾病危險程度的一個標(biāo)志。         4.4  HUA與腦卒中  國內(nèi)外大量臨床資料證實，

13、HUA可能是急性腦梗死危險因子之一15，16，測定血尿酸含量有利于判斷病情及評估預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)急性腦血管病患者腦脊液腦脊液尿酸改變程度明顯高于對照組，認(rèn)為腦脊液尿酸改變可能反映腦血管病變時腦組織損傷的嚴(yán)重程度。由于心腦血管病的發(fā)病率仍在上升，因此，迫切需要在患這類疾病的人群中確定高度流行且易干預(yù)的新的危險因素，HUA可能是這樣一種危險因素，對其基礎(chǔ)和臨床研究具有重要意義。5  小結(jié)血尿酸水平增高與高血壓、冠心病等心血管疾病密切相關(guān)的事實已引起人們的普遍關(guān)注,而且血尿酸的檢測方便易行,結(jié)果直觀、可靠,便于臨床普遍開展,因而具有重要的指導(dǎo)意義和應(yīng)用價值。目前存在的主要問題是：如何取得對

14、HUA利弊的初步共識；如何合理界定合適尿酸范圍；如何進一步確定尿酸在人體的作用；目前對HUA應(yīng)如何處理；影響尿酸的心血管藥物(如利尿劑、氯沙坦)對患者確切影響；降尿酸藥物對心腦血管病有無效益等。參考文獻1  Chu NF,Wang DJ,Lion SH,et al.Relationship between hyperuricemia and other cardiovascular disease risk factors among adult males in Taiwan.Eur J Epidemiol,2000,16(1):13.3  Niskanen LK,Laa

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