靶向骨髓微環(huán)境治療多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展-

1、19駱曉峰,劉庭波,陳志哲.RNA i 技術(shù)逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥的研究進(jìn)展J .醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(12:176121764.20Xia L,Zhang D,Du R,et al .M i R 215b and m i R 216modulate multi 2drug resistance by targeting BCL2in human gastric cancer cells J .I nt J Cancer,2008,123(2:3722379.21SiML,Zhu S,W u H,et al .M i R 2212mediated tumor gr owth J .Oncoge

2、ne,2007,26(19:279922803.22Ada m s BD,Furneaux H,W hite BA.The m icr o 2ribonucleic acid(m i RNA m i R 2206targets the human estr ogen recep t or 2al pha (ER al pha and rep resses ER al pha messenger RNAand p r otein exp res 2si on in breast cancer cell linesJ .Mol Endocrinol,2007,21(5:113221147.23Zh

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7、l Oncol,2008,111(3:4782486.收稿日期:2009211213修回日期:2010201218靶向骨髓微環(huán)境治療多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展吳洪(綜述,莫東華(審校(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科,廣西桂林541001基金項目:廣西自然科學(xué)基金自籌經(jīng)費(fèi)項目(Z0848017摘要:多發(fā)性骨髓瘤(MM 仍是一種不能治愈的血液系統(tǒng)腫瘤。在MM 的發(fā)病過程中,除了基因染色體的突變,MM 瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的交流也扮演了極其重要的角色。骨髓微環(huán)境里各種成分能通過多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異?；罨瘡亩龠M(jìn)MM 瘤細(xì)胞的生存、增殖、遷移、耐藥。這些年來,研究MM 與骨髓微環(huán)境的關(guān)系,使用靶向藥物針對性地治療各條

8、異常活化的信號通路已成為治療MM 的熱點(diǎn)。弄清MM 在骨髓中的發(fā)病機(jī)制,提高靶向治療的針對性,增強(qiáng)藥物對MM 細(xì)胞的毒性,防止耐藥,改善患者的預(yù)后已成為今后研究的熱點(diǎn)課題。關(guān)鍵詞:多發(fā)性骨髓瘤;骨髓微環(huán)境;靶向治療Targeti n g the BoneM arrow M i cro 2env i ronm en t for the Trea t m en t ofM ulti ple M yeloma WU Hong,MO D ong 2hua .(D epart m ent of He m atology,Guilin M edical College Affiliated Hospita

9、l,Guilin 541001,China Abstract:Multi p le myel oma (MM is still an incurable malignancy .I n the pathogenesis ofMM ,in additi on t o gene mutati ons,the communicati on of MM tumor cells and bone marr ow m icr o 2envir onment als o p layed an extre mely i m portant r ole .Vari ous components of the b

10、one marr ow m icr o 2envir onment thr ough a number of abnor 2mal activati on of signal transducti on pathways s o as t o p r omote the survival of MM tumor cells,p r oliferati on,m igrati on,drug 2resistant .These days,study MM and bone marr ow m icr o 2envir onment relati ons,the use of drug targe

11、ted t o treat abnor mal activati on of vari ous signaling pathways has become a hot s pot treat m ent ofMM.I den 2tify the MM pathogenesis in the bone marr ow m icr o 2envir onment,i m p r ove the relevance of the targeted thera 2p ies,enhance the t oxicity of drugs on MM cells and avoid drug resist

12、ance,i m p r ove patients outcome have become hot t op ics for future research .Key words:Multi p le myel oma;Bone marr ow m icr o 2envir onment;Target therap ies多發(fā)性骨髓瘤(multi p le myel oma,MM 是一種骨髓漿細(xì)胞惡性克隆性疾病。在近30年使用常規(guī)化療和干細(xì)胞移植治療MM 的過程中,僅一小部分患者受益,大多數(shù)病患的生存和預(yù)后并沒有得到改善,因此需要更新、更好的治療方案和手段。骨髓微環(huán)境作為一個具有多重功能的復(fù)雜

13、的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和細(xì)胞分泌的生長因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體及網(wǎng)狀組織、血管、神經(jīng)等共同組成的1。MM 的發(fā)展是一個復(fù)雜的多步驟的過程,包括各個時期腫瘤細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的改變以及骨髓微環(huán)境對MM 細(xì)胞提供的支持性作用。其中信號通路的活化在其發(fā)生、發(fā)展過程中起非常重要的作用,現(xiàn)已明確的理論是骨髓微環(huán)境中的各種成分通過活化、逐級放大多條信號途徑(P I 3K /Akt,JAK /ST AT 2,Raf/M EK /MAPK 2,NF 2B 2和W nt 2等,支持MM 細(xì)胞生存、增殖、遷移和耐藥。1MM 的骨髓微環(huán)境MM 細(xì)胞通過整合素與骨髓微環(huán)境的交流,刺激多種細(xì)胞

14、因子的分泌,如血管內(nèi)皮細(xì)胞因子(vascular endothelial gr owth fact or,VEGF 、白細(xì)胞介素(inter 2leukin,I L 1、I L 210、腫瘤壞死因子(tumor necr osis fact or ,T NF 2、腫瘤生長因子、胰島素樣生長因子1等。這些因子參與刺激、活化多條信號通路、與MM 細(xì)胞的生長、血管生成及破骨細(xì)胞的活化等活動相關(guān)。如腫瘤壞死因子能通過NF 2B 通路促進(jìn)I L 26的分泌;胰島素樣生長因子1能通過活化RAS/MAPK 通路促進(jìn)MM 細(xì)胞增生,能通過活化P I 3K/Akt 通路抑制MM 細(xì)胞凋亡。I L26是MM發(fā)病最

15、重要的細(xì)胞因子,它主要是由MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞合成并旁分泌到骨髓微環(huán)境的。I L26的作用有:通過P I3K/Akt通路對抗地塞米松對MM細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用2;通過JAK/ST AT通路促進(jìn)MM細(xì)胞的存活3;通過RAS/MAPK通路促進(jìn)細(xì)胞增殖4,阻止單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞的分化,從而使MM患者的免疫功能受損;促進(jìn)VEGF的分泌,后者與MM細(xì)胞的生長、遷移以及血管形成相關(guān)。VEGF又能反過來刺激I L26的分泌,從而阻斷樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞作用5。2靶向于多發(fā)性骨髓瘤的微環(huán)境的藥物2.1沙利度胺及其類似物在骨髓微環(huán)境中,沙利度胺或來那度胺能抑制MM細(xì)胞的生長與生存。沙利度胺的作用機(jī)制如下:能直

16、接誘導(dǎo)MM細(xì)胞的凋亡及生長停滯在G1期6;可抑制MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附作用,克服細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥;能抑制MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子(如VEGF、I L26,并降低分泌物的生物活性;能通過阻斷或部分阻斷堿性纖維生長因子和血管內(nèi)皮生長因子發(fā)揮抗血管生成作用。來那度胺是沙利度胺的免疫類似物,對比沙利度胺,它對于T細(xì)胞的共刺激作用更強(qiáng),不良反應(yīng)更低,還能通過介導(dǎo)干擾素和I L22增加自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性,從而增加抗腫瘤效果7?；谒目寡芑钚?沙利度胺已經(jīng)成為治療難治、復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的優(yōu)先用藥。沙利度胺聯(lián)用地塞米松也在2006年被F DA批準(zhǔn)用于初診的MM患者。而且,在老年性M

17、M患者的初治中,沙利度胺聯(lián)合苯丁酸氮芥和潑尼松用藥,能延長患者骨髓緩解的范圍和頻率,并能延緩疾病的進(jìn)展。Singhal等8進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中包括84例復(fù)發(fā)的患者(其中大多數(shù)曾經(jīng)做過骨髓干細(xì)胞移植,使用沙利度胺的最初劑量為200mg/d,最大劑量為800 mg/d,實(shí)驗(yàn)緩解率為32%,其中10%達(dá)到完全緩解或接近完全緩解。Rajkumar等9將沙利度胺用于初診的冒煙型MM患者的治療,16例患者中有6例(38%血清和尿液中M蛋白減少50%或更多。來那度胺聯(lián)用地塞米松被F DA2006批準(zhǔn)作為治療MM的優(yōu)先方案之一。評價來那度胺治療復(fù)發(fā)難治MM患者有效性的臨床1期實(shí)驗(yàn)顯示,24例使用劑量為50mg/d

18、,其中17例(71%達(dá)到了較好的效果(血清和尿液中M蛋白減少25%以上,2例(8%病情無進(jìn)展10。一項臨床2期實(shí)驗(yàn)中使用來那度胺30mg/d治療70例復(fù)發(fā)或耐藥的MM患者,總緩解率為25%。11。2.2三氧化二砷三氧化二砷能抑制MM細(xì)胞增殖并能誘導(dǎo)其凋亡。三氧化二砷的作用機(jī)制包括:通過線粒體膜電位降低、半胱天冬酶家族的激活、細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變、細(xì)胞凋亡基因的調(diào)控、胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度的升高、細(xì)胞周期阻滯等誘導(dǎo)MM 細(xì)胞凋亡;通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞的活性從而發(fā)揮抗腫瘤的作用12;產(chǎn)生p21周期依賴酶抑制蛋白抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖;三氧化二砷還能活化骨髓微環(huán)境,減少M(fèi)M細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞

19、細(xì)胞的交流,并抑制I L26和VEGF的分泌13。單一使用三氧化二砷的效果并不佳,三項總病例為48例的臨床2期實(shí)驗(yàn),單用三氧化二砷有效率低,不良反應(yīng)極大,大多數(shù)患者均不能耐受14216。目前推薦的方案為三氧化二砷加維生素C并可聯(lián)用其他化療藥物(如苯丁酸氮芥。一項使用低劑量三氧化二砷0.25mg/(kgd并靜脈注射維生素C1000 mg/d治療復(fù)發(fā)、耐藥的MM患者的實(shí)驗(yàn)中,6例復(fù)發(fā)病例中2例有效17。2.3靶向核因子B(nuclear fact or2B,NF2B通路藥物NF2B是Rel家族的成員,是一種由p50和p65亞單位組成的異源二聚體。NF2B在MM中的持續(xù)活化能增加I L26的轉(zhuǎn)錄18

20、。T NF2在MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞中活化NF2B,介導(dǎo)I L26的分泌和黏附素分子(細(xì)胞間黏附因子1、血管細(xì)胞黏附因子1的表達(dá),可引起MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞交流增加19。NF2B還能活化多種抗凋亡分子,如Bcl2 2、X染色體連鎖的凋亡蛋白抑制劑、存活素,并能下調(diào)凋亡分子Bax的前體20。NF2B的活化與MM細(xì)胞的生長、生存、耐藥有關(guān)。靶向NF2B通路的藥物主要為蛋白酶體抑制劑。硼替佐米是目前臨床研究比較深的一種,它是一種二肽硼酸,能通過特異性地抑制26S蛋白酶體復(fù)合物,累積抑制因子B從而抑制NF2B的活性,發(fā)揮抑制MM細(xì)胞的生長,生存和遷移的功能。除此之外,硼替佐米還具有以下作用:抑制p5

21、3降解,增強(qiáng)p53依賴p21和前凋亡蛋白Bax的轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡;減少p21ci p和p27ki p的降解,誘導(dǎo)細(xì)胞生長停滯及凋亡;活化JNK,繼而激活半胱天冬酶8和半胱天冬酶3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。另外,硼替佐米還能抑制I L26觸發(fā)的p42/44MAPK生長信號,促進(jìn)MM細(xì)胞的凋亡。硼替佐米還能誘導(dǎo)耐藥的MM細(xì)胞的凋亡,抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌,在骨髓微環(huán)境中促進(jìn)MM細(xì)胞的粘合,從而發(fā)揮抗血管的作用。硼替佐米現(xiàn)已廣泛用于初治、復(fù)發(fā)和耐藥的患者。一項大型的包括202例患者的臨床實(shí)驗(yàn)中,使用硼替佐米的劑量為1.3mg/m2,1周2次,23周為1個療程。疾病仍有進(jìn)展或穩(wěn)定的病例分別在2、4周后加

22、用地塞米松。這些病例中92%都曾經(jīng)使用3種或更多的藥物治療過。實(shí)驗(yàn)的總有效率為35%,其中27.5%有部分反應(yīng),7.5%有微小反應(yīng)。4%的患者達(dá)到了完全緩解。這組重病例的平均生存期為16個月,持續(xù)反應(yīng)期為12個月21。除了硼替佐米,臨床上正在研究一些新的蛋白酶體抑制劑,包括NP I20052,一種能阻斷全部三種蛋白酶體的藥物22224;PR2171能結(jié)合并抑制20S蛋白酶體的糜蛋白樣活性25。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還顯示低劑量的NP I20052和硼替佐米有協(xié)調(diào)的細(xì)胞毒性,聯(lián)用兩種藥物的臨床研究正在進(jìn)行中19。2.4靶向P I3K/Akt/mT OR通路藥物P I3K/Akt信號通路在正常細(xì)胞的生長、生存中

23、扮演重要的角色,而在細(xì)胞系和動物模型的證據(jù)顯示在MM中這條通路是持續(xù)活化的。P I3K/Akt信號通路的持續(xù)活化,能促進(jìn)MM細(xì)胞的生長、生存,并阻止其凋亡,還有利于腫瘤血管的生成及瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。CD40可誘導(dǎo)P I3K的激活,從而刺激漿細(xì)胞的遷移。Akt 能磷酸化胰島素樣生長因子受體1的產(chǎn)物,后者能刺激CD45-的骨髓瘤細(xì)胞的生長。很多重要的蛋白和基因也是通過P I3K/Akt途徑激活從而發(fā)揮生物學(xué)的效應(yīng)的,如mT OR、p53、NF2B和BAD等。靶向P I3K/Akt/m2T OR通路藥物理論上能抑制該通路的活性,抑制MM細(xì)胞的生長、生存,促進(jìn)其凋亡?，F(xiàn)研究較深入的是m2T OR抑制

24、劑如雷帕霉素及其衍生物如CC I2779、RAD2001。臨床前的研究顯示這類藥物具有廣譜的抗腫瘤效應(yīng),單用或聯(lián)用其他抗腫瘤藥物均能抑制腫瘤的生長。臨床1、2期實(shí)驗(yàn)用于實(shí)體瘤如非小細(xì)胞肺癌等,取得了一定的效果。P I3K抑制劑,研究較多的有wort m annin和LY29400, LY294002與wort m annin相比,發(fā)揮作用時的劑量較大,但在水溶液中較穩(wěn)定,所以作為P I3K的抑制劑,廣泛用于細(xì)胞生物學(xué)。LY294002單獨(dú)應(yīng)用或低劑量效果差,但協(xié)同放療能起到較好的抗腫瘤的作用。而Akt抑制劑如哌立福辛能抑制Akt的膜轉(zhuǎn)位,并通過降低Akt的活性抑制數(shù)種腫瘤細(xì)胞的生長,目前正用于

25、治療實(shí)體瘤,亦取得了一定的效果。靶向與P I3K/Akt/mT OR通路抑制劑能有效地調(diào)節(jié)信號通路活性但不引起細(xì)胞DNA的損傷,用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床或臨床前實(shí)驗(yàn)尚未見報道,如需將其應(yīng)用于臨床還尚需篩選出更具親和力、更有效、毒性更低、更容易讓患者耐受的藥物。2.5靶向RAS/RAF/MEK/MAPK通路藥物:法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑初診的MM患者中39%有ras基因的突變激活26,而在復(fù)發(fā)的MM患者中這一比例達(dá)到了89%19。RAS/MAPK信號通路活化與MM細(xì)胞的增殖密切相關(guān)。RAS蛋白合成后需要一系列修飾后定位于細(xì)胞膜上發(fā)揮效應(yīng),法尼基化在其中發(fā)揮重要作用。法尼基轉(zhuǎn)移酶催化RAS蛋白的CAAX

26、序列法尼基化,其抑制劑可阻斷RAS蛋白修飾活化,具有抗MM作用?？诜峄D(zhuǎn)移酶抑制劑(SCH2 66336和R115777治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤患者的研究正在進(jìn)行中。一項2期臨床試驗(yàn)顯示,R115777單藥治療的復(fù)發(fā)、難治患者,64%的患者疾病穩(wěn)定,疾病無進(jìn)展期為4個月,無顯著血液學(xué)毒性27。除此之外,還有許多靶向骨髓微環(huán)境,靶向到病態(tài)信號傳導(dǎo)機(jī)制的藥物正在臨床前或臨床研究中,包括VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑PTK787、Bcl22反義核苷酸、p38a MAPK抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿?、22甲氧基雌二醇、熱休克蛋白90抑制劑等。3小結(jié)生物化學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展,使得人們對于

27、MM細(xì)胞在骨髓微環(huán)境中的細(xì)胞生物學(xué)特性有了更深的了解。這些研究確定了骨髓微環(huán)境中的細(xì)胞、細(xì)胞因子對于多條信號通路的促進(jìn)作用,而這些信號產(chǎn)物與MM細(xì)胞的生長、生存和耐藥直接相關(guān)。基于這些研究,越來越多的新的靶向骨髓微環(huán)境治療的藥物已經(jīng)被識別并開始應(yīng)用于臨床,取得了可喜的成果。一方面,MM依然是不能治愈的,迫切需要篩選出針對腫瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境更有效、更不容易耐藥的藥物;另一方面,更需要鑒定在每個MM患者或者說是每一類患者發(fā)病中,究竟是哪一種發(fā)病機(jī)制占到主導(dǎo)地位,是以ras基因或PTE N基因突變?yōu)橹?還是P I3K/Akt通路或NF2B 通路的持續(xù)活化為主等等,對每一類的MM患者進(jìn)行針對性的治療

28、,從而提高診療的效果。只有這樣,才能最終攻破治療多發(fā)性骨髓瘤這一醫(yī)學(xué)難關(guān)。參考文獻(xiàn)1Prest on S L,A lis on MR,Forbes SJ,et al.The ne w ste m cell bi ol o2gy:s omething f oreveryoneJ.J Clin Pathoh:Mol pathol,2003,56(2:86296.2H ideshi m a T,Naka mura N,Chanhan D,et al.B i ol ogic sequelae ofinterleukin26induced P I32K/Akt signaling in multi p

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