華法林用藥指南

1、華法林治療指南 作用機制（一）華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH 2得形成。 KII2通過對維生素K依賴性凝血因子II、訓(xùn)、IX、X氨基末端谷氨酸殘基得丫一竣化作 用,使其具有生物活性，促進凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C與S得竣化作用。作用機制（二）香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量得維生素K1拮抗.維生素K1在肝臟中得儲積使維生 素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路尼作用。應(yīng)用大劑量得維生素K1治療（通常）5ms）,通 過啟動維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引超華法林抵抗。影響藥效得因素藥物得相互影響（一）消膽胺等藥物通

2、過減少華法林胃腸逍吸收、干擾其代謝淸除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。雌激素打口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加.保泰松、苯磺膛酮、甲硝瞠與甲氧卞氨喘嚨-磺胺甲異惡啖能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝淸 除（S-華法林異構(gòu)體比R_華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S_華法林異 構(gòu)體得代謝尤為重要）.與之相反西米替丁與奧美拉哇能抑制R華法林異構(gòu)體代謝清除，適當延長PT。腹碘酮對S-與R華法林異構(gòu)體代謝淸除都有抑制作用.影響藥效得因素藥物得相互影響（一）有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強華法 林得抗凝作用。如：二代、三

3、代頭抱菌素、甲狀腺素、每天1、5g得水楊酸與對乙酰氨基 酚、肝素等。阿司匹林、非留體類抗炎藥與高劑量盤尼四林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。 這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應(yīng)用于臨床且作用時間長。紅霉素與一些促蛋白合成笛類加強華法林抗凝作用得機制不淸.食物中維生素K攝入不足時，磺胺與廣譜抗菌素能加強華法林得抗凝作用，機制可能與 腸道正常菌落淸除有關(guān)。影響藥效得因素飲食接受華法林長期治療得病人對飲食中維生素K得變化非常敏感。維生素K主要來自植物 中得葉綠靄，葉綠醍在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH 2,抵消華法林 得抗凝作用。富含維生素k得食物：酸奶酪、蛋黃、大豆汕

4、、魚肝汕、海藻類、綠葉蔬菜。毎10 Og 干燥食物中維生素k得含量為，菠菜4、4 mg、白菜3、2m g、菜花3、Omg、豌豆2、8mg、 胡蘿卜0、8mg、番茄0、6mg、馬鈴薯0、16mg、豬肝0、8mg、蛋0、8mg.影響藥效得因素血一疾病狀態(tài)J肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強.腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收?？寡ㄗ饔萌A法林得抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ饔弥心冈c凝血因子X減 少比因子VII、IX減少更重要。凝.血酶原體內(nèi)半衰期較長為60-72小時，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小 時，因此華

5、法林得抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天?？寡ㄗ饔玫帽O(jiān)測多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林得抗栓療效,此外也可用凝血酶原 抗原水平、PT值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準確反映抗栓活性。 華法林尼始劑量5mg 1 0 mg凝血酶原降低率相似，因此華法林得維持量（每天5ms ）比 負荷量更合理。二、口服抗凝治療策略抗凝強度監(jiān)測1、PT就是抗凝治療最常用得監(jiān)測指標，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（II、vn、 X）得減少，但不夠精確2、INR標準模型在1 982年被采用，il算公式為1 NR=（PT/平均正常PT）（IS I為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶

6、反應(yīng)性）劑量與監(jiān)測（二）華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測INR,直到INR連續(xù)兩天在目標范圉內(nèi)，然后毎周監(jiān)測 2-3次共1一2周，穩(wěn)>1后監(jiān)測次數(shù)逐漸減少至4周一次調(diào)整劑量時需重新監(jiān)測.由于飲食、藥物、灑精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量一反 應(yīng)有時會出現(xiàn)很大波動華法林治療得安全性、有效性取決于就是否將INR維持在目標范用內(nèi).INR高于目標上限 時出血危險性急劇增加JNR低于2、0時栓塞危險性增加。教育患者：抗凝治療得風(fēng)險：注意避免外傷；規(guī)律飲食;盡量不要同時應(yīng)用其她抗血栓藥物; 定期檢測INR：掌握藥物劑量;按時服藥（忘記服藥后在當天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥）: 高血壓病人在抗凝治療期間

7、必須嚴格控制血壓.INR與出血危險性密切相關(guān)。當I NR） 4時出血危險性增加,>5時危險性急劇增加。 以下三種方法可降低INR：停用華法林治療使用維生素K1輸注新鮮血漿與凝血酶原濃縮物目前尚無比較這些措施與臨床終點得隨機實驗，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。高INR治療策略（二）停用華法林I NR叮在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K 1 , IN R將在24小 時內(nèi)降到正常。高劑量得維生素K1（如：lOmg）可過度降低INR,并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應(yīng)，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見 而嚴重得并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預(yù)測，有時起

8、效延遲。與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切得優(yōu)點.口服低劑量得維生素K1能有效降 低華法林引起得高1NR, INR在4 10Z間時，口服1、02、5ms維生素K 1已足 夠，當INR> 10時需口服5 ms維生素K1 °2001年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會（ACCP） *對降低高INR得建議（一）INR V5時，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR,可將華法林減量或停服一次, 井從小劑量開始應(yīng)用，直至I NR達到目標范陽；INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林1-2次.INR降到目標范用后 從小量開始使用;如果病人出血危險性高，可停用華法林一次同時口服維生

9、素Kl（l2、 5mg）;急診手術(shù)與拔牙時需要快速降低I NR,可口服維生素Kl（25mg）. INR將在24小 時內(nèi)降低：2 00 1年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會鼻對降低高INR得建議（二） （4）INR> 9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K 1 （35nig） .INR將在24-48小時內(nèi)降 低，必要時可重復(fù)使用；有嚴重出血或華法林過量（1NR） 20）時，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K 1 （ 10mg），新鮮血 漿與凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。毎1 2小時可重復(fù)給予維生素K1;出現(xiàn)威脅生命得出血或嚴重得華法林過;g,可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時緩慢靜 注維生素KKIO mg）,必要時重復(fù)

10、使用.出血問題最主要得井發(fā)癥危險程度打抗凝強度有關(guān)。其它影響因素包姑：潛在得臨床疾病;同時口服阿司匹林、非街體抗炎藥、損害血小板功 能藥物、侵蝕胃黏膜得藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成得藥物。嚴重出血打高齡（:>65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險因素有關(guān)。 75歲以上者劑量需減少1 m g Ah INR3、0時發(fā)生得出血經(jīng)常與創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血得病人，長期抗凝就是一個非常棘手得問題。換瓣得病人如果 INR在目標范圉內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2、0-2、5。房顫者可將抗凝強度降到1、5 一2、0或者用阿司匹林代替華法林治療。手術(shù)病人得

11、抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時INR降到正常（<1、2 ）,術(shù)前23天無抗 凝劑保護（華法林空白期）.口服維生素Kl（2, 5mg）.華發(fā)林空白期可減少到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。（換瓣者低分子量肝素療效不 確切，美國FD A警告不建議換瓣者應(yīng)用低分子量肝素Lovenox預(yù)防血栓）根搖血栓危險程度可選用以下治療方法 口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口,而不需停用抗凝治療。5、心臟瓣膜置換術(shù)歐洲心臟病學(xué)會頒布得指南建議抗凝強度應(yīng)與栓塞危險程度成正比。栓塞危險程度勺植入 心臟瓣膜類型有關(guān)。第一代得瓣膜建議INR應(yīng)維持在3、0-4 . 5;第

12、二代二尖瓣機械瓣IN R應(yīng)在3、03、5：第二代主動脈瓣機械瓣IN R應(yīng)在2、5 3、0 .美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會200 1指南，A C C與AHA建議大多數(shù)換瓣得病人INR應(yīng)維持在 2、5 3、5;生物瓣與二葉式主動脈機械瓣低危病人I NR町在2、0-3、0。6、房顫（一）五個抗凝治療預(yù)防非瓣膜性房顫缺血性腦卒中得研究顯示，抗凝治療使腦卒中得危險性下 降69%,其中華法林使腦卒中得危險性下降80%。大出血與顱內(nèi)出血華法林組與對照組差別不大，小出血華法林組發(fā)生率偏高為3%。阿司匹林7 5 mg/d不能明顯減少血栓形成，阿司匹林3 2 5mg / d能使年輕病人腦卒中年 危險度下降4 4%。6、房

13、顫（二）華法林與阿司匹林對預(yù)防非瓣膜性房顫體循環(huán)栓塞有效。華法林比阿司匹林有效但出血危險性高.隨機研究表明華法林使高危房顫病人（毎年中鳳率a6%）中風(fēng)絕對危險度降低更明顯，而 對低危險病人絕對危險度降低有限。 INR維持在2-3時高危病人獲益最大（十五攻關(guān)項目房顫腦卒中預(yù)防試驗）.高危房顫病人有以下特征:中風(fēng)或血栓前狀態(tài)；年齡）65歲：高血壓；糖尿病;冠狀動脈疾 病;超聲示中重度左室功能不全。ACCP推薦得口服抗凝藥物適應(yīng)癥及相應(yīng)得IN R范圍7、其它口服抗凝治療指征1、瓣膜病引起得房顫2、竇性心率得二尖瓣狹窄3、一次或多次發(fā)生體循環(huán)栓塞半個世紀以來華法林得第一個替代品xime 1 a gat r