抗血管生成對于腫瘤治療的重要意義ppt課件

1、抗血管生成對于腫瘤治療的抗血管生成對于腫瘤治療的重要意義重要意義中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉云鵬劉云鵬抗增殖類藥物治療改善了生存但還需求做更多抗增殖類藥物治療改善了生存但還需求做更多烷化劑、鉑類：烷化劑、鉑類：結(jié)合各個階段結(jié)合各個階段DNADNA使之失活使之失活抗癌抗生素：抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合來自微生物，結(jié)合DNADNA、自在基、金屬、自在基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等離子結(jié)合、膜結(jié)合等傳統(tǒng)抗腫瘤藥物和靶向化療藥物的治療理念傳統(tǒng)抗腫瘤藥物和靶向化療藥物的治療理念抗細胞增殖作用抗細胞增殖作用植物類：植物類：干擾微管系統(tǒng)干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細胞分裂導(dǎo)致細胞分裂增殖受阻增殖受阻

2、抗代謝藥：抗代謝藥：干擾核酸干擾核酸/ /蛋白蛋白質(zhì)的合成質(zhì)的合成/ /代謝代謝靶向化療類：靶向化療類：以腫瘤細胞特異性以腫瘤細胞特異性的基因的基因/ /蛋白蛋白/ /激素激素等為靶點，抑制腫等為靶點，抑制腫瘤細胞生長、增瘤細胞生長、增 殖的過程殖的過程抗增殖藥物的局限性抗增殖藥物的局限性抗增殖藥物僅作抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生部分細胞可產(chǎn)生耐藥耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓組織壓，藥物遞送，藥物遞送殘存的腫瘤細胞繼殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)續(xù)得到血供，恢復(fù)生長生長腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是針對腫瘤微環(huán)境針對腫瘤

3、微環(huán)境抑制腫瘤血管生成抑制腫瘤血管生成繼續(xù)血管生成是惡性腫瘤的特征之一繼續(xù)血管生成是惡性腫瘤的特征之一Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000 逃逸凋亡逃逸凋亡自給的生長信號自給的生長信號組織侵襲和轉(zhuǎn)移組織侵襲和轉(zhuǎn)移無限復(fù)制的潛力無限復(fù)制的潛力對抑制生長的信號不敏感對抑制生長的信號不敏感繼續(xù)的血管生成繼續(xù)的血管生成Cancer cells血管生成是腫瘤發(fā)生開展的重要過程血管生成是腫瘤發(fā)生開展的重要過程 血管生成是貫穿整個腫瘤生長過程的重要特征1 在多種腫瘤類型中，血管生成與腫瘤進展相關(guān)2-5 在腫瘤開展的不同階段均可激活血管生成2-5 抑制血管生成是一項必要

4、的抗腫瘤治療戰(zhàn)略1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2019;25(4):581611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2019;23(5):101127; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2019;3:391400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2019;3:40110抗血管生成治療結(jié)合抗細胞增殖治療抗血管生成治療結(jié)合抗細胞增殖治療最大限制地控制和殺滅腫瘤

5、最大限制地控制和殺滅腫瘤抗增殖藥物僅抗增殖藥物僅作用于腫瘤細作用于腫瘤細胞，部分細胞胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓組織壓，藥物遞送，藥物遞送殘存的腫瘤細胞殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長恢復(fù)生長 腫瘤血管退化腫瘤血管退化切斷腫瘤細胞切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供應(yīng)營養(yǎng)供應(yīng)抗血管生成存活血管的正?；?，血漿滲漏存活血管的正?；?，血漿滲漏組織間壓組織間壓藥物遞送藥物遞送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生長血管的生長繼續(xù)抑制殘存和繼續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞新生腫瘤細胞抗血管生成結(jié)合抗細胞增殖抗血管生成結(jié)合抗細胞增殖1 1 1 2 1 2腫瘤治

6、療的新理念腫瘤治療的新理念腫瘤血管生成非常復(fù)雜多種細胞和因子牽涉其中腫瘤血管生成非常復(fù)雜多種細胞和因子牽涉其中Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774BMCPDGF-BOther angiogenic factors such as bFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOther angiogenic factorsSDF-1HGFTGFaEGFPDGF-APDGF-CTGFbPericyteCCapillary budEndothelial cellsATumour cellsBStromal cells迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的調(diào)控因子迄今為止發(fā)現(xiàn)的

7、最重要的調(diào)控因子-VEGF-VEGFDvorak HF 及其同事發(fā)現(xiàn)了及其同事發(fā)現(xiàn)了 VPF/VEGF 198319891992Ferrara N 等人確認(rèn)了第一個等人確認(rèn)了第一個 VEGF 受體受體 Ferrara N 等人確認(rèn)了等人確認(rèn)了 VEGF 的重要作用的重要作用VEGF也稱為也稱為VEGF-A，與，與VEGF受體受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細胞的生長，是血管構(gòu)結(jié)合，刺激內(nèi)皮細胞的生長，是血管構(gòu)成的關(guān)鍵因子成的關(guān)鍵因子在多種腫瘤中，在多種腫瘤中，VEGF繼續(xù)表達在整個腫瘤生命周期中起關(guān)鍵作用繼續(xù)表達在整個腫瘤生命周期中起關(guān)鍵作用l VEGF是知的獨一在整個腫瘤生命周期中表達的血管生成因子

8、1l 隨著腫瘤的進一步開展，能夠會激活第二條血管生成通路1l VEGF繼續(xù)表達，一直是血管生成的重要介導(dǎo)因子 25l VEGF在多種腫瘤中過度表達l 肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、l 子宮癌、膠質(zhì)瘤、血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin1. Ferrara. Endocr Rev 2019; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2019; 3. Jain. Nat Med 2019

9、. 4. Jain. Science 2019; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2019; 6. McDonald, Baluk. Chest 2019Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2019VEGF誘導(dǎo)的血管芽生誘導(dǎo)的血管芽生VEGF誘導(dǎo)新血管芽生，促進血管生成和疾病進展誘導(dǎo)新血管芽生，促進血管生成和疾病進展VEGF誘導(dǎo)構(gòu)成的腫瘤血管是異常誘導(dǎo)構(gòu)成的腫瘤血管是異常Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2019 正常結(jié)腸正常結(jié)

10、腸結(jié)直腸癌附近結(jié)直腸癌附近腫瘤血管是膨脹的，高度紊亂，腫瘤血管是膨脹的，高度紊亂，扭曲，缺乏血管分級扭曲，缺乏血管分級不依賴不依賴VEGF依賴依賴VEGFVEGF添加血管通透性，促進異常血管構(gòu)成添加血管通透性，促進異常血管構(gòu)成 Ferrara, et al. Endocr Rev 2019; Jain. Semin Oncol 2019細胞外纖維蛋白膠促進內(nèi)皮細胞遷移組織間壓異常影響O2 和藥物遞送VEGF低氧環(huán)路的產(chǎn)生，進一步刺激VEGF生成Thurston, et al. Science 2019野生型小鼠的血管系統(tǒng)野生型小鼠的血管系統(tǒng)VEGF過度表達過度表達小鼠的血管系統(tǒng)小鼠的血管系統(tǒng)抑

11、制抑制VEGF可導(dǎo)致現(xiàn)存微血管構(gòu)造退化可導(dǎo)致現(xiàn)存微血管構(gòu)造退化在臨床前模型中在臨床前模型中VEGF抑制劑抑制劑*治療治療1天天: 腔管封鎖，部分血管血流減少，內(nèi)皮腔管封鎖，部分血管血流減少，內(nèi)皮細胞凋亡細胞凋亡A 治療前熒光檢測可見腫瘤內(nèi)血管生成治療前熒光檢測可見腫瘤內(nèi)血管生成 B 治療治療1天后，腔管封鎖，部分血管血流減少天后，腔管封鎖，部分血管血流減少1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2019 2. Tong et al. 2019;64:3731-3736; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2019; 4Erber, et

12、al. FASEB J 2019 * VEGF抑制劑抑制劑: VEGF-Trap and AG036抑制抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統(tǒng)正?；墒勾婊畹哪[瘤血管系統(tǒng)正常化 l 在腫瘤中，VEGF的高程度可導(dǎo)致血管浸透性過高、組織間壓增高，導(dǎo)致傳 統(tǒng)抗腫瘤治療療效受限。l VEGF抑制可以降低血管浸透性和腫瘤組織間壓，使殘留腫瘤血管系統(tǒng)的細胞內(nèi)間隙及空洞和芽生減少，周皮細胞銜接更加嚴(yán)密，血管外形更加規(guī)那么。A上皮腫瘤細胞綠色和內(nèi)皮細胞紅色可見于高度血管化腫瘤的橫切面。B在抗VEGF治療6周后，可在腫瘤中察看到血管退化，壞死區(qū)域添加。C中止抗VEGF治療后3周，較大的高度血管化腫瘤區(qū)域已再次構(gòu)成

13、。箭頭表示腫瘤內(nèi)基質(zhì)束的血管 抑制抑制VEGF可抑制新血管構(gòu)成可抑制新血管構(gòu)成“血管窗模型中，腫瘤細胞植入和誘導(dǎo)缺血后的血管新生血管窗模型中，腫瘤細胞植入和誘導(dǎo)缺血后的血管新生植入后天數(shù)植入后天數(shù)169植入前植入前對照組對照組l l抗抗VEGF治療治療Osusky, et al. Angiogenesis 2019準(zhǔn)確靶向準(zhǔn)確靶向VEGF是主要的治療戰(zhàn)略是主要的治療戰(zhàn)略l抑制VEGF的制劑包括1l抗VEGF 抗體l抗VEGF受體抗體 l可溶性VEGFRl小分子酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs)l能準(zhǔn)確抑制VEGF的制劑僅抑制VEGF介導(dǎo)的通路而對“偏離目的的通路沒有作用24l靶向受體的制劑能夠擾亂

14、非VEGF介導(dǎo)的通路27VEGF 受體抑制VEGF的抗體抑制性抗體可溶性VEGF 受體(VEGF-TRAP) P PP P P P血管生成血管生成抑制VEGF受體的小分子制劑(TKIs)1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2019;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2019;10(6):86776;3. Presta et al. Cancer Res 201957:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2019; 3:2440;5. Morab

15、ito et al. Oncologist 2019;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2019; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2019;7(6):47585貝伐珠單抗：靶向準(zhǔn)確抑制貝伐珠單抗：靶向準(zhǔn)確抑制VEGFVEGFVEGFR-2內(nèi)皮細胞血管生成血管生成 主要經(jīng)過主要經(jīng)過VEGF和和VEGFR-2的相互的相互作用介導(dǎo)血管生成作用介導(dǎo)血管生成的的VEGFVEGFR-2血管生成血管生成 貝伐珠單抗抑制細貝伐珠單抗抑制細胞外胞外VEGF，抑制血，抑制血管生成，而不干擾管生成，而不干擾VEGF外的其他靶點外

16、的其他靶點細胞外細胞內(nèi)貝伐珠單抗貝伐珠單抗Hicklin, Ellis. JCO 2019貝伐珠單抗：抑制貝伐珠單抗：抑制VEGF產(chǎn)生的產(chǎn)生的3個效應(yīng)個效應(yīng)腫瘤血管退化存活血管正?；婊钛苷；? (藥物遞送藥物遞送) )抑制新生和再生血管生長Willett, et al. Nat Med 2019Yuan, et al. PNAS USA 2019貝伐珠單抗的抗貝伐珠單抗的抗VEGF治療效應(yīng)：腫瘤血管退化治療效應(yīng)：腫瘤血管退化在移植結(jié)直腸腺癌模型中，運用抗VEGF單抗后，可察看到腫瘤血管體積減小第7天小血管已消逝 (右圖)對照組 (生理鹽水)抗VEGF單抗I期研討顯示：貝伐珠單抗使腫瘤血管

17、退化期研討顯示：貝伐珠單抗使腫瘤血管退化 一項直腸癌患者的一項直腸癌患者的I期研討顯示，單劑貝伐珠單抗注射后能顯著降期研討顯示，單劑貝伐珠單抗注射后能顯著降低微血管密度低微血管密度 (p0.05)Willett, et al. Nature Med; 2019,10(2):1457, 2019每視野血管數(shù)每視野血管數(shù)患者患者 1 2 3 4 5201612840治療前治療前第第12天天貝伐珠單抗的抗貝伐珠單抗的抗VEGF治療效應(yīng)：腫瘤血管正?；委熜?yīng)：腫瘤血管正?；疻ildiers, et al. Br J Cancer 2019l臨床前研討顯示：l存活血管正?；豪诨熕幬锓植糽貝伐珠單

18、抗治療后，腫瘤內(nèi)伊立替康濃度添加了 46%大血管密度(number/mm2)543210* p0.09 vs placebo * p0.05 vs placebo 撫慰劑抗VEGF單抗H33342 (100ng/g)伊立替康 (g/g)腫瘤內(nèi)濃度* *05101520I期研討顯示：貝伐珠單抗使腫瘤血管正?；谘杏戯@示：貝伐珠單抗使腫瘤血管正常化 在直腸癌患者中單劑貝伐珠單抗治療后顯示貝伐珠單抗使血管正?；航档臀⒀苊芏?添加周細胞覆蓋組織間壓(IFP)從15.4 降至4.8mm Hgp0.01Willett, et al. Nature Med; 2019,10(2):1457, 2019I

19、FP, mm Hg患者患者-22610141822263034567891011治療前治療前第第12天天在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細胞后，抗在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細胞后，抗VEGFVEGF單抗單抗 維持了耐久療效維持了耐久療效多西他賽多西他賽 ( (最大有效劑量最大有效劑量) )Anti-VEGF MAbB20-4.1 +docetaxelIgG control +docetaxelB20-4.1IgG移植NSCLCDays01020304050607080Tumor volume (mm3)GNE. Data on file貝伐珠單抗抑制貝伐珠單抗抑制VEGF抑制血管生成，抑制血管生成，

20、繼續(xù)抑制腫瘤生長繼續(xù)抑制腫瘤生長1101001,000早期效應(yīng)早期效應(yīng)1.1.使現(xiàn)存血管系統(tǒng)退化使現(xiàn)存血管系統(tǒng)退化2.2.使存活血管正?；勾婊钛苷；^續(xù)效應(yīng)繼續(xù)效應(yīng)3.3.抑制新生和再生血管再生抑制新生和再生血管再生添加各種治療方案的治療有效率添加各種治療方案的治療有效率抑制抑制VEGF，抑制血管生成的臨床效應(yīng)，抑制血管生成的臨床效應(yīng)貝伐珠單抗一線治療貝伐珠單抗一線治療mCRC的的III期臨床研討：期臨床研討：AVF2107g研討研討Hurwitz, et al. NEJM 2019* 停頓入組 IFL + 貝伐珠單抗組被證明平安性良好 未接受過治療的未接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移

21、性結(jié)直腸癌患者IFL推注推注 + 撫慰劑撫慰劑(n=411)IFL推注推注 + 貝伐單抗貝伐單抗 (n=402)5-FU/LV + 貝伐單抗貝伐單抗 (n=110)*疾病進展疾病進展疾病進展疾病進展疾病進展疾病進展l 主要研討終點: OS l 次要研討終點: PFS、平安性l 方案lIFL：5-FU 500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周反復(fù)l5-FU/LV：5-FU 500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周反復(fù)l貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次AVF2107g研討：研討：貝伐珠單抗顯著延伸貝伐珠單抗顯著延伸m

22、CRC患者總生存期近患者總生存期近5個個月月Hurwitz, et al. NEJM 2019中位數(shù)中位數(shù) (月月)IFL + 撫慰劑撫慰劑: 15.6 IFL + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗: 20.3HR=0.66 p0.00115.6生存比例生存比例20.3IFL+貝伐珠單抗貝伐珠單抗IFL+撫慰劑撫慰劑生存時間生存時間E4599研討：研討：貝伐珠單抗一線治療貝伐珠單抗一線治療NSCLC的的III期臨床研討期臨床研討l主要終點主要終點: : 總生存期總生存期l貝伐珠單抗貝伐珠單抗15mg/kg i.v. 15mg/kg i.v. ，每，每 3 3 周一次周一次l卡鉑卡鉑i.v. i.v. 至至

23、 AUC 6mg/mL AUC 6mg/mL，紫杉醇，紫杉醇200mg/m2 i.v.200mg/m2 i.v.，每，每3 3周一次周一次l貝伐珠單抗貝伐珠單抗+CP+CP組患者接受貝伐珠單抗單藥治療直至疾病進展組患者接受貝伐珠單抗單藥治療直至疾病進展*不允許交叉不允許交叉PD = 疾病進展疾病進展; i.v. = 靜脈給藥靜脈給藥; AUC = 曲線下面積曲線下面積Sandler, et al. NEJM 2019初治的初治的IIIb/IV 期的期的非鱗型非鱗型NSCLC(n=878)CP 6 (n=444)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 (15mg/kg) 每每3 周一次周一次+ CP 6 (n=4

24、34)PD*PD貝伐珠單抗每貝伐珠單抗每3周周一次，直至疾病一次，直至疾病進展進展Sandler, et al. JTO 2019 (Abs. 133)E4599研討：研討：貝伐珠單抗顯著延伸腺癌患者的總生存期達貝伐珠單抗顯著延伸腺癌患者的總生存期達14.2個月個月生存比例生存比例生存時間生存時間( (月月) )10.310.314.214.2貝伐珠單抗 + CP (n=300)CP (n=302)E2100研討研討貝伐珠單抗一線治療貝伐珠單抗一線治療mBC的的III期臨床研討期臨床研討l 主要終點目的主要終點目的: PFSl 其他終點目的其他終點目的: ORR、OS、生活質(zhì)量、平安性、生活質(zhì)

25、量、平安性l 中位隨訪期中位隨訪期l 實驗組：實驗組：41.6個月；對照組：個月；對照組：43.5個月個月* *不允許交叉不允許交叉a 90 mg/m2 a 90 mg/m2 每周一次延續(xù)每周一次延續(xù)3 3周，周，4 4周為一個周期周為一個周期Miller et al. NEJM 2019未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的部分復(fù)發(fā)部分復(fù)發(fā)/ /轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N=722)(N=722)紫杉醇紫杉醇a a紫杉醇紫杉醇a + a + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗10 mg/kg q2w10 mg/kg q2w治療至疾病進展治療至疾病進展* *治療至疾病進展治療至疾病進展Miller, et al. NEJM

26、2019;357:266676E2100研討：研討：貝伐珠單抗結(jié)合紫杉醇顯著延伸貝伐珠單抗結(jié)合紫杉醇顯著延伸 PFS一倍一倍月月無進展生存評價無進展生存評價IRF評價Paclitaxel (n354)貝伐珠單抗 + paclitaxel (n368)P0.0015.911.8貝伐珠單抗結(jié)合化療帶來了超越傳統(tǒng)的獲益貝伐珠單抗結(jié)合化療帶來了超越傳統(tǒng)的獲益準(zhǔn)確抑制VEGF的貝伐珠單抗的出現(xiàn)使抗血管生成與抗細胞增殖并重的腫瘤治療戰(zhàn)略成為現(xiàn)實貝伐珠單抗結(jié)合化療帶來了超越傳統(tǒng)的生存獲益超越100萬名不同類型腫瘤患者的運用閱歷證明，貝伐珠單抗可帶來顯著的生存獲益OS和或PFSHR=0.42p0.0001HR

27、=0.66p0.001HR=0.63p10 000; 臨床 100)a: 血漿標(biāo)志物 腫瘤組織標(biāo)志物 循環(huán)內(nèi)皮細胞和循環(huán)前體細胞 (CECs, CPCs) 影像 遺傳基因多態(tài)性 (DNA) 主要集中于VEGF 通路的標(biāo)志物和CECs VEGF 通路與貝伐珠單抗的作用機制嚴(yán)密相關(guān) CECs 能夠反映了抗血管生成治療后的變化aRoche data on file貝伐珠單抗相關(guān)生物標(biāo)志物研討的結(jié)果貝伐珠單抗相關(guān)生物標(biāo)志物研討的結(jié)果腫瘤組織標(biāo)志物腫瘤組織標(biāo)志物血漿標(biāo)志物血漿標(biāo)志物SNPsSNPs在在mCRCmCRC中，貝伐珠單抗的療效與中，貝伐珠單抗的療效與KRAS, BRAF, VEGF, THBS

28、-2KRAS, BRAF, VEGF, THBS-2, , p53p53狀狀態(tài)以及微血管密度態(tài)以及微血管密度( (MVD)MVD)無關(guān)無關(guān)1-31-3在在NSCLC, mCRCNSCLC, mCRC和和RCCRCC中，中，高高VEGF-AVEGF-A是預(yù)后因子而非預(yù)是預(yù)后因子而非預(yù)測因子測因子6-86-8ECOG 2100ECOG 2100研究顯示，在研究顯示，在mBCmBC中，中，VEGF -2578 AAVEGF -2578 AA和和VEGF -1154 AAVEGF -1154 AA可可能與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療有更能與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療有更好的好的OS OS 有關(guān)有關(guān)1010在

29、在mCRCmCRC中，數(shù)據(jù)提示中，數(shù)據(jù)提示VEGF-AVEGF-A水平水平較高，較高， neuropilin(NRP) neuropilin(NRP)水平較低，水平較低， 可能與可能與PFSPFS改善有關(guān)；改善有關(guān)；CD31CD31水平較水平較高，提示與高，提示與OSOS改善有關(guān)改善有關(guān)4 4在在mBCmBC中，血中中，血中VEGF-A VEGF-A 和和VEGFR-2VEGFR-2水平高，與水平高，與PFSPFS改善改善有關(guān)有關(guān)9 9在其他適應(yīng)癥中（在其他適應(yīng)癥中（E4599, AVITAE4599, AVITA研研究），這些究），這些SNPs SNPs 沒有獲得證實沒有獲得證實11,121

30、1,12在在GaCGaC中，中，neuropilinneuropilin水平較低，與水平較低，與OSOS改善有關(guān)改善有關(guān)5 5在在NSCLCNSCLC中，基線中，基線ICAM-1 ICAM-1 水平低，水平低，E-selectinE-selectin從基線降從基線降低似乎與低似乎與PFSPFS和和OSOS改善有關(guān)改善有關(guān)7,87,8 在胰腺癌中，在胰腺癌中，VEGFR-1 rs9582036-AVEGFR-1 rs9582036-A等位基因可能與貝伐珠單抗等位基因可能與貝伐珠單抗+ +吉西他吉西他濱濱+ +厄洛替尼治療有更好的厄洛替尼治療有更好的OSOS有關(guān)有關(guān)1111 在在mNSCLCmNSCLC中，基線中，基線bFGFbFGF水水平高，可能與平高，可能與PFSPFS改善有關(guān)改善有關(guān)8 81.Ince et al. JNCI 2019; 2. Jubb et al. JCO 2019; 3. Hurwitz et al. Oncologist 2021 4. Foern