《基孔肯雅熱診斷和治療方案》衛(wèi)-

1、附件1基孔肯雅熱診斷和治療方案基孔肯雅熱(chikungunya fever是由基孔肯雅病毒(chikungunya virus, CHIKV引起,經(jīng)伊蚊傳播,以發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛為主要特征的急性傳染病。1952年首次在坦桑尼亞證實(shí)了基孔肯雅熱流行,1956年分離到病毒。本病主要流行于非洲和東南亞地區(qū),近年在印度洋地區(qū)造成了大規(guī)模流行。一、病原學(xué)CHIKV屬于披膜病毒科甲病毒屬的Semliki forest(SF抗原復(fù)合群。病毒直徑約70nm,有包膜,含有3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(衣殼蛋白C、包膜蛋白E1和E2和4個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(nsP1、nsP2、nsP3和nsP4。CHIKV的基因組為不分節(jié)段的正鏈R

2、NA,長(zhǎng)度約為1112 kb。病毒基因組編碼順序?yàn)?-NS1-NS2-NS3-NS4-C-E3-E2-E1-3。通過病毒部分E1基因的系統(tǒng)發(fā)生分析可將CHIKV分為3個(gè)組:第1組包含了全部西非的分離株,第2組是亞洲分離株,東、中、南部非洲的分離株構(gòu)成了第3組。CHIKV可在Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等細(xì)胞中繁殖并產(chǎn)生細(xì)胞病變。對(duì)血細(xì)胞如原代淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等不敏感。CHIKV可感染非人靈長(zhǎng)類、乳鼠等動(dòng)物。CHIKV對(duì)理化因素的抵抗力較弱,對(duì)酸、熱、脂溶劑、去污劑、漂白粉、酚、70%酒精和甲醛敏感。二、流行病學(xué)(一傳染源。人和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是CHIKV

3、的主要宿主。急性期患者、隱性感染者和感染病毒的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是本病的主要傳染源。1. 患者:基孔肯雅熱急性期患者是主要傳染源。人患該病時(shí),在發(fā)病后25天內(nèi)可產(chǎn)生高滴度病毒血癥,有較強(qiáng)的傳染性。2.隱性感染者:是CHIKV的重要傳染源。3.非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物:在叢林型疫源地內(nèi),亦為本病的主要傳染源。已證實(shí)非洲綠猴、狒狒、紅尾猴、黑猩猩、長(zhǎng)臂猿、獼猴和蝙蝠可自然或?qū)嶒?yàn)感染CHIKV,并能產(chǎn)生病毒血癥。(二傳播途徑。埃及伊蚊(Aedes aegypti和白紋伊蚊(Ae.albopictus 是本病的主要傳播媒介。主要通過感染病毒的伊蚊叮咬而傳播。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)可能通過氣溶膠傳播,目前尚無直接人傳人的報(bào)道。(三

4、人群易感性。人對(duì)CHIKV普遍易感,感染后可表現(xiàn)為顯性感染或隱性感染。(四流行特征。1.地區(qū)分布:基孔肯雅熱主要分布于非洲、南亞和東南亞地區(qū)。在非洲主要流行的國(guó)家為坦桑尼亞、南非、津巴布韋、扎伊爾、塞內(nèi)加爾、安哥拉、尼日利亞、烏干達(dá)、羅得西亞、科摩羅、毛里求斯、馬達(dá)加斯加、馬約特島、塞舌爾及法屬留尼旺島等國(guó)家和地區(qū)。在亞洲有印度、斯里蘭卡、緬甸、越南、泰國(guó)、老撾、柬埔寨、菲律賓和馬來西亞等。2005-2007年本病在印度洋島嶼、印度和東南亞地區(qū)廣泛流行,導(dǎo)致數(shù)百萬人患病。2.人群分布:任何年齡均可感染發(fā)病,但新老疫區(qū)有差異。在新疫區(qū)或輸入性流行區(qū),所有年齡組均可發(fā)病;在非洲和東南亞等長(zhǎng)期流行地

5、區(qū),兒童發(fā)病較多。無性別、職業(yè)和種族差異。3.季節(jié)分布:本病主要流行季節(jié)為夏、秋季,熱帶地區(qū)一年四季均可流行。季節(jié)分布主要與媒介的活動(dòng)有關(guān)。4.輸入性:凡有伊蚊存在地區(qū),當(dāng)伊蚊達(dá)到一定密度且自然條件適合時(shí),如有CHIKV傳入,就可能引起流行或暴發(fā)。三、發(fā)病機(jī)制與病理改變(一發(fā)病機(jī)制?；卓涎艧岬陌l(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,近年來的研究有如下看法。1.病毒直接侵犯:人被感染CHIKV的蚊子叮咬,約2天后即可發(fā)病。發(fā)病后第12天是高病毒血癥期,第34天病毒載量下降,通常第5天消失。病毒通過其包膜上的E1、E2蛋白與巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、室管壁膜細(xì)胞、小腦膜細(xì)胞等細(xì)胞上的受體結(jié)合,然后

6、通過網(wǎng)格蛋白(calthrin介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞,并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。病毒還可通過胎盤感染胎兒,導(dǎo)致流產(chǎn)或胎兒死亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明病毒易侵犯新生小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、脾及結(jié)締組織。2.免疫機(jī)制:有研究發(fā)現(xiàn),患者病后26天血清中一些細(xì)胞因子濃度增高,如干擾素g誘導(dǎo)蛋白-10(CXCL-10、白細(xì)胞介素-8(IL-8、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1(MCP-1和干擾素g誘導(dǎo)的單核因子(MIG/CXCL9等,而且以CXCL-10增高為主?；颊哐逯懈蓴_素g、腫瘤壞死因子a及Th2細(xì)胞因子,如IL-1b、IL-6、IL-10和IL-12的濃度保持在正常范圍。在恢復(fù)期,CXCL-10和

7、MCP-1的濃度下降,由于CXCL-10的功能是在細(xì)胞免疫反應(yīng)中對(duì)Th1細(xì)胞起化學(xué)趨化作用,因此病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展可能與其濃度持續(xù)在高水平相關(guān)。另外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,干擾素a起著主要的抗病毒作用。(二病理改變。1.骨骼肌:主要感染成纖維細(xì)胞,在肌外膜檢測(cè)到大量的病毒,肌束膜和肌內(nèi)膜有少量的病毒,而且肌外膜可見巨噬細(xì)胞浸潤(rùn);在肌纖維基底層可見小單核細(xì)胞。在感染CHIKV的新生小鼠中可見嚴(yán)重的壞死性肌炎,表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌纖維壞死、淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。2.關(guān)節(jié):關(guān)節(jié)囊成纖維細(xì)胞可見病毒抗原。3. 皮膚:深真皮層的成纖維細(xì)胞可見病毒抗原。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng):小鼠實(shí)驗(yàn)顯示,脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞嚴(yán)重的空泡變性

8、,脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、室管壁膜細(xì)胞和小腦膜細(xì)胞有大量的病毒,但腦實(shí)質(zhì)及構(gòu)成血腦屏障的微血管上皮細(xì)胞未見明顯改變。5.肝臟:免疫標(biāo)記及透射電鏡顯示,在病毒感染小鼠的肝竇毛細(xì)血管上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞可見病毒抗原及出芽。6.脾臟:在紅髓中觀察到病毒抗原。四、臨床表現(xiàn)本病的潛伏期為212天,通常為37天。(一急性期。1. 發(fā)熱:病人常突然起病,寒戰(zhàn)、發(fā)熱,體溫可達(dá)39,伴有頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退,淋巴結(jié)腫大。一般發(fā)熱17天即可退熱,有的病人約3天后再次出現(xiàn)較輕微發(fā)熱(雙峰熱,持續(xù)3 5天恢復(fù)正常。有些患者可有結(jié)膜充血和輕度畏光的結(jié)膜炎表現(xiàn)。2. 皮疹: 80%的患者在發(fā)病后25天,軀

9、干、四肢的伸展側(cè)、手掌和足底出現(xiàn)皮疹,為斑疹、丘疹或紫癜 ,疹間皮膚多為正常 ,部分患者伴有瘙癢感。數(shù)天后消退,可伴有輕微脫屑。3. 關(guān)節(jié)疼痛:發(fā)熱同時(shí),多個(gè)關(guān)節(jié)和脊椎出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹,可伴有全身性肌痛。關(guān)節(jié)痛多為游走性,隨運(yùn)動(dòng)加劇,晨間較重。病情發(fā)展迅速,往往在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)關(guān)節(jié)功能喪失,不能活動(dòng)。主要累及小關(guān)節(jié),如手、腕、踝和趾關(guān)節(jié)等,也可能涉及膝和肩等大關(guān)節(jié),腕關(guān)節(jié)受壓引起的劇烈疼痛是本病的特點(diǎn)。關(guān)節(jié)積液少見。X線檢查正常。4.其他:極少數(shù)患者可出現(xiàn)腦膜腦炎、肝功能損傷、心肌炎及皮膚黏膜出血。(二恢復(fù)期。急性期后,絕大多數(shù)患者的關(guān)節(jié)疼痛及僵硬狀態(tài)可完全恢復(fù)。部分患者持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛和僵

10、硬可達(dá)數(shù)周至數(shù)月,甚至3年以上。個(gè)別患者留有關(guān)節(jié)功能受損等后遺癥。五、實(shí)驗(yàn)室檢查(一一般檢查。1. 血常規(guī)檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)多為正常,少數(shù)患者白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少、血小板輕度降低。2. 生化檢查:部分患者血清ALT、AST、肌酸激酶(CK升高。3. 腦脊液檢查:腦膜腦炎患者腦脊液檢查符合病毒性損傷的改變。(二血清學(xué)檢查。1. 血清特異性IgM抗體:采用ELISA、免疫層析等方法檢測(cè),捕獲法檢測(cè)IgM抗體的結(jié)果較為可靠。一般情況下,發(fā)病后第1天出現(xiàn)IgM抗體,第5天多數(shù)患者呈陽性。2. 血清特異性IgG抗體:采用ELISA、免疫熒光抗體測(cè)定(IFA、免疫層析等方法檢測(cè)。一般情況下,發(fā)病后第2天

11、出現(xiàn)IgG抗體,第5天多數(shù)患者呈陽性。(三病原學(xué)檢查。1. 核酸檢測(cè):采用RT-PCR和Real-time PCR等核酸擴(kuò)增方法檢測(cè)。一般發(fā)病后4天內(nèi)在多數(shù)患者的血清中可檢測(cè)到病毒核酸。2. 病毒分離:采集發(fā)病2天內(nèi)患者血清標(biāo)本,用Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等敏感細(xì)胞進(jìn)行病毒分離。六、診斷及鑒別診斷(一診斷依據(jù)。1. 流行病學(xué)資料:生活在基孔肯雅熱流行地區(qū)或12天內(nèi)有疫區(qū)旅行史,發(fā)病前12天內(nèi)有蚊蟲叮咬史。2. 臨床表現(xiàn):急性起病,以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,病程25天出現(xiàn)皮疹,多個(gè)關(guān)節(jié)劇烈疼痛。3. 實(shí)驗(yàn)室檢查:(1血清特異性IgM抗體陽性;(2恢復(fù)期血清特異性IgG抗體滴度比急性期

12、有4倍以上增高;(3從患者標(biāo)本中檢出基孔肯雅病毒RNA;(4從患者標(biāo)本中分離到基孔肯雅病毒。(二診斷標(biāo)準(zhǔn)。1. 疑似診斷:具有上述流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn);無流行病學(xué)史者,但具有上述典型的臨床表現(xiàn)。2. 確定診斷:疑似診斷基礎(chǔ)上具備診斷依據(jù)中實(shí)驗(yàn)室檢查任一項(xiàng)者。(三鑒別診斷。1. 登革熱:基孔肯雅熱與登革熱的傳播媒介相同,流行區(qū)域基本相同, 臨床表現(xiàn)亦類似,與登革熱較難鑒別。基孔肯雅熱發(fā)熱期較短,關(guān)節(jié)痛更為明顯且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),出血傾向較輕。鑒別有賴于實(shí)驗(yàn)室特異性檢測(cè)。2. Onyong-nyong等甲病毒感染:Onyong-nyong病毒、Mayaro 病毒等甲病毒感染引起的臨床表現(xiàn)和基孔肯雅熱相

13、似,不易根據(jù)臨床表現(xiàn)和一般實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別,需要通過特異性檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷。由于這些病毒之間存在抗原性交叉,對(duì)血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果需要仔細(xì)分析。核酸檢測(cè)和病毒分離是鑒別這些病毒感染的主要方法。3. 傳染性紅斑:由細(xì)小病毒B19引起,首先出現(xiàn)顴部紅斑,伴口周蒼白,25天后出現(xiàn)軀干和四肢的斑丘疹。關(guān)節(jié)受損表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)周圍炎,較多發(fā)生在近端指趾關(guān)節(jié)、掌關(guān)節(jié),可侵犯腕、膝和踝關(guān)節(jié)。細(xì)小病毒B19特異性抗體和核酸檢測(cè)陽性。4.其他:本病還需與流感、麻疹、風(fēng)疹、傳染性單核細(xì)胞增多癥、風(fēng)濕熱、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎等疾病相鑒別。七、治療本病無特效藥物治療,主要為對(duì)癥處理。(一一般治療。發(fā)熱期應(yīng)臥床休息,不宜過早下地活動(dòng),防止病情加重。采取防蚊隔離措施。(二對(duì)癥治療。1. 降溫:對(duì)于高熱病人應(yīng)先采用物理降溫。有明顯出血癥狀的患者,要避免酒精擦浴。可使用非甾體消炎藥(NSAIDs,避免使用阿司匹林類藥物。2. 止痛:關(guān)節(jié)疼痛較為嚴(yán)重者,可使用鎮(zhèn)痛藥物。3. 腦膜腦炎的治療:治療要點(diǎn)主要為防治腦水腫?？墒褂酶事洞?、速尿等藥物降低顱壓。4.關(guān)節(jié)疼痛或活動(dòng)障礙者可進(jìn)行康