類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療的新選擇

1、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療的新選擇21 世紀(jì)是生物技術(shù)蓬勃發(fā)展的世紀(jì)， 依賴生物技術(shù)研發(fā) 的新藥層出不窮。用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎( Rheumatoid arthritis, RA )的新型小分子靶向藥物尚杰 ?終于通過(guò) CFDA 批準(zhǔn)，在中國(guó)上市了。 2017 中國(guó)風(fēng)濕病信息論壇暨 第七屆中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組 (CSTAR )論壇會(huì)議 上，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任、 CSTAR 創(chuàng)始人曾小峰 教授為到會(huì)專(zhuān)家?guī)?lái)了關(guān)于新型口服靶向小分子藥物托法 替布的精彩主題演講。小分子化合物 JAK 抑制劑在 EULAR 指南中的地位 在 EULAR 的診療指南中清晰地體現(xiàn)了小分子化合物治療 RA 的迅猛

2、發(fā)展。尚杰在美國(guó)的上市時(shí)間為 2012 年，當(dāng) EULAR 指南在 2013 年更新時(shí)，尚杰上市僅一年，由于臨 床使用經(jīng)驗(yàn)尚不足， JAK 激酶抑制劑被推薦為三線使用， 也 就是在生物制劑治療失敗之后使用 1 。隨著時(shí)間的推移，到 2016 年尚杰已經(jīng)在美國(guó)上市四年。 尚杰從 II 期臨床試驗(yàn)開(kāi) 始對(duì)患者用藥安全性和有效性進(jìn)行跟蹤， 2016 年已發(fā)表 8.5 年的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù) 2 。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷積累， 在 2016 年的更新版 EULAR 指南中，尚杰的地位提高到 二線治療， 也就是在第一種傳統(tǒng)抗風(fēng)濕性藥物 (csDMARDs ) 治療未能達(dá)標(biāo)并伴有不良預(yù)后因素的情況下，可加用 J

3、AK激酶抑制劑 3 。RA 的推薦治療方法以甲氨蝶呤（ MTX ）為基礎(chǔ)的傳統(tǒng) DMARDs 的單藥治療。當(dāng)新診斷為 RA 的患者，初始治療 推薦 MTX 。如果患者有 MTX 禁忌癥則推薦使用 LEF 或者 SSZ 進(jìn)行單藥治療。根據(jù) T2T 原則， 3 個(gè)月的時(shí)候要為患 者進(jìn)行一次評(píng)估，以確定患者癥狀是否有所改善； 6 個(gè)月的 時(shí)候進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)估，判斷患者是否達(dá)到緩解或者低疾 病活動(dòng)度的狀態(tài)。如果 3 個(gè)月未能改善， 6 個(gè)月未達(dá)標(biāo)則 視為初始治療失敗 3 。 對(duì)于第一階段治療失敗患者，要看其是否有預(yù)后不良因素。 如果出現(xiàn)預(yù)后不良因素則推薦加用生物制劑或者 JAK 抑制 劑。如果患者沒(méi)

4、有預(yù)后不良因素，第一階段治療失敗后，可 換用或者加用另一種傳統(tǒng) DMARDs 。同樣對(duì)患者在治療 3 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，如果未能達(dá)標(biāo)，使用 2 種傳統(tǒng) DMARDs 療效不佳的情況已構(gòu)成預(yù)后不良因素，則推薦加 用生物直接或者 JAK 抑制劑。因此我們可以得出一個(gè)結(jié)論， 對(duì)于一種或者兩種傳統(tǒng) DMARDs 療效不佳的患者可以加 用尚杰進(jìn)行治療 3 。托法替布與生物制劑的區(qū)別 /托法替布作為小分子抑制劑的 藥物機(jī)理 眾多的細(xì)胞因子通過(guò)不同的通路來(lái)激活免疫細(xì)胞并產(chǎn)生分 泌更多的細(xì)胞因子，形成一個(gè)慢性的、循環(huán)的、不斷放大的 炎性反應(yīng)過(guò)程 4 。常用的生物制劑的抑制作用靶點(diǎn)為某一特 定的細(xì)胞因

5、子，比如 TNF 、IL-6 、IL-1 等。這些識(shí)別特異細(xì) 胞因子的生物制劑通過(guò)在細(xì)胞外阻斷相應(yīng)的細(xì)胞因子與受 體的結(jié)合而發(fā)揮抑制作用 5, 6 。托法替布是小分子化合物可 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抑制作用， 其作用機(jī)制是阻斷了 JAK 通路。 JAK 通路是大部分細(xì)胞因子所依賴的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括 IL-6 在內(nèi)的大部分炎癥因子， 從而托法替布可直接抑制多種 炎癥因子的效應(yīng)。另外，對(duì)于 TNF 、IL-1 等非依賴 JAK 通 路的細(xì)胞因子，托法替布可通過(guò)抑制其靶細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞因子 的促炎作用，從而間接抑制 TNF 、IL-1 的效應(yīng)。因此托法 替布進(jìn)入細(xì)胞抑制 JAK 之后可阻斷大多數(shù)細(xì)胞因子的效應(yīng)

6、4 。 細(xì)胞外靶點(diǎn)和細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的通路不同，因此藥物抑制的方式 也不同。生物制劑僅針對(duì) RA 發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)細(xì)胞因子發(fā) 揮療效，而小分子抑制劑則通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子下游的 共同通路來(lái)發(fā)揮療效。 托法替布可以抑制大多數(shù) RA 發(fā)病相 關(guān)細(xì)胞因子的效應(yīng)發(fā)揮。托法替布的臨床應(yīng)用 托法替布的 ORAL 系列臨床研究緊扣 RA 診療中的關(guān)鍵 臨床問(wèn)題，直面臨床需求。臨床研究具有非常好的臨床借鑒 意義。一系列的研究中，分別對(duì)未使用 MTX 的患者組 7 、MTX 抵抗8 、傳統(tǒng) DMARDs 抵抗組 9 、生物制劑抵抗組 10作為托法替布單藥治療或聯(lián)合用藥療效的對(duì)照。非常有 針對(duì)性地研究了托法替布針對(duì)不

7、同患病類(lèi)型的患者的療效。 服用托法替布后多長(zhǎng)時(shí)間可以觀察到顯著療效？ 托法替布起效快。臨床研究顯示，服用托法替布第二周 ACR50 已經(jīng)高于 MTX 對(duì)照組，3 個(gè)月之后療效持續(xù)增加， 6 個(gè)月時(shí)療效已明顯優(yōu)于 MTX 11 。另外，Oral Strategy 研究第一次通過(guò)頭對(duì)頭比較發(fā)現(xiàn)托法替 布的療效與阿達(dá)木單抗的療效相似， 3 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)治 療終點(diǎn)評(píng)估顯示托法替布同樣能顯著緩解 RA 患者的癥狀 10。藥物研發(fā)的目標(biāo)是改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命在 RA 的診療過(guò)程中，臨床醫(yī)生更為關(guān)注患者的身體狀況。 臨床中采用健康評(píng)估問(wèn)卷 - 殘疾指數(shù) (HAQ-DI) 評(píng)估患者軀體 功能。

8、使用托法替布治療 3 個(gè)月后，患者 HAQ-ID 評(píng)分明 顯高于傳統(tǒng) DMARDs 治療組 11 ，與阿達(dá)木單抗治療組無(wú) 明顯差異 10 。ORAL Standard 研究是一項(xiàng)在中 -重度 MTX-IR 的 RA 患 者中進(jìn)行的為期 12 個(gè)月的 III 期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，患 者( n=717 )在背景 MTX 治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受托法替 布 5 mg 或 10 mg bid 、阿達(dá)木單抗 40 mg 隔周一次或安 慰劑治療，旨在評(píng)估托法替布或阿達(dá)木單抗對(duì)患者報(bào)告結(jié)果 (patient-reported outcomes, PROs )的改善作用。托法替 布治療可顯著改善患者疼痛癥狀、

9、睡眠質(zhì)量和疲勞癥狀，提 高患者的治療信心，大幅改善患者生活質(zhì)量 12 。通過(guò)為期 兩年的 III 期臨床研究還表明，托法替布治療 6 個(gè)月可顯著 延緩關(guān)節(jié)放射學(xué)進(jìn)展，防止關(guān)節(jié)變形，并明顯改善關(guān)節(jié)功能 13。托法替布的長(zhǎng)期療效如何？ 與生物制劑長(zhǎng)期使用產(chǎn)生中和抗體而發(fā)生治療耐受不同，長(zhǎng) 期使用托法替布治療，療效穩(wěn)定。一項(xiàng)采用托法替布治療中 -重度 RA 患者的安全性和療效的 開(kāi)放標(biāo)簽、長(zhǎng)期擴(kuò)展研究，匯總了來(lái)自兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究 （NCT00413699, NCT00661661） 數(shù)據(jù)，涵蓋了托法替布的 I、 II 或 III 期臨床研究，所報(bào)道的療效數(shù)據(jù)長(zhǎng)達(dá) 48 個(gè)月。 托法替布的初始治療劑量

10、為 5 mg 或 10 mg BID 。共納入了 4102 例治療患者（ 5963 患者 -年）；平均（最大）治療療程 為 531 （ 1844 ）天。結(jié)果證實(shí)，托法替布的穩(wěn)定療效可長(zhǎng)達(dá) 4 年14 。托法替布長(zhǎng)期用藥的安全性證據(jù) 那么，長(zhǎng)期使用托法替布治療是否會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)呢？ 輝瑞通過(guò)長(zhǎng)期臨床研究，通過(guò)大量受試群體獲得的數(shù)據(jù)已證 實(shí)其用藥安全性，不良反應(yīng)率低 14 。另外，對(duì)于備受臨床 關(guān)注的生物制劑治療 RA 時(shí)感染與惡性腫瘤發(fā)生率的升高， 研究表明托法替布用于 RA 治療過(guò)程中， 患者并發(fā)嚴(yán)重感染和惡性腫瘤事件的發(fā)生率并不高于生物制劑 14 。 托法替布如何使用？ 尚杰枸櫞酸托法

11、替布片的治療方案是 5 mg bid ，口服即可 劑型穩(wěn)定，無(wú)需特殊溫度儲(chǔ)存，攜帶方便15 。另外，與生物制劑相比，尚杰 ? 也具有一定的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。展望未來(lái)希望尚杰在中國(guó)的上市能為中國(guó)廣大 RA 患者帶來(lái)福 音。另一方面， 臨床工作者也需要開(kāi)展廣泛的用藥治療研究， 全面評(píng)估托法替布在中國(guó)人群中的藥效。參考文獻(xiàn)1 Smolen J S, Landew e R, Breedveld F C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological di

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